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2024年4月23日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)Day One Biopharmaceuticals公司領(lǐng)銜研發(fā)的新分子實(shí)體藥物Ojemda（有效成分：Tovorafenib）上市，適用于年齡在6個(gè)月及以上攜帶BRAF融合/重排或BRAF V600突變的復(fù)發(fā)性或難治性兒童低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤(pLGG)患者。這是首個(gè)獲批用于BRAF融合/重排兒童低級別膠質(zhì)瘤適應(yīng)癥的II型RAF抑制劑。Tovorafenib 被FDA授予“突破性療法”和“罕見兒科疾病”稱號，并通過了FDA的優(yōu)先審查評估。

圖1：Ojemda包裝

兒童低級別膠質(zhì)瘤概況及發(fā)病機(jī)制

腦膠質(zhì)瘤是指起源于腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，我國腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為5～8/10萬，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌。根據(jù)病理學(xué)特點(diǎn)，世界衛(wèi)生組織將膠質(zhì)瘤分為I-IV級，其中I-II級為低級別膠質(zhì)瘤（low-grade gliomas，LGGs），III-IV 級為高級別膠質(zhì)瘤（high-grade gliomas，HGGs）。

兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)處在生長發(fā)育期，任何的外界因素的干擾，或者是先天因素不全，都有可能導(dǎo)致兒童患中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤，這是一種在兒童中非常常見的腫瘤，也是發(fā)病率第一位的兒童實(shí)體瘤，同時(shí)也是兒童癌癥相關(guān)死亡的首要原因。在兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，約有2/3都是腦膠質(zhì)瘤，其中兒童低級別膠質(zhì)瘤最常見。

兒童低級別膠質(zhì)瘤（pLGG）是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中常見的一種類型，大約占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30%-50%，好發(fā)于5-9歲的兒童，會對兒童及其家庭造成嚴(yán)重破壞，往往會奪走他們的視力、平衡和語言能力。其常見的病理類型包括毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤（WHO分級I級）和彌漫型纖維性星形細(xì)胞瘤（WHO分級II級）。目前的研究表明，pLGG的病理機(jī)制主要涉及絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路上的關(guān)鍵基因變異。

圖2：兒童低級別膠質(zhì)瘤病理類型

MAPK級聯(lián)是調(diào)控細(xì)胞存活、增殖和分化的關(guān)鍵信號通路。MAPK信號通路有4條主要的分支路線，其中一條即RAS-RAF-MEK-ERK信號通路（MAPK/ERK通路），BRAF基因是這條通路的一部分，負(fù)責(zé)編碼一個(gè)傳遞細(xì)胞信號的RAF激酶蛋白。BRAF V600E突變、BRAF融合、BRAF重排都會導(dǎo)致MAPK信號通路持續(xù)性激活，驅(qū)動腫瘤發(fā)生，因此開發(fā)新型RAF抑制劑可以有效降低MAPK通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減緩腫瘤進(jìn)展。

圖3：RAS/RAF/MEK/ERK信號通路的調(diào)控機(jī)制

Ojemda作用機(jī)制和治療優(yōu)勢

針對以上病理機(jī)制，F(xiàn)DA首先于2023年3月16日批準(zhǔn)了Dabrafenib聯(lián)合Trametinib用于1歲及以上患有BRAF V600E突變且需要全身治療的兒童低級別膠質(zhì)瘤（pLGG）兒科患者，這是首個(gè)獲批用于BRAF V600E突變兒童低級別膠質(zhì)瘤適應(yīng)癥的一線治療方案。然而，這種I型BRAF抑制劑--無論是單獨(dú)使用還是與MEK抑制劑聯(lián)用，都不適用于治療攜帶BRAF融合的腫瘤患者。

在此之前，由BRAF融合/重排導(dǎo)致的pLGG患者還沒有獲FDA批準(zhǔn)的藥物。Ojemda是首個(gè)也是唯一一個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療BRAF融合或重排pLGG的藥物。Ojemda是一種高度選擇性的II型RAF激酶抑制劑，可抑制攜帶BRAF融合/重排或BRAF V600突變的腫瘤的生長，這是一種新的靶向治療方案。

