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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-05-12 18:43
摘 要
目的：對我國藥品上市許可持有人（MAH）制度實施過程中的關(guān)鍵問題及解決思路進行業(yè)內(nèi)調(diào)研，為提出完善我國MAH 制度實施路徑的建議提供支持。方法：結(jié)合對我國MAH 制度相關(guān)法規(guī)和實施過程中關(guān)鍵問題的梳理，以及對歐盟、美國、日本等國家和地區(qū)MAH 監(jiān)管體系的深入研究，提取了法規(guī)、監(jiān)管制度及責任賠償方面的關(guān)鍵問題，設(shè)計調(diào)研問卷，以醫(yī)藥行業(yè)專業(yè)人員為目標調(diào)研對象開展定向調(diào)研，并對調(diào)查結(jié)果進行分析。結(jié)果與結(jié)論：調(diào)研結(jié)果表明，多數(shù)調(diào)研對象對我國MAH 制度在藥品全生命周期各環(huán)節(jié)落地實施過程中的關(guān)鍵問題與解決思路有一定共識，同時也反映出部分關(guān)鍵問題的解決思路仍需要進一步探索。
Objective: To investigate key issues and management elements of implementing the marketing authorization holder (MAH) system in China and to support related solutions and proposals. Methods: The study combines an analysis of the major issues in implementing relevant laws and regulations of the MAH system in China and in-depth investigation of MAH regulatory systems in Europe, the United States, Japan, and other countries and regions. Key issues in regulations, regulatory systems,and liability compensation are extracted, and a questionnaire survey is designed among pharmaceutical professionals. Results and Conclusion: The results of the survey reflect a consensus among most respondents on key issues and solutions for implementing the MAH system in the entire life cycle of drugs in China. Survey results also show that some key issues still need to be further explored.
關(guān)鍵詞
藥品上市許可持有人制度；實施路徑；關(guān)鍵問題；解決思路；問卷調(diào)研
marketing authorization holder system; implementation pathway; key issues; solutions; questionnaire
藥品上市許可持有人（ marketing authorization holder，MAH）制度是歐盟、美國、日本等醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)達國家和地區(qū)在藥品監(jiān)管領(lǐng)域的通行做法，采用藥品上市許可與生產(chǎn)許可分開管理的方式，由MAH 承擔藥品全生命周期的主體責任[1]。隨著新修訂的《藥品管理法》的頒布，我國MAH 制度于2019 年12 月1 日正式實施[2]。MAH 制度在鼓勵醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新、促進產(chǎn)業(yè)資源優(yōu)化配置、落實各方責任方面起到了積極的作用。我國MAH 制度仍在起步階段，盡管國家已出臺《藥品注冊管理辦法》[3]、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》[4] 等MAH制度落地實施的配套法規(guī)，相當一部分問題已在法規(guī)層面得到解決，但是由于MAH 制度涉及藥品全生命周期各個環(huán)節(jié)，目前仍有一些問題缺乏落地實施路徑。
沈陽藥科大學亦弘商學院組織開展“我國藥品上市許可持有人制度實施路徑研究”課題研究。本研究通過對我國MAH 制度落地實施過程中的主要問題進行梳理，結(jié)合MAH 制度試點期間的經(jīng)驗總結(jié)，以及對歐盟、美國、日本等國家和地區(qū)MAH 監(jiān)管體系的深入研究，在此基礎(chǔ)上以藥品全生命周期為主線，提取MAH 制度實施中的關(guān)鍵問題，設(shè)計調(diào)研問卷，開展定向問卷調(diào)研，并對調(diào)研結(jié)果進行分析，為提出完善我國MAH 制度落地實施建議提供支持。
1、 資料與方法
1.1 問卷設(shè)計
