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一：寫在前邊

BFS（Blow/Fill/Sesl）機(jī)器是由德國工程師Gerhard Hansen發(fā)明的，技術(shù)及其設(shè)備的運(yùn)用始于20世紀(jì)60年代德國Rommelag（羅姆萊格）公司。后來，在美國和意大利等相繼推出這一技術(shù)設(shè)備產(chǎn)品。我國BFS技術(shù)設(shè)備在研制開發(fā)和應(yīng)用方面有近20年的歷史，吹灌封技術(shù)是一種常見的包裝密封技術(shù)，通常被用于食品，藥品和化妝品等行業(yè)的包裝中……

圖1為BFS完成吹灌封一體化的大致流程圖

二：BFS在醫(yī)藥行業(yè)中的應(yīng)用

無菌制劑是指采用無菌操作方法制備不含任何活的微生物繁殖體和芽孢或采用物理化學(xué)方法殺滅所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。在制藥行業(yè)，目前BFS技術(shù)主要用于終端滅菌和非終端滅菌無菌液體制劑的生產(chǎn)，如滴眼液、吸入劑、小容量注射劑、大容量注射劑、口服制劑等……

BFS技術(shù)是指通過一體化設(shè)備將塑料粒料加熱擠出，在同一設(shè)備內(nèi)完成容器的吹塑成型，藥品灌裝及容器封口且能提供無菌保障的自動化生產(chǎn)技術(shù)。其生產(chǎn)線集制瓶、灌裝、封口三個工藝步驟于一體，也叫做“三合一”技術(shù)，是無菌制劑灌裝線的一種，可用于無菌液體制劑和無菌半固體制劑的生產(chǎn)。BFS技術(shù)在制藥領(lǐng)域可滿足0.1ml-1500ml容量的無菌生產(chǎn)，具有在線清潔（CIP）和在線滅菌（SIP）功能。[CIP（Clean in place）:在不拆卸設(shè)備或元件的密閉條件下，用一定濃度的清洗液對被清洗的表面進(jìn)行強(qiáng)力作用，從而使物料接觸的表面得到清洗的方法，SIP（Sterilization in place）:在密閉的條件下不拆卸設(shè)備和任何元件，用一定溫度和濃度的殺菌物質(zhì)或蒸汽熱水，對物料接觸的表面進(jìn)行殺菌，從而達(dá)到預(yù)期殺菌效果的一種方法]。上世紀(jì)80年代末期，BFS開始引進(jìn)中國，目前國內(nèi)在大容量注射劑生產(chǎn)，小容量無菌液體制劑生產(chǎn)等方面，已積累豐富的應(yīng)用經(jīng)驗。

在選擇BFS之前有些問題是需要我們考慮的，什么樣的醫(yī)藥產(chǎn)品適合使用BFS？應(yīng)該注意那些問題？無可厚非，BFS是目前為止無菌保障水平最高的無菌生產(chǎn)工藝，其常用的塑料粒子為聚烯烴，該材料的化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定大多數(shù)產(chǎn)品在包材相容性這塊問題不大。（不同廠家質(zhì)量參差不齊需多廠家篩選評估其包材質(zhì)量）。對于眼科和呼吸類的產(chǎn)品，用于BFS生產(chǎn)的大多數(shù)為單劑量，可擠壓性和靈活性對臨床給藥很重要，對于該類型的醫(yī)藥產(chǎn)品低密度聚乙烯（LDPE）的使用占主導(dǎo)地位。對內(nèi)包裝的要求偏向于儲存功能的產(chǎn)品來說，強(qiáng)的耐化學(xué)性和強(qiáng)的屏障功能（水蒸氣滲透性和氣體滲透性）就顯的格外重要。聚烯烴雖有良好的水蒸氣阻隔性，但其氣體滲透性有所不足，倘若產(chǎn)品對氧氣或其它氣體高度敏感，是滿足不了其需求的，需要額外的屏障加以保護(hù)（通常使用二次箔包裹），BFS雖說是一種無菌灌裝技術(shù)，但在注射液產(chǎn)品中《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導(dǎo)原則（試行）》明確規(guī)定按照滅菌決策樹執(zhí)行，這就要求如果產(chǎn)品能用過度殺滅法，包裝材料就需要使用PP（聚丙烯）材質(zhì)。對于醫(yī)藥產(chǎn)品在BFS中的應(yīng)用，要綜合考慮產(chǎn)品的理化性質(zhì)及其設(shè)備本身的屬性加以判斷。

