您當(dāng)前的位置：檢測(cè)資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-05-15 08:07
導(dǎo)語(yǔ)：本文為學(xué)習(xí)性總結(jié)，如我們所知，血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品作為一大類關(guān)鍵醫(yī)療器械，其安全性和有效性評(píng)價(jià)一直是監(jiān)管和研發(fā)的焦點(diǎn)。本文旨在以血管內(nèi)導(dǎo)管為例深入解析同品種對(duì)比臨床評(píng)價(jià)思路，探討其解決的關(guān)鍵問題、評(píng)價(jià)思路，并通過(guò)具體情形舉例，為醫(yī)療器械的臨床評(píng)價(jià)提供清晰的技術(shù)路徑和方法論。
第一部分指導(dǎo)原則擬解決的問題
據(jù)了解，最初CMDE的目標(biāo)是起草一個(gè)針對(duì)中心靜脈導(dǎo)管產(chǎn)品的同品種對(duì)比臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則。然而，在第一版草稿完成后意識(shí)到這些對(duì)比要求及其主要項(xiàng)目不僅適用于中心靜脈導(dǎo)管，也適用于其他所有血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品。這就促使了《血管內(nèi)導(dǎo)管同品種對(duì)比臨床評(píng)價(jià)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》(微信公眾號(hào)內(nèi) 回復(fù) 同品種 即可獲得)面市。
該指導(dǎo)原則擬解決的問題如下：
通用性問題：旨在解決醫(yī)療器械大類產(chǎn)品的通用問題，而不僅僅是針對(duì)特定產(chǎn)品的專項(xiàng)指導(dǎo)原則。
成熟產(chǎn)品的篩選：從眾多血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品中篩選出成熟的產(chǎn)品，以明確哪些產(chǎn)品可以通過(guò)同品種對(duì)比路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。
同品種產(chǎn)品的確定：哪些產(chǎn)品可互相選為同品種產(chǎn)品？哪些不可以？
同品種對(duì)比的重點(diǎn)：在同品種對(duì)比過(guò)程中，我們需要關(guān)注哪些關(guān)鍵內(nèi)容？
在考慮同品種對(duì)比的適用性時(shí)，我們注意到了血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品的幾個(gè)關(guān)鍵特點(diǎn)：
成熟度：產(chǎn)品設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)及臨床使用方法在多年中保持穩(wěn)定。
標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則：有明確的標(biāo)準(zhǔn)（如YY0285系列）和指導(dǎo)原則可執(zhí)行或參考。
非臨床指標(biāo)的完善性：產(chǎn)品擁有相對(duì)完善的客觀定量非臨床指標(biāo)。
風(fēng)險(xiǎn)研究的完善性：對(duì)產(chǎn)品的不良事件和臨床使用風(fēng)險(xiǎn)已有深入研究。
產(chǎn)品迭代完善性：前代產(chǎn)品較多，少見顛覆性
文獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的充足性：已上市產(chǎn)品擁有大量文獻(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括流行病學(xué)研究報(bào)告。
基于這些特點(diǎn)，不僅僅局限于血管內(nèi)導(dǎo)管，只要產(chǎn)品符合以上6個(gè)特征，這些特征，它們就可以考慮通過(guò)同品種對(duì)比路徑進(jìn)行上市前的臨床評(píng)價(jià)。
第二部分 指導(dǎo)原則內(nèi)容和評(píng)價(jià)思路
1.適用范圍
首先，指導(dǎo)原則明確了血管內(nèi)導(dǎo)管的定義。在此指導(dǎo)原則中，血管內(nèi)導(dǎo)管指的是能夠部分或全部插入或植入靜脈或動(dòng)脈的系統(tǒng)，用于建立血管與外界的液體或其他物質(zhì)通路的單腔或多腔管狀器械。此定義特指用于建立血管和外界的通路，不包括具有獨(dú)立診斷或治療功能的導(dǎo)管，如血管球囊擴(kuò)張導(dǎo)管或影像導(dǎo)管。適用產(chǎn)品主要包括中心靜脈導(dǎo)管（CVC）、經(jīng)皮血管腔內(nèi)導(dǎo)管（PICC）和外周靜脈導(dǎo)管等。
2.同品種對(duì)比的基本原則
同品種對(duì)比的目的不是為了與其他產(chǎn)品對(duì)標(biāo)，而是通過(guò)對(duì)比過(guò)程，考慮使用同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，以支持申報(bào)產(chǎn)品的安全性和有效性。同品種的選擇應(yīng)基于預(yù)期用途和技術(shù)特征的相似性。