本研究以藥品全生命周期為主線，提取我國現(xiàn)有MAH 制度實施中的關(guān)鍵問題，設(shè)計問卷進行定向調(diào)研。問卷包括4 個部分：基本信息（6 題）、我國MAH 制度全生命周期關(guān)鍵問題（21 題）、責任賠償專題（5 題）和1 個開放性問題。在問卷編寫過程中，研究人員基于調(diào)研目的多次對問卷整體結(jié)構(gòu)的合理性、問題和選項設(shè)置的科學性等進行測試，并根據(jù)測試反饋進行修改完善。
1.2 調(diào)研對象與方法
調(diào)研對象為我國藥品研發(fā)、注冊、生產(chǎn)、監(jiān)管等領(lǐng)域從業(yè)人員。調(diào)研問卷主要通過微信形式發(fā)放。本次調(diào)研回收問卷共計454 份，有效問卷454 份（有效問卷是指答卷人員工作背景符合目標調(diào)研對象的要求，且回答了所有必填問題的問卷）。
2、 調(diào)研結(jié)果
2.1 基本信息
2.1.1 調(diào)研對象的從業(yè)情況
問題1 ：您從事醫(yī)藥行業(yè)的時間？[ 單選題]
調(diào)研結(jié)果顯示，擁有15 年以上醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)經(jīng)驗的調(diào)研對象占比達到51.98%，約90% 的調(diào)研對象從業(yè)超過5 年。調(diào)研對象工作年限覆蓋較為全面，樣本具有代表性。
問題2 ：您目前的工作單位屬于？[ 單選題]
調(diào)研對象中，44.71% 來自藥品生產(chǎn)企業(yè)，18.28% 來自藥品監(jiān)管機構(gòu)，17.40% 來自藥品研發(fā)機構(gòu)，其他約20% 來自醫(yī)藥合同研發(fā)生產(chǎn)組織（CDMO）、醫(yī)藥合同研發(fā)組織（CRO）、臨床試驗機構(gòu)及其他（包括藥品經(jīng)營企業(yè)，銷售、教育機構(gòu)或社團等）。調(diào)研對象所屬單位覆蓋全面，樣本具有代表性。
問題3 ：您目前所處的工作領(lǐng)域？[多選題]
調(diào)研對象中，從事藥品生產(chǎn)的比例最高（43.17%），其次是藥品注冊（不包含上市后變更和再注冊，36.56%）、藥品研發(fā)（32.16%）、藥品上市后管理和維護（如上市后研究、變更、再注冊等，27.31%） 及藥品監(jiān)管（21.15%）， 其他少數(shù)調(diào)研對象從事藥物警戒、經(jīng)營、市場準入、政策研究等。調(diào)研對象從業(yè)領(lǐng)域基本涵蓋了藥品全生命周期管理，樣本具有代表性。
2.1.2 調(diào)研對象對MAH 制度的總體認識
調(diào)研設(shè)置了3 個MAH 制度相關(guān)的總體問題，了解調(diào)研對象對MAH 相關(guān)法規(guī)、MAH 能力和責任要求的了解程度，并收集調(diào)研對象對MAH 制度落地實施中面臨問題的總體反饋。
問題4 ：伴隨2019 年版《藥品管理法》實施，我國已全面施行MAH 制度。您是否了解我國以及境外監(jiān)管機構(gòu)對MAH 制度的管理規(guī)定和要求？[矩陣量表題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖1），94.27% 的調(diào)研對象反饋了解（包括了解、熟悉和有深入研究）我國MAH 制度管理規(guī)定和要求；對境外MAH 制度管理規(guī)定和要求了解（包括了解、熟悉和有深入研究）程度從高到低排序依次為美國（48.23%）、歐盟（41.63%） 和日本（29.29%）。按照調(diào)研對象所處行業(yè)領(lǐng)域進行分層分析顯示，不同行業(yè)的調(diào)研對象對各國或地區(qū)MAH 制度管理規(guī)定和要求的了解程度無明顯差異，尤其在對我國MAH 制度管理規(guī)定和要求的了解程度上。
問題5 ：根據(jù)《藥品管理法》的規(guī)定，MAH 須具備質(zhì)量管理、風險防控和責任賠償三大能力。您認為目前有關(guān)MAH 三大能力的要求（尤其是MAH 并非生產(chǎn)企業(yè)時）是否明確？[矩陣量表題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖2），調(diào)研對象認為法規(guī)對MAH 質(zhì)量管理能力要求（尤其是MAH 并非生產(chǎn)企業(yè)時）明確（包括明確、比較明確、非常明確） 的占比最高（83.04%），認為對MAH 風險防控能力要求明確（ 包括明確、比較明確、非常明確）的占72.69%， 認為對MAH 責任賠償能力要求明確（包括明確、比較明確、非常明確）的占比最少（67.62%）。調(diào)研結(jié)果表明，法規(guī)對MAH 責任賠償能力方面的要求仍有待進一步明確。
問題6 ：根據(jù)《藥品管理法》的規(guī)定，MAH 應對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產(chǎn)經(jīng)營、上市后研究、不良反應監(jiān)測及報告與處理等承擔責任。您認為現(xiàn)有MAH 制度的相關(guān)配套文件，能否有效支持MAH 上述責任的落地實施？[單選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖3），79.74% 的調(diào)研對象認為現(xiàn)有MAH 制度的相關(guān)配套文件能夠有效支持（ 包括支持、比較支持、完全支持）MAH 上述責任的落地實施。有20.26% 的調(diào)研對象認為現(xiàn)有配套文件不支持（包括不太支持、完全不支持）MAH 上述責任的落地實施，提示現(xiàn)有配套文件仍有不足，需要完善。
