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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-05-14 14:49
眼用制劑指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑，眼用制劑可分為眼用液體制劑[滴眼劑（溶液、混懸液或乳狀液）、洗眼劑、眼內(nèi)注射溶液]、眼用半固體制劑（眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑）、眼用固體制劑（眼膜劑、眼丸劑、眼內(nèi)插入劑）等?！吨袊幍洹?020年版四部通則收載了眼用制劑[1]。近年來，隨著對該類藥品認(rèn)知不斷深入，國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)也在不斷完善。中國于2022年發(fā)布《化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[2]，適用于化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑。美國食品藥品管理局（FDA）于2023年12月28日發(fā)布了題為“眼科局部外用藥品的質(zhì)量考慮”的指導(dǎo)原則草案[3]，對2023年10月發(fā)布的同名指導(dǎo)原則草案進(jìn)行了修訂。該指導(dǎo)原則對眼內(nèi)及眼周局部給藥的眼用科藥品一些關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行了討論，并提出了相關(guān)建議。與我國發(fā)布的指導(dǎo)原則適用范圍有一定的重合，但也有部分差異。如何控制眼用藥物研發(fā)潛在質(zhì)量風(fēng)險，不斷提升該類藥物質(zhì)量，具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。本文旨在詳細(xì)介紹FDA該指導(dǎo)原則主要內(nèi)容，期望對我國眼用藥物研發(fā)及監(jiān)管有所啟示。
1、該指導(dǎo)原則草案的前言
該指導(dǎo)原則草案討論用于眼內(nèi)及眼周局部給藥的眼科藥品（即凝膠、軟膏、乳膏和液體制劑，如溶液、混懸液和乳液）的某些質(zhì)量考慮因素。主要討論了以下幾個方面，包括：微生物學(xué)的考慮；可見微粒；可提取物和浸出物；雜質(zhì)和降解產(chǎn)物；用于質(zhì)量控制的體外藥物釋放或體外溶出試驗(yàn)；容器密封系統(tǒng)（CCS）的設(shè)計(jì)、遞送和分配特征；穩(wěn)定性研究建議。
本次修訂較FDA于2023年10月發(fā)布的同名指導(dǎo)原則草案，增加與所有眼用藥品的產(chǎn)品無菌相關(guān)的微生物學(xué)，以及防止包裝在多劑量容器中的眼用藥品受到污染方面的考慮因素。并且提供了關(guān)于眼用藥品的質(zhì)量考慮因素的信息，該質(zhì)量考慮因素應(yīng)符合《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C ACT）第501(a)(2)(B）節(jié)和《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷（21 CFR）第210和211部分（所有藥品）、第601部分（生物制品）和第4部分（組合產(chǎn)品）中所述現(xiàn)行生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（c GMP）的要求。對于美國藥典（USP）專論的眼用藥物產(chǎn)品，該指導(dǎo)原則提供有關(guān)USP適用標(biāo)準(zhǔn)的信息。
該指導(dǎo)原則還就新藥申請（NDA）、簡化新藥申請（ANDA）和生物制品許可證申請（BLA）（包括生物類似藥和可互換生物類似藥）的化學(xué)、制造和控制（CMC）部分，應(yīng)提交的文件，向企業(yè)提出建議。NDA、ANDA和BLA的CMC部分，必須分別按照21 CFR 314.50、21 CFR 314.94和21 CFR第601部分的要求。證明符合c GMP要求的相關(guān)記錄和其他信息，必須在根據(jù)FD&C Act第704(a)(1）節(jié)進(jìn)行的檢查期間，或在FDA提前要求時，或在代替FD&C Act第704(a)(4）條所述的檢查時，提供給FDA審評。該指導(dǎo)原則不適用于生物制品評價與研究中心監(jiān)管的生物制品。
一般來說，F(xiàn)DA的指導(dǎo)文件并沒有規(guī)定法律上可強(qiáng)制執(zhí)行的責(zé)任。相反，指導(dǎo)原則描述該機(jī)構(gòu)目前對某一主題的想法，除非引用了具體的監(jiān)管或法定要求，否則僅應(yīng)視為建議。在該機(jī)構(gòu)指導(dǎo)原則中使用“should”一詞意味著建議或推薦某事，而非必需。