當(dāng)需要選擇多個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比時(shí)，如果一個(gè)產(chǎn)品無(wú)法完全覆蓋所有需求，可以使用另一個(gè)同品種產(chǎn)品來(lái)補(bǔ)充。在血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品同品種對(duì)比時(shí)，除了功能完全獨(dú)立的組件外，每個(gè)同品種產(chǎn)品應(yīng)與選定的其他同品種產(chǎn)品進(jìn)行完整對(duì)比，比較全項(xiàng)目，避免交叉歸區(qū)。
在某些情況下，產(chǎn)品可能會(huì)犧牲一部分性能以實(shí)現(xiàn)另一部分性能的提升。例如，為了擴(kuò)大管腔內(nèi)徑以實(shí)現(xiàn)更高的流量，可能會(huì)犧牲壁厚，從而影響斷裂強(qiáng)度。在這種情況下，需要綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品，無(wú)論選擇多少個(gè)同品種進(jìn)行對(duì)比，都要求對(duì)比全部項(xiàng)目。
對(duì)比項(xiàng)目的基本要求中列出了重點(diǎn)項(xiàng)目，表格中通常有16項(xiàng)，但這里并未全部列出。有些項(xiàng)目在對(duì)比產(chǎn)品時(shí)相對(duì)容易，例如執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，這類產(chǎn)品基本都會(huì)執(zhí)行YY0285的標(biāo)準(zhǔn)，在對(duì)比過(guò)程中相對(duì)容易，不再重復(fù)講解。
3.對(duì)比項(xiàng)目的基本要求
(1)基本原理
我們首先關(guān)注產(chǎn)品的基本原理，包括導(dǎo)管放置的位置和導(dǎo)管頭端在人體中到達(dá)的解剖學(xué)部位。不同位置的導(dǎo)管可能具有不同的預(yù)期用途和風(fēng)險(xiǎn)。例如，某些導(dǎo)管的頭端可能位于靜脈中，而其他則可能位于動(dòng)脈或其他部位。在評(píng)審中需要明確導(dǎo)管末端應(yīng)達(dá)到的解剖學(xué)部位位置，并比較不同產(chǎn)品的功能原理，如特殊導(dǎo)管頭端設(shè)計(jì)降低血管損傷或涂層設(shè)計(jì)減少纖維蛋白粘附，以降低導(dǎo)管相關(guān)性血栓的風(fēng)險(xiǎn)。
（2）結(jié)構(gòu)組成
我們審視產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成，通常包括導(dǎo)管、固定翼和連接器等部件。在結(jié)構(gòu)組成方面，我們應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：
導(dǎo)管的分腔數(shù)量，例如四腔導(dǎo)管、五腔導(dǎo)管等，需要比較申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品之間是否存在差異。
各腔的大小和分布，涉及內(nèi)徑的粗細(xì)等參數(shù)，以及導(dǎo)管主體橫切面各腔的分布情況，例如三腔導(dǎo)管的均等分為三份的設(shè)計(jì)或不同形狀的開口腔設(shè)計(jì)。
接頭種類的區(qū)別，如正壓接頭或其他類型，以及它們的功能和安全性特點(diǎn)。
導(dǎo)管頭端開孔的位置和數(shù)量，這對(duì)產(chǎn)品的流量和液體輸送方式有直接影響，因此在比較結(jié)構(gòu)時(shí)，需要清楚對(duì)比和描述前端開孔的位置和數(shù)量。
涂層的區(qū)別，這包括涂層材料、工藝和性能，它們對(duì)導(dǎo)管的耐用性和生物相容性至關(guān)重要。
（3）生產(chǎn)工藝與制造材料
生產(chǎn)工藝與制造材料是兩個(gè)關(guān)鍵要素，也是審評(píng)經(jīng)?？ǖ牡胤健Ｒ韵率菍?duì)這兩項(xiàng)內(nèi)容的詳細(xì)討論：
在原材料的比較中：我們需要重點(diǎn)關(guān)注與人體直接或間接接觸的部分，例如導(dǎo)管、延長(zhǎng)管、接頭涂層以及不透射線物質(zhì)等。原材料的比較應(yīng)至少到化學(xué)名稱的層面，以確保其相容性和安全性。
生產(chǎn)工藝的比較：生產(chǎn)工藝的差異可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品的最終性能產(chǎn)生顯著影響。對(duì)于血管內(nèi)導(dǎo)管而言，置管、分腔、頭端處理、涂層工藝等步驟都對(duì)產(chǎn)品性能有著決定性的作用。如果可能，應(yīng)進(jìn)行比較以揭示工藝差異如何影響產(chǎn)品性能或臨床使用風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于同品種產(chǎn)品可能不由同一生產(chǎn)商制造，獲取詳細(xì)生產(chǎn)工藝可能存在困難。在這種情況下，我們應(yīng)關(guān)注申報(bào)產(chǎn)品自身的非臨床或臨床評(píng)價(jià)證據(jù)是否滿足臨床使用的基本要求。如果可以獲得生產(chǎn)工藝信息，建議詳細(xì)說(shuō)明關(guān)鍵工藝，如涂層工藝，并比較涂層穩(wěn)定性、覆蓋均勻度、涂層可靠性和安全性等性能指標(biāo)。