按照調(diào)研對象的從業(yè)年限進行分層分析發(fā)現(xiàn)，從業(yè)年限較長的調(diào)研對象認為現(xiàn)有MAH 相關(guān)配套制度不足以支持（包括不太支持、完全不支持） 其落地的比例較高[ 從業(yè)15 年以上約占52%，從業(yè)10~15 年（含15 年）約占23%， 從業(yè)5~10 年（ 含10 年）約占14%]。分析原因可能是由于從業(yè)年限較長的調(diào)研對象在實際工作中遇到的MAH 相關(guān)問題較多。對從事不同領(lǐng)域工作的調(diào)研對象分層分析發(fā)現(xiàn)，除藥品經(jīng)營和藥品市場準入工作領(lǐng)域的結(jié)果因兩類調(diào)研對象樣本量較小有所差異，其余領(lǐng)域的結(jié)果無明顯差異。
2.2 我國MAH 制度全生命周期關(guān)鍵問題
問題7 ：對于MAH 制度在我國的落地實施，您認為目前以下哪些環(huán)節(jié)對MAH 的要求不明確或存在問題相對較多？[多選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖4）， 按照比例從高到低排序，MAH 制度落地實施過程中要求不明確或存在較多問題的環(huán)節(jié)依次是上市后維護（48.24%）、藥品生產(chǎn)（40.97%）、市場準入（39.43%）、藥物警戒（37.00%）、藥品研發(fā)（35.24%）、藥品經(jīng)營（30.40%）、申請藥品生產(chǎn)許可證（25.33%）及申請上市許可（22.25%）。此外，3.30% 的調(diào)研對象選擇“其他”，基本為藥品研發(fā)、生產(chǎn)、上市后等環(huán)節(jié)的具體問題，如境外MAH境內(nèi)代理的權(quán)責分配、多產(chǎn)地生產(chǎn)和分段生產(chǎn)、變更過程中的主體責任及上市后風險管理計劃的實施等。調(diào)研結(jié)果表明，MAH 制度在落地實施過程中，自藥品研發(fā)到上市及上市后管理等各個環(huán)節(jié)均存在一定問題。問卷后續(xù)部分圍繞各相關(guān)環(huán)節(jié)，有針對地開展調(diào)研分析。
2.2.1 藥品臨床前及臨床研究階段
問題8 ：為鼓勵全球藥物同步研發(fā)，在臨床研究期間，對于創(chuàng)新藥IND 申報，您認為允許申請人和樣品生產(chǎn)場地跨境（境內(nèi)申請人、境外生產(chǎn)，境外申請人、境內(nèi)生產(chǎn)）情形的必要性？[ 單選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖5），92.95% 的調(diào)研對象認為有必要（包括必要、比較必要、非常必要）允許創(chuàng)新藥臨床試驗（IND）申請人和樣品生產(chǎn)場地跨境（境內(nèi)申請人境外生產(chǎn)或境外申請人境內(nèi)生產(chǎn)），反映了行業(yè)內(nèi)該需求的迫切性。按照調(diào)研對象所處的工作領(lǐng)域進行分層分析，結(jié)果無明顯差異。我國目前對IND 申請人和臨床樣品生產(chǎn)場地的“跨境”尚未建立明晰的申報路徑和管理要求。隨著新藥研發(fā)全球化進程的不斷加快，全球合作和分工加速了藥物創(chuàng)新研發(fā)模式的發(fā)展，因而臨床試驗期間對申辦者（申請人）和臨床研究樣品生產(chǎn)場地“跨境”的需求將更加迫切。
2.2.2 申請藥品生產(chǎn)許可證
問題9 ：《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，“申請藥品上市許可時，申請人和生產(chǎn)企業(yè)應當已取得相應的藥品生產(chǎn)許可證”。關(guān)于申請生產(chǎn)許可證的時間，如建議申請人在藥品上市許可批準前申請藥品生產(chǎn)許可證，且藥品生產(chǎn)許可檢查與GMP 符合性檢查和（或）藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查合并進行。您認為此建議是否合理？[ 單選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖6），88.33% 的調(diào)研對象認為“申請人在藥品上市許可批準前申請藥品生產(chǎn)許可證，且藥品生產(chǎn)許可檢查與GMP 符合性檢查和（或）藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查合并進行”的建議是合理的（包括基本合理、比較合理、非常合理）。對從事不同領(lǐng)域工作的調(diào)研對象進行分層分析，結(jié)果無明顯差異。認為該建議不合理的原因主要涉及MAH辦理生產(chǎn)許可證的必要性和建議生產(chǎn)許可證不應在上市申請前獲得等。這些反饋提示行業(yè)對于MAH 申辦生產(chǎn)許可證的要求和流程仍存在不同理解，有待進一步探討基于風險管理的解決方案。
2.2.3 申請上市許可
