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工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程的中加標(biāo)實(shí)驗(yàn)，不是分析方法驗(yàn)證過(guò)程的加標(biāo)回收實(shí)驗(yàn)，是考察反應(yīng)耐受和雜質(zhì)去除耐受常見(jiàn)的手段，是識(shí)別CMA，PAR，CPP的一種方式，也是起始原料和中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的一個(gè)依據(jù)。

1. 什么是加標(biāo)實(shí)驗(yàn)？ 

加標(biāo)實(shí)驗(yàn)，又稱為Spike實(shí)驗(yàn)，廣義講，向反應(yīng)體系中故意加入某種物質(zhì)，研究加入物質(zhì)對(duì)反應(yīng)的影響，考察工藝的耐受性。

狹義講，向反應(yīng)體系中加入某雜質(zhì)，研究雜質(zhì)的衍生和被清除情況，考察工藝的耐受性。

2. 為什么進(jìn)行加標(biāo)實(shí)驗(yàn)？

加標(biāo)實(shí)驗(yàn)的根本目的是挑戰(zhàn)工藝耐受性，提高工藝放大過(guò)程的操作重現(xiàn)和質(zhì)量重現(xiàn)。

2.1 放大重現(xiàn)性因素

有些反應(yīng)放大過(guò)程，不能完全重現(xiàn)小試的數(shù)據(jù)，常見(jiàn)案例如，放大過(guò)程雜質(zhì)水平高于實(shí)驗(yàn)室研究，原料轉(zhuǎn)化剩余高于實(shí)驗(yàn)室階段研究，雜質(zhì)被去除能力下降等，通過(guò)加標(biāo)實(shí)驗(yàn)挑戰(zhàn)工藝耐受能力，應(yīng)對(duì)放大過(guò)程可能出現(xiàn)的各種質(zhì)量異常，保證下一工藝可順利按計(jì)劃執(zhí)行。

2.2 原料供應(yīng)因素

有些原料或者試劑購(gòu)買時(shí)，有限批次中雜質(zhì)檢出就是很小，放大購(gòu)買時(shí)相同雜質(zhì)檢出水平可能很高，但是符合COA，此時(shí)至少要按照COA的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行加標(biāo)實(shí)驗(yàn)研究，甚至更高。

2.3 起始原料發(fā)補(bǔ)的個(gè)例因素

起始原料的標(biāo)準(zhǔn)按照供應(yīng)商的COA擬訂，一旦發(fā)補(bǔ)要求起始原料前延，自己開(kāi)發(fā)起始原料的合成工藝，發(fā)補(bǔ)的有限時(shí)間內(nèi)能否開(kāi)發(fā)出滿足已擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合成工藝，風(fēng)險(xiǎn)很大，如果進(jìn)行雜質(zhì)加標(biāo)挑戰(zhàn)COA的限度，給自己的空間就會(huì)很大。例如供應(yīng)商COA中雜質(zhì)A擬定0.1%，可以進(jìn)行雜質(zhì)A水平0.5%的高限度挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果放寬雜質(zhì)A的限度。

2.4 工藝研究需要

工藝研究過(guò)程，可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)中加入某些物質(zhì)，調(diào)查某雜質(zhì)來(lái)源、催化劑中毒原因、反應(yīng)異常、設(shè)備匹配（加入不同材質(zhì)的設(shè)備材料）等問(wèn)題。

3. 什么時(shí)候進(jìn)行加標(biāo)實(shí)驗(yàn)？

目的不同，時(shí)機(jī)不同，基于工藝研究的需要，對(duì)雜質(zhì)的理解，對(duì)參數(shù)的理解，對(duì)材質(zhì)的理解，隨時(shí)都可以進(jìn)行加標(biāo)實(shí)驗(yàn)。類似催化量水的加標(biāo)，設(shè)備材料的加標(biāo)等，一般在工藝優(yōu)化中進(jìn)行，邊優(yōu)化，邊進(jìn)行。

基于工藝的耐受性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)，一定等工藝參數(shù)優(yōu)化基本結(jié)束，分析方法基本確認(rèn)，此時(shí)開(kāi)展雜質(zhì)加標(biāo)實(shí)驗(yàn)才有意義，否則一旦工藝調(diào)整，原有的加標(biāo)實(shí)驗(yàn)需要重新來(lái)過(guò)。

平行做完三批小試驗(yàn)證，根據(jù)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，再開(kāi)展加標(biāo)實(shí)驗(yàn)，更有意義，依據(jù)加標(biāo)數(shù)據(jù)制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4. 如何進(jìn)行加標(biāo)實(shí)驗(yàn)？

4.1 數(shù)據(jù)采集和分析

零點(diǎn)數(shù)據(jù)取樣要有代表性，充分考慮雜質(zhì)吸收和重量的關(guān)系。

要有雜質(zhì)傳遞和去向的數(shù)據(jù)積累，例如包括分離前取樣，分離后取樣，以及母液樣品的檢驗(yàn)。

雜質(zhì)去除能力評(píng)估，如果雜質(zhì)A加標(biāo)到1.0%，處理后衍生雜質(zhì)B檢出0.05%。根據(jù)雜質(zhì)去除因子，理論評(píng)估如果雜質(zhì)A 2.0%時(shí)，處理后衍生雜質(zhì)B不會(huì)超過(guò)0.10%，這種評(píng)估有風(fēng)險(xiǎn)；反之風(fēng)險(xiǎn)低。

4.2 單步反應(yīng)研究多個(gè)雜質(zhì)，如何加標(biāo)？

多個(gè)雜質(zhì)同時(shí)加到一個(gè)反應(yīng)中進(jìn)行，分開(kāi)獨(dú)立加標(biāo)是不合理的，因?yàn)樵匣蛑虚g體的雜質(zhì)譜是多個(gè)雜質(zhì)共存的。必須考慮多個(gè)雜質(zhì)之間的相互影響。有時(shí)候，獨(dú)立的雜質(zhì)在多個(gè)雜質(zhì)存在下，不一定會(huì)定向衍生。

4.3 雜質(zhì)加多少量合適？

這個(gè)沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)，雜質(zhì)限度越高工藝耐受性越好。

4.4 加標(biāo)實(shí)驗(yàn)過(guò)程，反應(yīng)沒(méi)有正常轉(zhuǎn)化，雜質(zhì)加標(biāo)有效嗎？

加標(biāo)無(wú)效，如果沒(méi)有操作誤差，加標(biāo)后，反應(yīng)沒(méi)有正常轉(zhuǎn)化，說(shuō)明加標(biāo)物對(duì)反應(yīng)有影響，沒(méi)有評(píng)估好雜質(zhì)對(duì)工藝的影響，需要重新加標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。