當(dāng)無(wú)法獲得生產(chǎn)工藝時(shí)，我們可以通過(guò)驗(yàn)證產(chǎn)品最終的性能指標(biāo)來(lái)進(jìn)行平行對(duì)比，以確保即使生產(chǎn)工藝不同，產(chǎn)品的最終性能仍能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求。
（4）性能要求
指導(dǎo)原則中列出的性能要求主要來(lái)自于YY0285系列標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)為醫(yī)療器械的性能提供了明確的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)于有明確接受閾值的項(xiàng)目：如化學(xué)性能中的紫外線光度、環(huán)氧乙烷殘留量，以及生物系統(tǒng)中的細(xì)菌內(nèi)毒素等，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中通常會(huì)設(shè)定明確的接受閾值。如果申報(bào)產(chǎn)品的性能達(dá)到這些閾值，則無(wú)需進(jìn)行同品種對(duì)比，因?yàn)楫a(chǎn)品已經(jīng)滿足基本的安全性和有效性要求。
對(duì)于沒有明確接受閾值的項(xiàng)目：如峰值拉力，需要進(jìn)行詳細(xì)的對(duì)比。峰值拉力是指導(dǎo)管在承受最大力量時(shí)的拉力值。盡管有最小值的要求，但達(dá)到這個(gè)值并不意味著產(chǎn)品在所有方面都與同品種產(chǎn)品相同。能夠達(dá)到這樣的實(shí)際實(shí)測(cè)差值可能由于產(chǎn)品本身的材料或者工藝等方面引起。我們所討論的接受閾值主要是指檢測(cè)完成后可以通過(guò)的閾值，而非規(guī)定最低和最高限值。因此，即使實(shí)際測(cè)量值都大于某個(gè)最小值，不同產(chǎn)品的實(shí)際性能可能會(huì)有顯著差異。如流量或拉力數(shù)值，雖然給出低值或者允差閾值，但是并未設(shè)定最低或者最高限制。在這種情況下，我們需要進(jìn)行對(duì)比。其中指導(dǎo)原則中規(guī)定了常見的對(duì)比項(xiàng)目，包括：
?導(dǎo)管尺寸（應(yīng)包括內(nèi)徑、外徑、有效長(zhǎng)度。水合導(dǎo)管應(yīng)提供水合前后有效長(zhǎng)度）
?分腔情況（包括數(shù)量、形狀、內(nèi)徑）
?頭端構(gòu)型（包括頭端形狀、開孔形態(tài)、開孔數(shù)量、開孔位置等）
?是否為水合導(dǎo)管 ?導(dǎo)管剛性 ?導(dǎo)管伸長(zhǎng)率 ?射線可探測(cè) ?耐腐蝕性
?流速（應(yīng)包括各管腔、各額定壓力下的流速）
?管腔標(biāo)識(shí)
?距離標(biāo)識(shí) ?導(dǎo)管各部分峰值拉力（包括頭端、管狀部分、導(dǎo)管座或連接器與管路之間的每個(gè)連接處及各管狀部分之間的連接處）
?接頭（包括類型、尺寸、形狀等） ?座的構(gòu)型 ?耐壓性能/爆破強(qiáng)度
?抗負(fù)壓性能/導(dǎo)管癟扁 ?耐彎曲疲勞
?涂層性能（包括涂層均勻性、可靠性、涂層功能相關(guān)指標(biāo)等）
血管內(nèi)導(dǎo)管同品種對(duì)比臨床評(píng)價(jià)技術(shù)審查 指導(dǎo)原則
（5）適用范圍
適用范圍是指導(dǎo)原則中的一個(gè)重要部分，它詳細(xì)說(shuō)明了產(chǎn)品的預(yù)期用途和適應(yīng)癥。適用范圍的對(duì)比主要包括以下幾個(gè)方面：
與人體接觸的方式：短期導(dǎo)管（小于30天）和長(zhǎng)期導(dǎo)管（大于30天）的差異需要進(jìn)行詳細(xì)對(duì)比。
適應(yīng)癥：不同的導(dǎo)管可能具有不同的功能，如輸入藥液、抽取積液或血液，以及輸送其他器械。
配合使用的器械：某些導(dǎo)管可能需要與特定的心電監(jiān)護(hù)設(shè)備或其他器械配合使用。如果這些配用設(shè)備需要詳細(xì)寫出規(guī)格型號(hào)，應(yīng)將其寫入適用范圍中。
適用人群：適用人群主要分為成人、兒童和新生兒。
（6）使用方法
使用方法是指導(dǎo)原則中的另一個(gè)關(guān)鍵部分，它詳細(xì)說(shuō)明了產(chǎn)品的操作步驟和注意事項(xiàng)。使用方法的對(duì)比主要包括以下幾個(gè)方面：
導(dǎo)管的預(yù)處理：導(dǎo)管前端在出廠銷售時(shí)可能沒有經(jīng)過(guò)處理，或者進(jìn)入人體導(dǎo)管部分需要進(jìn)行一些操作才能使用。這些處理方法包括導(dǎo)管的前期彎曲剪切、蘸水激活涂層和潤(rùn)滑涂層等。
不同的置換方式：置換方式可能與導(dǎo)管錄入血管或入路位置有一定差別，例如從上腔靜脈進(jìn)入或者從股靜脈進(jìn)入。
配合其他產(chǎn)品使用的方式：常規(guī)盲穿導(dǎo)管可能采用穿刺和X射線定位方法進(jìn)行置管，而一些中心靜脈導(dǎo)管只需要心電監(jiān)測(cè)或者在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行置管。因此，置管方式的不同也屬于操作方法的對(duì)比差異.