問題10 ：對于集團母公司持證某子公司生產(chǎn)或某子公司持證其他子公司生產(chǎn)，且兩者均在境內(nèi)的情形，您認為是否應基于集團公司質(zhì)量管理體系和人員屬于完整體系不可分割的特點，允許集團下質(zhì)量管理體系、藥物警戒體系以及人員配置等在母公司和各子公司多個實體之間共用和調(diào)配，而不必要求持證的公司單一實體具備完整體系和完整人員配置？[單選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖7），72.47% 的調(diào)研對象認為應允許集團下質(zhì)量管理體系、藥物警戒體系及人員配置等在母公司和各子公司間共用和調(diào)配。按調(diào)研對象所在工作領(lǐng)域進行分層分析，結(jié)果表明，監(jiān)管領(lǐng)域的調(diào)研對象認可集團內(nèi)資源共用的占比略低（68.75%），其余領(lǐng)域占比無明顯差異。允許MAH 集團母公司和子公司之間資源共享可以優(yōu)化資源，是體現(xiàn)MAH 制度優(yōu)勢的重要方面。同時，母公司和子公司或者各子公司之間體系、資源和關(guān)鍵崗位人員的共用和調(diào)配可能增加監(jiān)管復雜性，需綜合考慮提出優(yōu)化建議。
問題11 ：依據(jù)《藥品注冊管理辦法》和相關(guān)法規(guī)要求，原料藥實行登記備案管理，并與制劑關(guān)聯(lián)審評審批，目前是由原料藥生產(chǎn)企業(yè)作為原料藥登記人進行平臺登記和維護。但是由于原料藥的實際所有權(quán)人無法直接向藥審中心遞交原料藥的登記資料，可能對原料藥上市后的責任落實產(chǎn)生一定影響。對于此情形，您認為應從以下哪些方面進行完善？[多選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖8），66.08% 的調(diào)研對象支持實行原料藥備案持有人制度并允許委托生產(chǎn)；40.53% 的調(diào)研對象認為監(jiān)管機構(gòu)應當與原料藥所有權(quán)人聯(lián)系溝通申報事項，技術(shù)問題由所有權(quán)人和委托生產(chǎn)方共同提交回復意見；40.09% 的調(diào)研對象認為可在備案登記表中增加原料藥所有權(quán)人。目前，原料藥的實際所有權(quán)人無法直接向藥審中心遞交原料藥的登記資料，對原料藥生產(chǎn)、注冊登記及上市后產(chǎn)品維護環(huán)節(jié)的責任落實均產(chǎn)生一定影響，有待探討優(yōu)化原料藥管理流程。
問題12 ：我國《藥品管理法》規(guī)定，境外MAH 指定的境內(nèi)代理人須履行MAH 義務(wù)，并與MAH 承擔連帶責任。對于境外持證情形下，境內(nèi)代理人應承擔的責任，您認為以下哪種方式更合理？[單選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖9）， 對于境外MAH 和境內(nèi)代理人的責任約定方式， 按照比例從高到低依次為：境內(nèi)代理人與境外MAH 通過法律合同約定責任（36.12%）；指定境內(nèi)法人代理并持證（26.65%）；指定境內(nèi)法人代理但不持證（22.91%）；境內(nèi)代理人僅作為與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)絡(luò)人，不承擔連帶責任（9.47%）；不允許境外持證，必須由境內(nèi)法人公司持證并承擔MAH 所有責任（3.09%）。這一結(jié)果反映了調(diào)研對象對境外MAH 和境內(nèi)代理人之間的責任歸屬方式，尚無統(tǒng)一觀點。對調(diào)研對象所在工作領(lǐng)域進行分層分析發(fā)現(xiàn)，從事藥品經(jīng)營和市場準入的調(diào)研對象認為指定境內(nèi)法人作為境內(nèi)代理持有人（代理同時持證），承擔境外MAH 的所有責任的比例較高。但因這兩類調(diào)研對象樣本量比較?。ㄊ袌鰷嗜?2 人，藥品經(jīng)營33人），對結(jié)果的解釋需慎重。
問題13 ：在我國對于境外MAH 與境內(nèi)代理人各自應承擔的責任，您認為應采用哪種方式約定？[單選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖10），64.32% 的調(diào)研對象認為應通過政府法規(guī)和合同兩種方式來約定境外MAH 和境內(nèi)代理人各自應承擔的責任；20.92% 的調(diào)研對象認為全部責任約定均為市場行為，依據(jù)合同約定；14.54% 的調(diào)研對象認為全部責任約定均由政府法規(guī)明確界定。超過半數(shù)的調(diào)研對象認為應通過政府法規(guī)和合同兩種方式來約定境外MAH和境內(nèi)代理人各自應承擔的責任，比例超過單純使用其中一種手段來約定的情況。這一結(jié)果反映了由于境外MAH 與境內(nèi)代理人的業(yè)務(wù)模式不同，單一的責任約定方式可能無法滿足各相關(guān)方的利益訴求，有必要探討多種方式并存的可行性以確保責任的落實。
問題14 ：為進一步明確境外MAH 與境內(nèi)代理人的責任，您認為還應考量以下哪些要素？[多選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖11），為進一步明確境外MAH 與境內(nèi)代理人的責任， 68.94% 的調(diào)研對象認為應約定境外MAH 與境內(nèi)代理人詳細責任（ 包括連帶責任）；61.89% 的調(diào)研對象認為應明確境外MAH 指定境內(nèi)代理人所需的備案流程、申報資料及境內(nèi)代理人的具體資質(zhì)/ 準入要求；28.63% 的調(diào)研對象認為應明確境內(nèi)代理人為境外MAH 的責任主體。