圖2為用BFS儀器生產(chǎn)的部分產(chǎn)品

三：BFS無菌灌裝工藝的大致流程

吹灌封技術(shù)可以在受控環(huán)境下在一臺單機(jī)上完成成型、灌裝并封口。整個工藝過程在無菌層流空氣的保護(hù)下完成，工藝過程中，藥液暴露于生產(chǎn)環(huán)境中的時間很短暫，減少了人為干預(yù)，從而降低了微生物污染和外來顆粒物帶來的風(fēng)險。用于生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有A級空氣風(fēng)淋裝置，人員著裝應(yīng)當(dāng)符合A/B級潔凈區(qū)的式樣，該設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在C級潔凈區(qū)環(huán)境下。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境中的懸浮粒子和微生物均應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動態(tài)條件下，此環(huán)境中的微生物應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在D級潔凈區(qū)。

BFS在生產(chǎn)操作過程中不需要過多的人為干預(yù)，是先進(jìn)的無菌技術(shù)之一，其設(shè)備分為開放式型胚和封閉式型胚兩種類型。開放式型胚采用的是傳統(tǒng)的生產(chǎn)方式，其通過旋轉(zhuǎn)模具方式將熔化的塑料粒子注入磨具內(nèi)，在型胚的擠出工位，擠出機(jī)擠出型胚，熔融的塑料粒子被除菌過濾的氣體（稱為支撐氣體，氣體通常通過擠出頭吹出）吹入塑料型胚的內(nèi)部減少了其塌陷的風(fēng)險，當(dāng)儀器識別到型胚的長度合適時，主模具合模夾持著型胚，容器主體的形成是通過模具真空成型的，容器主體形成的同時，型胚被切斷。此時，模具快速移至到灌裝工位，芯軸向下進(jìn)入到容器內(nèi)部，待灌裝產(chǎn)品被注入到容器內(nèi)后，芯軸向上離開模具，最后由模具上部（密封磨具）對其進(jìn)行封口處理合膜成型，灌裝及封口的容器脫模，成品完成。封閉式型胚與開放式型胚的主要區(qū)別在于BFS循環(huán)之間有無型胚的切割，其吹制-灌裝-密封的步驟相同，封閉式型胚已最低程度降低了人為干預(yù)和環(huán)境帶來的污染風(fēng)險。

常用于吹灌封生產(chǎn)的塑料粒子材質(zhì)有LDEP（低密度聚乙烯）,HDPE（高密度聚乙烯）和PP（聚丙烯）不同廠家的塑料粒子質(zhì)量差異很大，選擇合格的塑料粒子很關(guān)鍵，塑料粒子的選擇包括但不限于下面幾點要求：①阻隔性能②加工工藝特性③與包裝產(chǎn)品的相容④滅菌耐受性等……綜上可知，吹灌封技術(shù)主要的工藝步驟大致可分為：①擠出成型②灌裝③密封和模具打開，開放式型胚和封閉式型胚在部分操作步驟會有些許不同，研發(fā)人員及藥品生產(chǎn)企業(yè)需要結(jié)合需要生產(chǎn)產(chǎn)品的屬性合理的去選擇相應(yīng)的模具。

圖3為BFS生產(chǎn)工藝流程圖

四：BFS無菌灌裝工藝的優(yōu)勢

①BFS設(shè)備在無菌狀態(tài)下自制容器無需對容器進(jìn)行清洗和滅菌，節(jié)約工藝用水和能源。

②采用模塊化設(shè)計，占地面積小，生產(chǎn)過程能耗少，BFS無菌灌裝工藝的綜合生產(chǎn)成本并不比傳統(tǒng)無菌灌裝工藝高，但產(chǎn)品質(zhì)量和綜合經(jīng)濟(jì)效益要大大的高于傳統(tǒng)的無菌灌裝工藝。