2、 微生物學(xué)方面的考慮
2.1 產(chǎn)品無菌
產(chǎn)品無菌是眼用藥品的1個關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。近期發(fā)生的的微生物污染眼用藥品導(dǎo)致嚴(yán)重傷亡的案例，以及近期的召回事件，說明了產(chǎn)品無菌的重要性。無菌藥品的制造商必須遵守c GMP的要求，以確保產(chǎn)品的無菌性。不遵守這些要求將導(dǎo)致受影響的產(chǎn)品被視為FD&C Act第501(a)(2)(B）條規(guī)定的摻假。
關(guān)于如何滿足c GMP產(chǎn)品無菌要求的建議，請參閱“無菌加工生產(chǎn)的無菌藥品——現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范供企業(yè)用的指導(dǎo)原則”[4](2004年9月）和“人用和獸用產(chǎn)品申請中滅菌工藝驗(yàn)證的提交文件的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則”[5](1994年11月）。
2.2 多劑量藥物產(chǎn)品
眼用藥物產(chǎn)品應(yīng)適當(dāng)?shù)卦O(shè)計(jì)和控制，以在其整個保質(zhì)期和使用期內(nèi)防止有害微生物污染，這必須得到穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持。單劑量的CCSs可以防止與使用中的污染和微生物在劑量之間的生長相關(guān)的危險，這些危險可能與在保質(zhì)期內(nèi)多次打開的多劑量CCSs有關(guān)。包裝在多劑量容器中的液體眼用藥物產(chǎn)品應(yīng)含有一種或多種合適的物質(zhì)，這些物質(zhì)可保護(hù)產(chǎn)品，并將使用過程中偶然污染造成的傷害降至最低。如果多劑量藥物產(chǎn)品不具有足以保護(hù)制劑的固有抗微生物活性，它應(yīng)該使用適當(dāng)?shù)姆栏瘎┡渲芠6]。防腐劑對于確保多劑量藥物產(chǎn)品在潛在微生物進(jìn)入后，免受有害污染至關(guān)重要。例如，如果滴管的滴頭被非無菌表面污染（即流體路徑被污染），或者如果被污染的液滴返回到產(chǎn)品儲存器，則可能發(fā)生這種給藥后將周圍空氣中污染物引入多劑量藥物產(chǎn)品中。無論多劑量藥物產(chǎn)品是否具有固有的抗菌活性或含有1種或多種添加的防腐劑，制造商都應(yīng)實(shí)施良好設(shè)計(jì)的嚴(yán)格抗菌有效性試驗(yàn)方案，涵蓋產(chǎn)品的保質(zhì)期。
FDA不建議在眼用藥物產(chǎn)品中使用硫酸銀或其他含銀化合物作為防腐劑，因?yàn)閷y直接應(yīng)用于眼睛可引起嚴(yán)重安全問題，包括銀質(zhì)沉著?。ㄆつw和眼睛不可逆變色）以及結(jié)膜和角膜中的銀顆粒沉積。
一些制造商試圖在多劑量液體藥物產(chǎn)品中使用不含防腐劑的處方，并結(jié)合CCS設(shè)計(jì)，以消除在使用中微生物污染的可能性。這些處方和相關(guān)說明應(yīng)為生產(chǎn)的每個單元提供強(qiáng)有力的保護(hù)，以防止因暴露于偶然污染而造成的傷害危險。在許多情況下，這種說明可能無法防止微生物污染。任何缺乏足夠防腐性能的眼用藥物產(chǎn)品，當(dāng)暴露在使用中的污染時，都特別容易受到微生物繁殖的影響，從而對消費(fèi)者造成嚴(yán)重傷害。CCSs必須提供足夠的保護(hù)，防止貯存和使用過程中可預(yù)見的外部因素導(dǎo)致變質(zhì)或污染。
有關(guān)多劑量容器的遞送和分配特性的信息，請參閱該指導(dǎo)原則第“7.2.2”節(jié)。
3、 可見微粒
使用穩(wěn)健的目檢程序和實(shí)施c GMP要求，對于確保產(chǎn)品沒有摻雜非常重要。對于包裝在不透明容器中的外用眼用藥物產(chǎn)品，應(yīng)使用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)（如X射線光譜法）或破壞性試驗(yàn)，鑒別可接受的可見光粒徑范圍內(nèi)的微粒。
具有USP中認(rèn)可名稱的眼用藥物產(chǎn)品，通常還需要滿足USP通則“<771>眼用產(chǎn)品——質(zhì)量檢測”中的顆粒物要求。非藥典眼用藥物產(chǎn)品也應(yīng)遵循上述USP通則。遵守藥典標(biāo)準(zhǔn)有助于申請人和制造商遵守c GMP法規(guī)[例如21 CFR 211.165(e）、211.167(b）和211.194(a)(2）]。