圖4：Ojemda結(jié)構(gòu)式

Ojemda獲批依據(jù)

FDA加速批準(zhǔn)Ojemda上市是基于一項(xiàng)關(guān)鍵性開放標(biāo)簽II期FIREFLY-1（NCT04775485）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該實(shí)驗(yàn)旨在評估Ojemda單藥治療RAF改變、復(fù)發(fā)/難治性pLGG或晚期實(shí)體瘤兒童、青少年和成人患者的安全性和有效性。該試驗(yàn)共招募了137名復(fù)發(fā)或難治性BRAF改變的pLGG患者，分為兩個(gè)研究臂。試驗(yàn)臂1共招募了77名患者，用于Ojemda有效性分析。試驗(yàn)臂2從新增的60例患者中評估Ojemda的安全性數(shù)據(jù)。主要療效指標(biāo)為總反應(yīng)率（ORR）——根據(jù)小兒神經(jīng)腫瘤低級別膠質(zhì)瘤反應(yīng)評估（RAPNO LGG）進(jìn)行獨(dú)立審查，得出完全反應(yīng)（CR）、部分反應(yīng)（PR）或輕微反應(yīng)（MR）的患者比例。

結(jié)果顯示，77名患者的最佳ORR為51%（95%CI：40-63），其中包括28%的PR和11%的MR。在64例BRAF融合或重排患者中，OJEMDA的ORR為52%，在12例BRAF V600突變患者中，OJEMDA的ORR為50%。45名既往接受過MAPK靶向治療的患者的ORR為49%，31名既往未接受過MAPK靶向治療的患者的ORR為55%。對137例復(fù)發(fā)或難治性pLGG患者進(jìn)行了OJEMDA安全性評估，大多數(shù)不良反應(yīng)為1級或2級。以上試驗(yàn)結(jié)果表明OJEMDA具有良好的安全性和有效性。

圖5：Ojemda臨床試驗(yàn)結(jié)果

Ojemda重要臨床研究

本次FDA的批準(zhǔn)是基于Ojemda一項(xiàng)關(guān)鍵II期臨床研究中表現(xiàn)出的積極結(jié)果（NCT04775485），這項(xiàng)臨床研究評估了Tovorafenib在RAF改變、復(fù)發(fā)或進(jìn)行性低級別膠質(zhì)瘤和晚期實(shí)體瘤兒童患者中的安全性和有效性，此外在世界范圍內(nèi)Ojemda開展十幾項(xiàng)臨床研究，充分評估了其藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、安全性、有效性、耐受性、藥物聯(lián)合應(yīng)用等，以下歸納了部分Ojemda重要的臨床研究。

圖6：Ojemda重要的臨床研究

總結(jié)

Ojemda是首個(gè)也是唯一一個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療BRAF融合或重排pLGG的II型RAF抑制劑，這種新的靶向治療方案為患有復(fù)發(fā)或難治性pLGG的兒童帶來希望，每周口服一次的使用方式使得Ojemda具有很好的患者適應(yīng)性和依從性。“對于患有pLGG的兒童和家庭來說，這是一個(gè)激動人心的時(shí)刻，如果病情惡化，他們以前幾乎沒有治療選擇。”兒童腦腫瘤基金會總裁Courtney Davies 在說，“Ojemda的獲批可以滿足那些日常生活和長期健康狀況受到pLGG嚴(yán)重影響的兒童。新的治療方案能為患兒及其家庭帶來潛在的益處，這一點(diǎn)至關(guān)重要。這里有太多值得慶祝的事情。”

參考資料：

[1]FDA官網(wǎng)：https://www.fda.gov/

[2]Day One Biopharmaceuticals官網(wǎng)：https://www.dayonebio.com/

[3]Kilburn, L.B., Khuong-Quang, DA., Hansford, J.R. et al. The type II RAF inhibitor tovorafenib in relapsed/refractory pediatric low-grade glioma: the phase 2 FIREFLY-1 trial. Nat Med 30, 207–217 (2024).

[4]Poulikakos PI, Sullivan RJ. Molecular Pathways and Mechanisms of BRAF in Cancer Therapy. Clin Cancer Res. 2022;28(21):4618-4628.