③BFS設(shè)備可在計算機(jī)程序控制下自動完成在線清潔和在線滅菌，并且結(jié)果具有重現(xiàn)性且安全可靠。

④BFS設(shè)備可實現(xiàn)無菌灌裝，不需要高溫滅菌，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，只要更換不同的模具就可適用多種形式無菌產(chǎn)品的灌裝和多種無菌容器的生產(chǎn)?？筛鶕?jù)客戶的需求設(shè)計不同的包裝頭部結(jié)構(gòu)，以方便臨床使用。

⑤相比于其它無菌灌裝線玻璃包裝的產(chǎn)品來講，用于玻璃包裝的產(chǎn)品需要更高的材料運(yùn)輸成本且需配備更加完善的運(yùn)輸體系（至少兩層包裝，以防止玻璃的破裂，從而增加了運(yùn)輸成本及人員成本），用于安瓿瓶包裝的注射劑在熔融灌封時安瓿瓶中易產(chǎn)生負(fù)壓，會導(dǎo)致在臨床用藥時空氣中的懸浮粒子等推入瓶中進(jìn)而污染藥液。

五：總結(jié)

作為藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)要充分的認(rèn)識了解在研產(chǎn)品，結(jié)合本身的一個實際情況合理的去評估在研項目的風(fēng)險點，銜接好藥品，包裝和生產(chǎn)線這三道防線。結(jié)合參比制劑及藥廠包裝生產(chǎn)線自身的情況合理的決策立項的一個問題。在這里需要提醒一點的是倘若參比制劑為美國，研發(fā)人員對包材的選用方面就要留意下，因為美國大多注射液不會采用玻璃安瓿（可能原因是熔融灌封時瓶內(nèi)會形成負(fù)壓，臨床用藥折斷瓶口會有引進(jìn)玻璃碎屑的風(fēng)險存在）。這也就提醒研發(fā)人員有可能玻璃包材從相容性這塊考慮也是合適的，需要我們期前做些研究去驗證該想法，也不至于因為藥企沒有BFS的生產(chǎn)線就否定了該項目的立項，站在公司的角度考慮這點是得不償失的。

BFS設(shè)備自帶A級風(fēng)淋裝置為吹塑，灌裝和封口區(qū)域提供A級潔凈空氣保護(hù)，確保輸液生產(chǎn)過程在無菌條件下生產(chǎn)，杜絕微生物污染。與傳統(tǒng)輸液生產(chǎn)工藝比較，吹灌封設(shè)備在同一模塊內(nèi)連續(xù)完成容器的吹塑，藥品灌裝及容器封口三個工序，同時采用獨立的空氣凈化系統(tǒng)，保證產(chǎn)品暴露區(qū)域無菌，從而達(dá)到有效控制污染與人為干擾，提高藥品生產(chǎn)的安全性，是未來溶液制劑工藝發(fā)展的必然方向，無論對企業(yè)的制造水平，還是行業(yè)進(jìn)一步發(fā)展都有重大意義。美國，日本和歐盟也有相當(dāng)完善的法規(guī)體系用來指導(dǎo)設(shè)備的選型，安裝和操作，同時也間接證明了BFS也是未來無菌灌裝工藝生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的一種發(fā)展趨勢。

文章一開始簡要介紹了BFS整個發(fā)展歷程和在醫(yī)藥行業(yè)領(lǐng)域的運(yùn)用，使讀者對BFS有了初步的認(rèn)識，隨后從工藝流程方面和其相對于傳統(tǒng)無菌生產(chǎn)工藝的優(yōu)勢方面做了詳細(xì)介紹，以便研發(fā)人員對BFS有更加清晰的認(rèn)識。最后，結(jié)合自己的研發(fā)淺談了下相關(guān)產(chǎn)品在立項時的關(guān)注點，分析了BFS未來在醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展趨勢，旨在為醫(yī)藥研發(fā)人員對BFS有一個合理，正確且清晰的認(rèn)識。

路雖遠(yuǎn)行則將至，事雖難做則必成！

五：參考文獻(xiàn)

【1】《采用吹灌封（BFS）技術(shù)生產(chǎn)無菌產(chǎn)品通用技術(shù)要求》

【2】《吹灌封（BFS）技術(shù)的無菌藥品包裝系統(tǒng)質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》

【3】吹灌封（BFS）一體機(jī)結(jié)構(gòu)形式及無菌保障

【4】吹、灌、封(三合一)設(shè)備及其無菌灌裝工藝探討

【5】化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導(dǎo)原則（試行）