4、 可提取物和可浸出物
對眼用藥物產(chǎn)品應(yīng)評價CCSs的可提取物和可浸出物?？山鑫镉锌赡芘c制劑相互作用，這可影響產(chǎn)品質(zhì)量和治療效果。可提取物和可浸出物的評估應(yīng)考慮CCS的一級、二級和三級包裝成分，包括標(biāo)簽成分。
隨著時間的推移，半滲透性CCSs可以將低相對分子質(zhì)量化合物（如增塑劑、潤滑劑、色素、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、結(jié)合劑）從CCS成分或標(biāo)簽成分（如油墨、黏合劑、清漆）中浸出到藥物產(chǎn)品中。然而，對于包裝在玻璃容器中的產(chǎn)品（如生物制品），這不需要擔(dān)憂。
CCSs的一般試驗(yàn)見USP通則，如“<87>體外生物反應(yīng)性試驗(yàn)”；“<88>體內(nèi)生物反應(yīng)性試驗(yàn)”；“<660>容器——玻璃”；以及“<661>塑料包裝系統(tǒng)及其組成材料”。關(guān)于可提取物和可浸出物檢測的更多信息，申請人和制造商應(yīng)參閱USP通則“<1663>與藥品包裝/遞送系統(tǒng)相關(guān)的可提取物評估”和“<1664>與藥品包裝/遞送系統(tǒng)有關(guān)的藥品可浸出物評估”。申請人還應(yīng)參考“包裝人用藥品和生物制品容器密封系統(tǒng)：化學(xué)、制造和控制文件的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則”[7](1999年5月）。
4.1 可提取物研究
在進(jìn)行可提取物試驗(yàn)，以符合c GMP要求的情況下，制造商應(yīng)記錄有關(guān)其可提取物研究的下列信息，申請人應(yīng)在其申請中提供這些信息[見21 CFR211.194(a）]。
(1）支持其研究方法的風(fēng)險評估；（2）其可提取物研究的數(shù)據(jù)，通常應(yīng)按照USP通則<1663>中提供的框架進(jìn)行，并應(yīng)考慮一級、二級和三級包裝組件；（3）提取條件的使用信息（如介質(zhì)、溫度、時間、分析技術(shù)）；（4）有關(guān)分析方法（如氣相色譜或液相色譜-質(zhì)譜法）使用的信息，包括方法驗(yàn)證信息；（5）對所得可提取物概況的評估。
如果CCS已用于批準(zhǔn)的眼用藥物產(chǎn)品，申請人可以參考之前提交的信息，在可行且有充分理由的情況下解決上述建議。
4.2 可浸出物研究
由于可浸出物可能來自不同的來源，并且取決于處方，申請人和制造商應(yīng)擁有足夠的數(shù)據(jù)，識別和表征與CCS可浸出物相關(guān)的潛在風(fēng)險，并描述如何減輕這些風(fēng)險，例如通過進(jìn)行可浸出物研究。
在進(jìn)行可浸出物試驗(yàn)，以符合c GMP要求的情況下，制造商應(yīng)記錄有關(guān)其可浸出物研究的下列信息，申請人應(yīng)在其申請中提供這些信息[見21 CFR211.194(a)]:(1)3個初步穩(wěn)定性批次的數(shù)據(jù)，通常應(yīng)按照USP通則<1664>中的描述，對每個批次進(jìn)行有效期跟蹤；（2）有關(guān)分析方法（如氣相色譜或液相色譜-質(zhì)譜法）使用的信息，包括方法驗(yàn)證信息；（3）對所得可浸出物特點(diǎn)的評估；（4）藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中包含的可接受的標(biāo)準(zhǔn)。
除可浸出物研究外，還應(yīng)對可浸出物進(jìn)行單獨(dú)的毒理學(xué)風(fēng)險評估。
4.3 安全性閾值
由于化學(xué)物質(zhì)種類繁多，雖然現(xiàn)代分析技術(shù)對檢測微量化學(xué)物質(zhì)具有巨大能力，但是識別所有檢測到的可浸出物，進(jìn)行安全鑒定既不實(shí)用，也沒有必要。然而，由于眼用藥物產(chǎn)品直接用于眼睛，申請人和制造商應(yīng)評估超過以下質(zhì)控閾值的任何潛在可浸出物的相容性和安全性問題。除全身安全性外，安全性評估還應(yīng)說明這類可浸出物的眼毒性和刺激性（如適用）。
申請人和制造商可使用安全閾值方法，評估可浸出物和可提取物滲入處方藥品中和（或）與處方藥品相互作用的可能性。下面推薦的可浸出物閾值（即每單位質(zhì)量的眼用藥物產(chǎn)品的可浸出部分）以百萬分之一（1×10-6）表示：（1）報告閾值：1×10-6;(2）鑒定閾值：1×10-5;(3）質(zhì)控閾值：2×10-5。
制造商應(yīng)記錄有關(guān)其安全閾值的信息，申請人應(yīng)在NDA和ANDA的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分列出高于報告閾值的可浸出雜質(zhì)以及其他雜質(zhì)，但不應(yīng)在BLAs中列出（見21 CFR 211.194）。