問題15 ：盡管目前在法規(guī)上對“境內(nèi)持證、境外生產(chǎn)”和“境外持證、境內(nèi)生產(chǎn)”兩種情形沒有限制，但現(xiàn)實情況是“無路可走”。您認為是否有必要在實施層面打通“境內(nèi)持證、境外生產(chǎn)”和“境外持證、境內(nèi)生產(chǎn)”的實施路徑？[單選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖12），基于“境內(nèi)持證、境外生產(chǎn)”和“境外持證、境內(nèi)生產(chǎn)”兩種情形在具體實施中存在“無路可走”的困境，91.41% 的調(diào)研對象認為有必要（包括必要、比較必要和非常必要）在實施層面打通“境內(nèi)持證、境外生產(chǎn)”和“境外持證、境內(nèi)生產(chǎn)”的實施路徑。對從事不同領(lǐng)域工作的調(diào)研對象進行分層分析發(fā)現(xiàn)，調(diào)研結(jié)果無明顯差異。
問題16 ：您認為以下哪些措施或手段可以有效控制“境內(nèi)持證、境外生產(chǎn)”路徑實施的風險？[多選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖13），針對有效控制“境內(nèi)持證、境外生產(chǎn)”路徑實施的風險，68.94%的調(diào)研對象認為MAH 應當承擔藥品全生命周期管理的主體責任；50.44% 的調(diào)研對象認為應通過接受部分ICH 成員國監(jiān)管機構(gòu)及相關(guān)國際公認組織對境外生產(chǎn)場地的檢查結(jié)果實現(xiàn)對生產(chǎn)場地的監(jiān)管；49.12% 的調(diào)研對象認為應加大我國監(jiān)管機構(gòu)對境外生產(chǎn)場地GMP 符合性檢查和基于風險的注冊核查的檢查力度；42.95% 的調(diào)研對象認為應從監(jiān)管層面加強MAH 對生產(chǎn)場地的審計、控制的要求；31.94% 的調(diào)研對象認為對境外生產(chǎn)場地可結(jié)合國情對MAH 設(shè)置額外的能力要求。“其他”建議包括以法規(guī)形式明確境外生產(chǎn)企業(yè)必須在滿足所在國法規(guī)技術(shù)要求的基礎(chǔ)上執(zhí)行我國的法規(guī)和要求，發(fā)生爭議應當按照我國的法律在我國解決。
問題17 ：您認為以下哪些措施或手段可以有效控制“境外持證、境內(nèi)生產(chǎn)”路徑實施的風險？（多選，最多選擇2 項）[多選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖14），為有效控制“ 境外持證、境內(nèi)生產(chǎn)” 路徑實施的風險，65.64%的調(diào)研對象認為可對境內(nèi)生產(chǎn)場地采用與“ 境內(nèi)持證、境內(nèi)生產(chǎn)” 相同的場地管理要求；54.19% 的調(diào)研對象認為可指定境外MAH 的境內(nèi)代理人為追責主體；44.93% 的調(diào)研對象認為對境外MAH 可采用與“境外持證、境外生產(chǎn)” 相同的管理要求。“其他”建議包括應由境外持證人負全責， 但生產(chǎn)場地應由所在地進行監(jiān)管， 藥品的定價、采購等也應按照境內(nèi)生產(chǎn)藥品進行管理。
2.2.4 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理
問題18 ：根據(jù)《藥品管理法》的規(guī)定，MAH 可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。對于委托生產(chǎn)的MAH（B 證MAH），從風險控制的角度，您認為MAH 及生產(chǎn)企業(yè)一定不能將哪些有關(guān)生產(chǎn)質(zhì)量管理的事項委托第三方？[多選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖15），認為上市放行不能委托的調(diào)研對象最多（77.31%），這與我國目前法規(guī)要求一致，反映了法規(guī)不允許MAH 委托上市放行的理念被大部分業(yè)內(nèi)人士接受。調(diào)研對象選擇不能委托第三方的事項還包括生產(chǎn)變更管理（60.57%）、生產(chǎn)放行（42.07%）、生產(chǎn)過程質(zhì)量檢驗（29.74%）、QC 放行檢驗（28.19%）等。值得注意的是，8.59% 的調(diào)研對象認為上述事項均可委托。隨著我國MAH 制度的成熟，如果MAH 作為責任主體能夠完全承擔藥品全生命周期的風險，那么這個觀點可在未來繼續(xù)探討。
問題19 ：國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《藥品上市許可持有人檢查工作程序（征求意見稿）》意見，在工作程序和核查要點的基礎(chǔ)上，您認為還需要增加哪些環(huán)節(jié)的檢查工作程序？[多選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖16），55.13% 的調(diào)研對象認為應增加MAH 證后監(jiān)管環(huán)節(jié)的檢查工作；43.11% 的調(diào)研對象認為應增加MAH 資格準入環(huán)節(jié)的檢查。“其他”建議包括應重點檢查質(zhì)量管理人員的資質(zhì)和MAH 履責情況、重點加強持C 證企業(yè)（受托生產(chǎn)企業(yè)）的檢查等，這從側(cè)面反映了部分MAH 對受托生產(chǎn)企業(yè)的管控較弱。