5、 雜質(zhì)和降解產(chǎn)物
5.1 NDA、ANDA和OTC專論藥物
建立符合21 CFR 211.160(b）的科學(xué)合理和適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括確定雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的檢測方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)。NDA和ANDA申請人通常應(yīng)遵循，人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（ICH）“Q3B(R2）新藥中的雜質(zhì)”的供企業(yè)用的指導(dǎo)原則[8](2006年8月）中概述的報告、鑒定、和質(zhì)控降解產(chǎn)物和雜質(zhì)的原則[9]。制造商通常應(yīng)根據(jù)USP通則“<1086>原料藥和制劑中的雜質(zhì)”，制定雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的閾值和可接受標(biāo)準(zhǔn)。制造商應(yīng)記錄下列信息，申請人應(yīng)將其納入NDA或ANDA的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分[21 CFR第211.194(a）節(jié)]：（1）單個特定的已知降解產(chǎn)物或雜質(zhì)占活性藥物成分（API）的百分比；（2）單個特定未知降解產(chǎn)物或雜質(zhì)占API的百分比；（3）任何單個非特定的降解產(chǎn)物或雜質(zhì)；（4）總降解產(chǎn)物或雜質(zhì)。
然而，對于眼用藥物產(chǎn)品，F(xiàn)DA對單個非特定降解產(chǎn)物或雜質(zhì)的建議閾值與ICH Q3B(R2）中相同劑量范圍內(nèi)提供的相應(yīng)閾值不同（這些不同的閾值基于FDA批準(zhǔn)的藥物產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)）。適用于OTC專論眼用藥品和按照NDA和ANDA提交的眼用藥品、FDA推薦的眼用藥物產(chǎn)品中非特定降解產(chǎn)物或雜質(zhì)的閾值為：藥品規(guī)格大于0.1%至小于或等于1%(>0.1%～≤1%），推薦的鑒定和質(zhì)控閾值為0.1%，超過1%的限度將根據(jù)具體情況評價；小于或等于0.1%（≤0.1%）推薦的鑒定和質(zhì)控閾值為1%或1×10-6，以較高者為準(zhǔn)。
與ICH建議相比，推薦閾值存在差異有2個原因：首先，眼用藥物產(chǎn)品直接眼部給藥，直接局部應(yīng)用有可能在眼睛中產(chǎn)生局部高濃度。相反，ICH Q3B(R2）中的建議，通常用于支持全身作用的藥品的安全性判定。其次，這些差異也解釋了這樣1個事實(shí)，即與特定的降解產(chǎn)物或雜質(zhì)相比，人們對單個非特定的降解產(chǎn)物和雜質(zhì)的潛在影響知之甚少。
對于超過上述推薦閾值的單個非特定降解產(chǎn)物或雜質(zhì)限度，制造商應(yīng)記錄降解產(chǎn)物或雜質(zhì)的鑒別和安全信息，申請人應(yīng)在申請中提供這類信息。安全信息應(yīng)同時涉及局部眼毒性和一般全身毒性。
5.2 BLAs
對于眼用生物制品，降解產(chǎn)物或產(chǎn)品雜質(zhì)可以根據(jù)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的歷史范圍，在放行和貯存時，通過特定的可接受標(biāo)準(zhǔn)控制。然而，一些眼用生物制品含有保留生物活性的產(chǎn)品相關(guān)物質(zhì)（包括一些在貯存過程中形成的物質(zhì)）。此外，對這種類型的單一雜質(zhì)單獨(dú)定量，在技術(shù)上可能并不總是可行的。因此，眼用生物制品的雜質(zhì)考慮因素，除了降解產(chǎn)物和產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)外，還應(yīng)包括產(chǎn)品相關(guān)物質(zhì)。因此，對于眼用生物制品，應(yīng)為已知能反映產(chǎn)品相關(guān)物質(zhì)和產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)混合物的屬性（如電荷變化曲線）制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。其他雜質(zhì)（如工藝雜質(zhì)）可以通過使用（1）基于每種雜質(zhì)或雜質(zhì)類別（即宿主細(xì)胞蛋白）的風(fēng)險評估的藥品放行標(biāo)準(zhǔn)，以及（2）工藝過程控制。申請人應(yīng)根據(jù)控制產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的要求，制定雜質(zhì)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，包括可浸出物和工藝雜質(zhì)[10]。雜質(zhì)量應(yīng)明確定義為活性成分的百分比，或眼用生物制品的現(xiàn)行常規(guī)單位（如mg m L-1、µg·m L-1、ng·mg-1）。