本題設(shè)計是針對2020 年3月國家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布的《藥品上市許可持有人檢查工作程序（征求意見稿）》[5]。2022 年3 月，國家藥監(jiān)局綜合司進一步發(fā)布《藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）》[6]，要求MAH 應建立覆蓋藥品研制、生產(chǎn)、銷售、使用全過程的管理體系，增加資格準入和證后監(jiān)管。雖然《藥品上市許可持有人檢查要點》尚未正式頒布實施，但這些要求將促進本問卷調(diào)研所反映問題的解決。
2.2.5 藥品經(jīng)營質(zhì)量管理
問題20 ：自MAH 制度施行以來，全國部分地區(qū)已經(jīng)對研發(fā)型MAH 營業(yè)執(zhí)照中的經(jīng)營范圍做了對應調(diào)整，但針對MAH 是否可以銷售藥品，目前各相關(guān)方對調(diào)整后的表述和理解不太一致。為了更好地發(fā)揮MAH 制度的優(yōu)勢，落實MAH 責任，您認為是否有必要，在營業(yè)執(zhí)照的“經(jīng)營范圍”中，明確MAH 可以銷售藥品并統(tǒng)一表述？[單選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖17），93.84% 的調(diào)研對象認為有必要（包括必要、比較必要、非常必要）在營業(yè)執(zhí)照的“經(jīng)營范圍”中明確MAH 可以銷售藥品并統(tǒng)一表述。這一建議有助于在以MAH 為責任主體的跨省經(jīng)營活動中采用一致的經(jīng)營業(yè)務(wù)范圍，并統(tǒng)一對MAH 在經(jīng)營環(huán)節(jié)職責的理解。
2.2.6 市場準入（醫(yī)保、招標采購、進院等）
問題21 ：在醫(yī)保招標等環(huán)節(jié)，對于同一MAH 存在多產(chǎn)地生產(chǎn)或有多家受托企業(yè)的情形， 采用以MAH 為應標主體，且同一MAH 可包含多個生產(chǎn)供應商的做法。您認為是否合理？[單選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖18），90.75% 的調(diào)研對象認為在醫(yī)保招標等環(huán)節(jié)，對于同一MAH 存在多個產(chǎn)地或有多家受托企業(yè)情形， 采用以MAH 為應標主體，且同一MAH 可包含多個生產(chǎn)供應商的做法是合理的（包括基本合理、比較合理和非常合理）。從多數(shù)調(diào)研對象建議以MAH 為應標主體來看，在藥品醫(yī)保招標等環(huán)節(jié)明確MAH 為應標主體可以進一步強化MAH 在藥品全生命周期的主體責任。
2.2.7 藥物警戒質(zhì)量管理
問題22 ：您認為MAH 是否可以委托第三方建立藥物警戒管理體系？[單選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖19），82.60% 的調(diào)研對象認為MAH可以委托第三方建立藥物警戒管理體系，17.40% 的調(diào)研對象表示不同意。2021 年5 月13 日，國家藥監(jiān)局頒布的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》[7]（GVP）是新修訂的《藥品管理法》實施以來首個藥物警戒配套文件。GVP 規(guī)定，“持有人是藥物警戒的責任主體，根據(jù)工作需要委托開展藥物警戒相關(guān)工作的，相應法律責任由持有人承擔”“持有人委托開展藥物警戒相關(guān)工作的，雙方應當簽訂委托協(xié)議”。目前GVP 規(guī)定可以委托第三方建立藥物警戒管理體系。調(diào)研結(jié)果反映，大部分調(diào)研對象認可目前GVP 的規(guī)定。
問題23 ：您認為集團內(nèi)各MAH 以及總部和各MAH 間，是否可以共享藥物警戒管理資源？[單選題]
研結(jié)果顯示（圖20），95.81% 的調(diào)研對象認為集團內(nèi)各MAH 以及總部和各MAH間可以共享藥物警戒管理資源。GVP 規(guī)定，“ 集團內(nèi)各持有人之間以及總部和各持有人之間可簽訂藥物警戒委托協(xié)議， 也可書面約定相應職責與工作機制， 相應法律責任由持有人承擔”。本調(diào)研結(jié)果與GVP 的規(guī)定一致。
2.2.8 上市后維護（上市后研究、變更、再注冊）