6、 用于質(zhì)量控制的體外藥物釋放或溶出度試驗(yàn)
眼用藥物產(chǎn)品的藥物釋放速率和程度，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可以反映與處方和工藝變化相關(guān)方面。這些方面對控制，以確保一致的質(zhì)量很重要。申請人可以考慮使用體外藥物釋放或溶出度試驗(yàn)，作為某些眼用劑型（如混懸液、乳液、半固體）質(zhì)量控制策略的一種方法。其他方法也是可接受的，例如使用對處方和工藝變化敏感的1個或多個CQA。申請人應(yīng)為控制策略如何確保一致的產(chǎn)品質(zhì)量提供科學(xué)依據(jù)。
7、 CCS的設(shè)計(jì)與遞送和分配特點(diǎn)
該節(jié)介紹申請人和制造商應(yīng)考慮的眼用藥品CCSs的設(shè)計(jì)元素、遞送和分配特征的建議。當(dāng)盛裝或含有眼用藥物的CCS也遞送該藥物時，其也可能是裝置的組成部分，并與其中所含的藥物一起成為組合產(chǎn)品[見21 CFR 3.2(e）]。組合產(chǎn)品應(yīng)符合21CFR第4部分第A子部分的c GMP要求[11,12]。
7.1 CCS設(shè)計(jì)
7.1.1 防竊啟包裝
所有眼用藥物產(chǎn)品容器在灌裝和封口時必須無菌，并密封以防止在不破壞密封的情況下使用產(chǎn)品。此外，非處方藥中的眼用藥物產(chǎn)品，必須符合21 CFR 211.132的防竊啟要求。如果CCS有1個非固定的防竊啟環(huán)（如套環(huán)或帶子），密封瓶子和蓋子，則應(yīng)特別小心，以免在使用過程中該環(huán)從瓶子上脫落，這可能使眼睛受傷。帶有防竊啟環(huán)的非處方藥，還應(yīng)包括類似于一次性塑料飲料瓶的正向固位裝置，以防止環(huán)在使用過程中脫落。
7.1.2 滴頭
對于滴頭被密封直到打開的CCS設(shè)計(jì)，不鼓勵采用多步驟程序，因?yàn)榛颊咴谠噲D啟封時可能用手觸摸并污染滴頭。FDA建議使用單步驟程序，包括簡單的指示和在不取下蓋子的情況下扭轉(zhuǎn)蓋子。
7.1.3 扭矩規(guī)格
申請人和制造商應(yīng)考慮藥品CCS的扭矩規(guī)格，因?yàn)橐恍┗颊呖赡茈y以擰下CCS蓋子，需要額外的努力才能打開。FDA建議扭矩下限應(yīng)足夠低，以便包括老年人在內(nèi)的特殊人群能夠毫無困難地打開蓋子；但扭矩上限應(yīng)足夠高，以便蓋子在制造、儲存、運(yùn)輸和搬運(yùn)過程中保持在原位。
7.1.4顏色編碼
對眼用藥物產(chǎn)品的瓶蓋顏色編碼是表征其治療類別的有效工具[13]。FDA建議申請人和制造商使用，美國眼學(xué)會的“局部眼部藥物顏色編碼”政策描述中所述的統(tǒng)一顏色編碼系統(tǒng)。
7.2 遞送和分配特點(diǎn)
7.2.1 單劑量容器
對于所有局部眼用藥物產(chǎn)品，F(xiàn)DA建議，溶液、乳液和混懸液的單劑量（非儲備）容器的最大填充容積不超過0.5 m L。FDA還建議單劑量軟膏或凝膠的最大填充量不超過1 g。單劑量容器不應(yīng)被回收。
7.2.2 多劑量容器
分為（1）液滴大小、（2）混懸制劑的劑量均勻性兩種情況。
(1）液滴大小
對于所有外用眼用藥物產(chǎn)品，F(xiàn)DA建議多劑量CCS中的液滴大小在20～70μL。
對于根據(jù)ANDA提交審批的眼用藥物產(chǎn)品，申請人應(yīng)進(jìn)行一次性液滴容積/液滴質(zhì)量研究，以確定遞送或分配時的液滴大小。仿制藥的液滴大小應(yīng)在參比制劑（RLD）滴液大小的±10%范圍內(nèi)，并在20～70μL的推薦液滴大小范圍內(nèi)。對于與RLD的任何偏差，ANDA申請人應(yīng)提供理由，證明將有與RLD相似數(shù)量的遞送劑量。ANDA提交的材料應(yīng)包括關(guān)于液滴容積/液滴質(zhì)量的測量和測量條件的信息，例如容器中的液滴數(shù)量及其在給藥過程中的保持角度。
(2）混懸制劑的劑量均勻性