問題24 ：MAH 主體的變更意味著責任變更，自批準之日起，變更后的MAH 應當承擔所有責任。但是對于一些情形，從操作層面上看，可能需要設(shè)定過渡期，以便于MAH 主體的責任銜接。您認為以下哪些情形需要設(shè)置過渡期？[多選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖21），87.00% 的調(diào)研對象認為MAH變更后原MAH 已放行的產(chǎn)品在規(guī)定時間內(nèi)仍由原MAH 承擔責任，或根據(jù)合同約定確定責任；71.15% 的調(diào)研對象認為MAH變更后印有原MAH 信息的藥品標簽說明書可在規(guī)定時間內(nèi)繼續(xù)使用；65.64% 的調(diào)研對象認為MAH 變更后相關(guān)質(zhì)量管理體系文件的變更可在規(guī)定時間內(nèi)完成；“其他”建議包括在產(chǎn)品銷售環(huán)節(jié)應設(shè)過渡期，變更申請時的驗證批次或變更后有效期內(nèi)的產(chǎn)品可在過渡期內(nèi)銷售。這一結(jié)果反映了MAH 變更過程中新的MAH在多方面責任銜接上存在一定挑戰(zhàn)， 并提示MAH 主體變更后，為了確保MAH 責任持續(xù)落實，應考慮在包裝標簽說明書的使用、變更前已放行產(chǎn)品質(zhì)量責任承擔、質(zhì)量管理體系文件更新等方面給予過渡期，同時新的MAH 在變更時應做好準備，確保能夠承擔變更后MAH 的相應責任。
問題25 ：您認為下述哪些措施有利于我國年報制度的管理和完善？[多選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖22），71.59% 的調(diào)研對象認為應建立年度報告制度的實施細則；55.73% 的調(diào)研對象認為應進一步明確上市后年報、定期安全性更新報告、MAH 年報的區(qū)別和要求；34.58% 的調(diào)研對象認為應借鑒ICH Q12 變更管理指南的核心原則，完善上市后變更年報的管理；23.79% 的調(diào)研對象認為應建立以品種為主線的年報管理制度。在本次調(diào)研完成后，2022年4 月12 日國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品年度報告管理規(guī)定》[8]，基本上明確了年報實施的細則，完善了上市后變更管理，建立了以品種為主線的年報管理制度，要求相對明確。
問題26 ：關(guān)于藥品上市后對MAH 的監(jiān)管檢查與工作程序，您認為應由哪級監(jiān)管機構(gòu)制定？[單選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖23），54.63% 的調(diào)研對象認為應由省級藥監(jiān)局制定監(jiān)督檢查的工作程序。省級藥監(jiān)局制定工作程序?qū)τ诓簧婕翱缡〉腗AH 和生產(chǎn)企業(yè)比較便利，企業(yè)與省級藥監(jiān)局的溝通比較緊密，能更好地了解相應細則的制定依據(jù)，出現(xiàn)問題時企業(yè)也能及時反饋。省級藥監(jiān)局制定MAH 上市后監(jiān)管相關(guān)工作程序也是目前我國采用的監(jiān)管方式，可以滿足大部分的企業(yè)需求。44.27% 的調(diào)研對象認為應由國家藥監(jiān)局制定工作程序，其中從事藥品監(jiān)管工作的調(diào)研對象選擇由國家藥監(jiān)局制定工作程序的比例較高（63.54%）。“其他”建議包括以國家藥監(jiān)局為主制定監(jiān)管細則和工作程序，由省級藥監(jiān)局負責屬地MAH 管理及日常監(jiān)督。這些建議也反映了不同省級藥監(jiān)局在上市后監(jiān)管中要求不盡一致，給跨省管理造成不便。部分調(diào)研對象建議允許片區(qū)統(tǒng)一管理，如粵港澳大灣區(qū)、京津冀、江浙滬等，并在區(qū)域內(nèi)建立專門的審查員隊伍。
2.2.9 MAH 監(jiān)管
問題27 ：若要建立藥品上市后對MAH 的監(jiān)管檢查的工作程序，您認為應對哪些方面加以規(guī)范和明確？[多選題]
國家藥監(jiān)局綜合司于2020年3 月2 日發(fā)布了《藥品上市許可持有人檢查工作程序（征求意見稿）》[5]，其中對MAH 檢查啟動情形、執(zhí)行要求、證據(jù)收集、結(jié)果告知、風險評判標準、省級藥監(jiān)局內(nèi)部和不同省級藥監(jiān)局間的職責等尚不明確。調(diào)研結(jié)果（圖24）反映了行業(yè)對以下3 個方面的訴求：①逐步細化對MAH 上市后監(jiān)管檢查的工作程序，包括明確風險評判標準及相應的控制措施（69.16%）；明確檢查執(zhí)行要求（65.64%）；細化檢查啟動情形（57.49%）；明確檢查結(jié)果告知程序（53.30%）；明確規(guī)定證據(jù)收集相關(guān)程序（30.84%）等。②建立與MAH 監(jiān)督檢查相應的配套措施，進一步完善藥品質(zhì)量安全風險報告機制（72.03%），建立健全藥品安全信用檔案管理（49.78%）。③明確各省級藥監(jiān)局的職責和權(quán)限，54.41% 的調(diào)研對象建議明確各環(huán)節(jié)涉及的省內(nèi)或省級藥監(jiān)局間機構(gòu)部門的職責和權(quán)限。
本次調(diào)研在2021 年9 月完成。上述建議在2021 年5 月發(fā)布的《藥品檢查管理辦法（試行）》[9]中已基本涵蓋。
2.3 關(guān)于責任賠償?shù)膶ｎ}調(diào)研
問題28 ：對于MAH 責任賠償能力的有效落實，您認為目前存在哪些突出問題？[多選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖25），69.38% 的調(diào)研對象認為研發(fā)型MAH 承擔藥害事件責任的能力較弱；64.32% 的調(diào)研對象認為保險制度不健全；58.59% 的調(diào)研對象認為境內(nèi)代理與境外MAH的責任不明確；56.61% 的調(diào)研對象認為缺乏MAH 賠償細則；35.02% 的調(diào)研對象認為藥品監(jiān)管機構(gòu)無法評估MAH 的責任賠償能力；31.94% 的調(diào)研對象認為藥品質(zhì)量問題的責任認定不明確。由此可見，為有效落實MAH責任賠償能力，我國應從各方面提升，如加強研發(fā)型MAH 承責能力、界定境內(nèi)代理人與境外MAH 的責任、明確藥品質(zhì)量問題的責任認定、出臺相應的賠償細則等。