根據(jù)USP通則“<771>眼科產(chǎn)品——質(zhì)量檢測”的建議，應(yīng)對所有眼科混懸制劑進(jìn)行再混懸性或再分散性試驗(yàn)。對于多劑量容器，應(yīng)提供至少3個中試批次或申報批次的一次性劑量均勻性研究數(shù)據(jù)（容器的頂部、中部和底部），以證明原料藥分散均勻，標(biāo)示劑量可在整個貨架期內(nèi)始終如一的遞送。或者，申請人可以考慮提供代表待上市制劑的批次（如研究用新藥的批次）的數(shù)據(jù)，以證明劑量均勻性。
8、 穩(wěn)定性
藥品制造商必須制定評價藥品穩(wěn)定性的方案，并使用穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，確定適當(dāng)?shù)馁A存條件和有效期（21 CFR 211.166）。制定穩(wěn)定性試驗(yàn)方案時，應(yīng)考慮下列穩(wěn)定性建議[14,15,16,17]。
8.1 貯存過程中的容器方向
當(dāng)眼用藥物產(chǎn)品在不同放置方向下貯存時，其穩(wěn)定性可能受到影響。在進(jìn)行初步穩(wěn)定性研究之前，NDA申請人應(yīng)進(jìn)行初步開發(fā)工作[18]，以評估2種不同放置方向的貯存條件——直立位置以及倒置或水平位置。這項(xiàng)初步工作的數(shù)據(jù)應(yīng)用于，捕捉和表征質(zhì)量屬性的差異（如果有的話），并確定最差情況下的放置方向。NDA申請人在使用商業(yè)生產(chǎn)批次，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)時，應(yīng)使用這種最差情況放置方向。
申報BLA的產(chǎn)品建立貯存條件，不依賴于在開發(fā)初期的影響因素研究。相反，這些產(chǎn)品依賴于初步穩(wěn)定性研究，通常包括工藝驗(yàn)證批次，以確定實(shí)時條件下的貯存。如果不能排除液體生物制品和CCS（密封安瓿除外）之間的相互作用，申請人應(yīng)將穩(wěn)定性樣品放置在直立位置以及倒置或水平位置（即與所有CCS表面接觸），以確定所有產(chǎn)品接觸CCS組分對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。
對于按照ANDA提交審批的產(chǎn)品，申請人應(yīng)將穩(wěn)定性批次，放置在直立位置以及倒置或水平位置，并且應(yīng)在原始提交文件中提供2個方向的數(shù)據(jù)。通過對比確定的最差情況下的放置方向，應(yīng)用于證明批準(zhǔn)后常規(guī)穩(wěn)定性批次使用該方向的合理性。
制造商必須有書面的穩(wěn)定性檢驗(yàn)計(jì)劃，其中包括留樣用于檢驗(yàn)的貯存條件[見21 CFR 211.166(a)(2）]，并且通常應(yīng)遵循類似的原則，確定穩(wěn)定性研究的最差情況的方向。
8.2 失水
對于包裝在半滲透性CCS中的眼用藥物產(chǎn)品，申請人和制造商應(yīng)進(jìn)行失水性試驗(yàn)，以評估CCS的水分傳輸特性和所用任何二次包裝的保護(hù)特性。如果進(jìn)行失水性試驗(yàn)，以符合c GMP要求，制造商應(yīng)記錄所用試驗(yàn)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)的信息，申請人應(yīng)在其申請中包括這類信息[見21 CFR第211.194(a）節(jié)]。
8.3 乳液和混懸液的凍融研究
對于乳液或混懸液的眼用藥物產(chǎn)品，申請人和制造商應(yīng)進(jìn)行1次性凍融熱循環(huán)研究，以評估運(yùn)輸和處理過程中可能遇到的影響藥品質(zhì)量和性能的任何高溫和低溫變化的影響。FDA建議該研究由3個循環(huán)組成，溫度在冷凍（-20～0°C）和環(huán)境（25～35°C）溫度之間循環(huán)，累計(jì)至少3 d。在整個研究過程中，在預(yù)定周期數(shù)結(jié)束時，應(yīng)定期分析樣本的所有質(zhì)量屬性，并與對照品進(jìn)行比較。使用替代條件和持續(xù)時間試驗(yàn)的申請人，應(yīng)為所使用的試驗(yàn)條件提供依據(jù)。
8.4 使用中穩(wěn)定性研究
使用中穩(wěn)定性研究用于確定在貯存條件下開封后的藥品使用有效期，并用以支持說明書，例如溫度或光暴露的變化[見21 CFR 211.166和21 CFR211.137(b）]。制造商應(yīng)記錄使用中穩(wěn)定性研究的信息，申請人應(yīng)在申請中提交這類信息。
根據(jù)21 CFR 211.137(h），藥品說明書中沒有劑量限制且在適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性數(shù)據(jù)支持下，至少3年內(nèi)穩(wěn)定的非處方藥，不受說明書有效期要求的約束。加速試驗(yàn)方案可用于制定滿足此要求的穩(wěn)定性。
9、 詞匯表
容器密封系統(tǒng)（CCS）：
就該指導(dǎo)原則而言，CCS包括初級包裝組件（如瓶子、藥物滴管滴頭、帶內(nèi)襯的管子、蓋子）、次級包裝組件（如外包裝）和三級包裝組件（即裝運(yùn)箱）。
關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）：
“物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特性應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布范圍?nèi)，以確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量。”
降解產(chǎn)物：
“在新藥的生產(chǎn)和（或）貯存過程中，由于光、溫度、p H值、水的影響，或與輔料和（或）直接接觸容器密封系統(tǒng)反應(yīng)，導(dǎo)致原料藥發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生的雜質(zhì)。”[8]
可提取物：
“在實(shí)驗(yàn)室條件下，從藥品包裝/遞送系統(tǒng)、包裝組件或包裝材料中釋放并進(jìn)入提取溶劑的有機(jī)和無機(jī)化學(xué)物質(zhì)。”
雜質(zhì)：
“新藥中的非原料藥或輔料的任何成分。”[8]
可浸出物：
“正常貯存和使用條件下或在加速藥品穩(wěn)定性研究期間從包裝或遞送系統(tǒng)、包裝組件或包裝材料浸出而存在于藥品包裝中的外來有機(jī)和無機(jī)化學(xué)物質(zhì)。”
防腐劑：
添加到藥品中以防止其微生物生長的物質(zhì)。
半滲透性CCS：
允許溶劑或外來揮發(fā)性物質(zhì)通過CCS壁的CCSs。
特定降解產(chǎn)物：
“在新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中單獨(dú)列出并有特定可接受標(biāo)準(zhǔn)的降解產(chǎn)物。特定降解產(chǎn)物可以是已鑒定的，也可以是未鑒定的。”[8]
特定雜質(zhì)：
在新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中單獨(dú)列出并有特定可接受標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)。特定雜質(zhì)可以是已鑒定的，也可以是未鑒定的。
未知降解產(chǎn)物：
“尚未獲得結(jié)構(gòu)表征的降解產(chǎn)物，僅通過定性分析定義的降解產(chǎn)物（如色譜保留時間）。”[8]
未知雜質(zhì)：
尚未獲得結(jié)構(gòu)表征的雜質(zhì)，僅由定性分析定義的雜質(zhì)（如色譜保留時間）。
一般降解產(chǎn)物：
受一般可接受標(biāo)準(zhǔn)限制，但未在新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中單獨(dú)列出其特定可接受標(biāo)準(zhǔn)的降解產(chǎn)物。
一般雜質(zhì)：
受一般可接受標(biāo)準(zhǔn)限制，但未在新原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列出其特定可接受標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)。
10、 結(jié)語
FDA名為“眼科局部外用藥品的質(zhì)量考慮”的指導(dǎo)原則草案對眼用制劑，包括眼內(nèi)及眼周局部給藥的眼科藥品的質(zhì)量研究，提出了全面而具體建議。這些建議對我國眼用制劑的研究和監(jiān)管有2方面的啟示。
1 0.1 FDA該指導(dǎo)原則草案中值得特別關(guān)注的內(nèi)容
FDA該指導(dǎo)原則草案重點(diǎn)討論了微生物學(xué)、可見微粒、可提取物和浸出物、雜質(zhì)和降解產(chǎn)物、用于質(zhì)量控制的體外藥物釋放或體外溶出試驗(yàn)、容器密封系統(tǒng)和穩(wěn)定性研究的建議。這些建議對我國這方面的研究及其監(jiān)管有重要參考價值。其中值得特別關(guān)注的內(nèi)容有如下5點(diǎn)，可能不限于此。
(1）該指導(dǎo)原則草案將眼用制劑的無菌特性放在首位進(jìn)行了強(qiáng)調(diào)，F(xiàn)DA指出對于多劑量眼用藥品，任何缺乏足夠抑菌性能的眼用藥物產(chǎn)品，在使用中充分暴露時，都特別容易受到微生物繁殖的影響，從而對使用者造成嚴(yán)重傷害。因此，此類產(chǎn)品的CCS必須提供足夠的保護(hù)，并應(yīng)提供在整個貨架期內(nèi)和使用期內(nèi)有效防止微生物污染的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持。