問題29 ：為了落實MAH 的賠償責任，您認為是否應借鑒國外監(jiān)管經(jīng)驗，通過司法途徑實現(xiàn)？[單選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖26），82.16% 的調(diào)研對象認為應借鑒國外監(jiān)管經(jīng)驗，通過司法途徑實現(xiàn)，以更好地落實MAH 的賠償責任。
問題30 ：您認為MAH 的責任賠償能力可從以下哪些途徑實現(xiàn)？[多選題]
本題選項設(shè)置參考了其他國家為加強MAH 責任賠償能力所制定的制度。調(diào)研結(jié)果顯示（圖27），支持采用保險機構(gòu)承保方式來加強MAH 的責任賠償能力的調(diào)研對象比例最高（83.26%），其次是建議通過MAH 自身資產(chǎn)保證（64.32%），支持救助基金（25.11%）和其他企業(yè)關(guān)聯(lián)擔保（11.89%）的方式比例較少。這反映了我國目前責任賠償方式的現(xiàn)狀，通過保險和自身資產(chǎn)擔保是我國目前主要的賠償方式。“其他”建議包括應設(shè)立藥品質(zhì)量安全強制保險制度，對企業(yè)無責的嚴重不良反應或有責任的藥害事件的基礎(chǔ)賠償作出統(tǒng)一規(guī)定；應檢查MAH 保險情況，通過監(jiān)管手段確保MAH 具有賠償能力。
2022 年3 月發(fā)布的《藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）》提出：“持有人應當具備法律要求的責任賠償能力，建立責任賠償?shù)南嚓P(guān)管理程序和制度，實行賠償首負責任制。責任賠償能力應當與產(chǎn)品的風險程度、市場規(guī)模和侵權(quán)損害人身傷殘賠償標準等因素相匹配。持有人應當具有責任賠償能力相關(guān)證明或者相應的保險購買意向書、商業(yè)保險購買合同等。” 藥品不良反應引起的責任賠償金額巨大，需要全方位、多元化的模式來保證有效賠償。
問題31 ：如在我國引入救濟基金制度，您認為救濟基金的主導機構(gòu)應為？[單選題]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖28），如果在我國引入救濟基金制度，35.90% 的調(diào)研對象選擇政府部門指定的第三方非營利機構(gòu)作為救濟基金的主導機構(gòu)；29.30%的調(diào)研對象選擇政府部門作為主導機構(gòu)；22.03% 的調(diào)研對象選擇保險公司作為主導機構(gòu)；12.33% 的調(diào)研對象選擇社會非營利機構(gòu)作為主導機構(gòu)。
問題32 ：如果在我國引入救濟基金制度，您認為應該明確哪些管理要素？[多選題，最多選擇4 項]
調(diào)研結(jié)果顯示（圖29），83.26% 的調(diào)研對象認為應建立救濟基金的申請程序；77.75%的調(diào)研對象認為應建立救濟基金的給付范圍；67.84% 的調(diào)研對象認為應明確救濟基金的給付標準；47.58% 的調(diào)研對象認為應確定不在救濟基金范圍的藥物或情形；45.81% 的調(diào)研對象認為應建立救濟基金的管理架構(gòu)和管理機制；29.52% 的調(diào)研對象認為應建立救濟基金的資金來源。調(diào)研結(jié)果提示，我國如果引入救濟基金制度，應采取全面措施，建立基金管理架構(gòu)和管理機制，明確救濟基金的申請程序、給付范圍、給付標準、資金來源，確定不在救濟基金范圍的藥物及情形等。
2.4 開放問題
問題33 ：關(guān)于MAH 制度的落地實施，您還有哪些建議？[ 問答題]
此題共收集有效回答49 條，除前述問卷涵蓋的內(nèi)容外，還包括：明確MAH 的準入條件，確保質(zhì)量管理、風險評估控制、藥物警戒、責任賠償、應急事故處理能力等；全國范圍內(nèi)建立統(tǒng)一標準的政策，確保各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）監(jiān)管、準入、醫(yī)保等產(chǎn)業(yè)鏈相關(guān)政策的協(xié)同配套等。
3、 結(jié)語
MAH 制度在我國尚處于起步階段。從調(diào)研結(jié)果可以看出，盡管國家藥監(jiān)局和各省級藥監(jiān)局出臺了多項法規(guī)細則解決了很多問題，但現(xiàn)階段我國MAH 制度在藥品全生命周期管理和監(jiān)管方面仍存在一些突出的問題， 如MAH 和受托生產(chǎn)企業(yè)跨境管理路徑尚未建立、委托他人生產(chǎn)的MAH 藥品生產(chǎn)許可證申辦時間的合理性、原料藥管理需要進一步探索合適的方式，經(jīng)營和準入環(huán)節(jié)MAH 主體身份的合理體現(xiàn)以及MAH 責任賠償如何更好地落地等。
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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