(2）該指導(dǎo)原則草案中，F(xiàn)DA提出了明確的推薦眼用藥物產(chǎn)品中非特定降解產(chǎn)物或雜質(zhì)的閾值，值得指出的是ICH和我國通常是以每日攝入原料藥的最大劑量為依據(jù)，制定相應(yīng)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物限度。FDA的該指導(dǎo)原則指出，基于局部外用眼科藥物產(chǎn)品直接在眼部局部給藥，有可能在眼睛中產(chǎn)生局部高濃度，出于安全性考慮，提出了對該類藥物與ICH Q3B不同的雜質(zhì)閾值。其中，F(xiàn)DA規(guī)定藥品規(guī)格在0.1%～1%的藥品，建議API雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的鑒別和質(zhì)控閾值為0.1%。這相對于ICH Q3B(R2）中將10～100 mg最大日劑量范圍內(nèi)的藥品雜質(zhì)限度設(shè)定為0.5%來說，F(xiàn)DA這一標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格。除此之外，F(xiàn)DA指出對于超過推薦閾值的，應(yīng)記錄降解產(chǎn)物或雜質(zhì)的鑒別和安全信息，安全信息應(yīng)同時提供局部眼毒性和一般全身毒性研究數(shù)據(jù)。
(3）在相容性研究方面，該指導(dǎo)原則草案提出了眼用制劑可浸出物安全性閾值，報告閾值為1×10-6、鑒定閾值為1×10-5、質(zhì)控閾值為2×10-5。并指出申請人在NDA和ANDA的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分，應(yīng)列出高于報告閾值的可浸出雜質(zhì)以及其他雜質(zhì)。安全性評估應(yīng)對可浸出物進(jìn)行單獨(dú)的毒理學(xué)風(fēng)險評估，應(yīng)說明超過質(zhì)控閾值的可浸出物的眼毒性和刺激性。
(4）該指導(dǎo)原則草案提出了可以考慮使用體外藥物釋放或溶出度試驗(yàn)，作為某些眼用劑型（如混懸液、乳液、半固體）質(zhì)量控制策略的一種方法。其他方法也是可接受的，例如使用對處方和工藝變化敏感的1個或多個CQA。申請人應(yīng)為控制策略如何確保一致的產(chǎn)品質(zhì)量提供科學(xué)依據(jù)。
(5）該指導(dǎo)原則草案中納入了關(guān)于CCSs的設(shè)計(jì)和遞送分配的要求，對于CCSs的遞送和分配特點(diǎn)，提出4點(diǎn)具體建議：(1)是對于單位劑量容器，F(xiàn)DA建議溶液、乳液和混懸液的單位劑量（非儲備）容器的最大填充容積不超過0.5 m L。單位劑量軟膏或凝膠的最大填充量不超過1 g。(2)是對于多劑量容器的液滴大小和混懸制劑的劑量均勻性，F(xiàn)DA建議多劑量CCS中的液滴大小在20～70μL，其中仿制藥的液滴大小還應(yīng)保證在RLD滴液大小的±10%范圍內(nèi)。(3)是混懸制劑的劑量均勻性，應(yīng)提供至少3個中試批次或商業(yè)批次的一次性劑量均勻性研究數(shù)據(jù)（容器的頂部、中部和底部），以證明原料藥分散均勻性。(4)是對CCS的設(shè)計(jì)，如防竊啟包裝、滴頭的啟封步驟、包裝系統(tǒng)蓋子的扭矩等提出了建議。
1 0.2 目前國內(nèi)指導(dǎo)原則尚未完全覆蓋FDA該指導(dǎo)原則草案的相關(guān)內(nèi)容
FDA該指導(dǎo)原則草案的修訂源于2023年發(fā)生的幾起眼用藥品的召回事件，體現(xiàn)了將患者和藥品安全性放在首位的思想，并對眼用制劑的質(zhì)量研究提出了更高的要求。詳細(xì)介紹FDA該指導(dǎo)原則草案主要內(nèi)容，旨在期望對控制眼用藥物研發(fā)潛在質(zhì)量風(fēng)險、不斷提升該類藥物質(zhì)量有所啟示。盡管目前國內(nèi)藥典通則和2022年發(fā)布的《化學(xué)藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中，涉及對眼用制劑的質(zhì)量研究要求，但尚未完全覆蓋FDA“眼科局部外用藥品的質(zhì)量考慮”指導(dǎo)原則草案中的相關(guān)內(nèi)容。期待繼續(xù)豐富我國眼用藥物研究相關(guān)指導(dǎo)原則，以利于該類藥物研究的規(guī)范化及監(jiān)管的標(biāo)準(zhǔn)化。也希望將來有更多的高質(zhì)量眼用制劑獲批上市，帶動行業(yè)良性發(fā)展。
來源：Internet
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