（7）防范措施和警告
首先我們需要對(duì)比已知的不良反應(yīng)，例如術(shù)中和術(shù)后的并發(fā)癥。對(duì)于不同導(dǎo)管而言，例如尖端植入的解剖學(xué)部位不同，例如入靜脈或者入動(dòng)脈導(dǎo)管，可能產(chǎn)生術(shù)中并發(fā)癥不同，因此應(yīng)該作為差異項(xiàng)進(jìn)行列出。另外藥物相容性警示信息可能與產(chǎn)品所使用的原材料更相關(guān)，其他包括與其他配用藥物，例如消毒劑相容性解釋、增塑劑警示信息以及可能的誤操作或者性能失效。例如導(dǎo)管具有防針刺功能，在功能失效情況下，我們應(yīng)該采取哪些處理或者防范措施。
第三部分 差異分析及證據(jù)提供
在分析完之后，我們就進(jìn)入到了最重要的環(huán)節(jié)，即差異分析及證據(jù)提供。在這一方面，我們有個(gè)基本要求：所有差異均應(yīng)逐一分析，通常在16項(xiàng)對(duì)比表中對(duì)比出的所有差異應(yīng)逐條分析并提供支持性資料。例如，對(duì)比出結(jié)構(gòu)存在差異，接下來(lái)的分析是結(jié)構(gòu)差異是否對(duì)臨床使用或操作過(guò)程中產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)或不利影響。如果分析未產(chǎn)生不利影響，就需要提供相應(yīng)證據(jù)。證據(jù)可能是非臨床臺(tái)下實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床數(shù)據(jù)等，這些都屬于臨床產(chǎn)生不利影響的支持性資料。差異分析和證據(jù)提供有三個(gè)需要注意的問題。
（1）產(chǎn)品的相對(duì)優(yōu)劣
產(chǎn)品的性能并不總是可以簡(jiǎn)單地比較，例如血管內(nèi)導(dǎo)管類產(chǎn)品，其性能指標(biāo)的差異可能需要綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品的臨床收益風(fēng)險(xiǎn)。例如，擴(kuò)大管腔與吸聲管壁之間的利益關(guān)系平衡，這些性能指標(biāo)的常見差異需要綜合考慮。
（2）性能要求的比較
性能要求并不一定需要與同品種產(chǎn)品的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。當(dāng)國(guó)家和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中未給出現(xiàn)值的指標(biāo)需要真正與同行對(duì)比時(shí)，注冊(cè)申請(qǐng)人可以選擇采用相同檢測(cè)方法下的實(shí)測(cè)值進(jìn)行對(duì)比。也可以從是否能夠滿足臨床實(shí)際使用需求的角度論述差異是否對(duì)臨床使用產(chǎn)生不利影響。
例如，在流量要求的標(biāo)準(zhǔn)中，規(guī)定了項(xiàng)目的標(biāo)稱值允差和測(cè)定方法，但并未明確規(guī)定產(chǎn)品的流量標(biāo)簽值。注冊(cè)申請(qǐng)人可以購(gòu)買同品種的產(chǎn)品進(jìn)行實(shí)測(cè)，或者從臨床實(shí)際使用需求情況描述為何設(shè)計(jì)流量標(biāo)稱值并且在允差范圍內(nèi)滿足臨床使用需求。
（3）性能對(duì)比的廣泛性
性能對(duì)比不應(yīng)僅限于已有標(biāo)準(zhǔn)，有些可能并未列入標(biāo)準(zhǔn)或者產(chǎn)品技術(shù)要求，但對(duì)產(chǎn)品性能生產(chǎn)監(jiān)控或者臨床使用都是極為重要的指標(biāo)，應(yīng)該進(jìn)行對(duì)比分析。
例如，側(cè)孔形態(tài)、功能以及尖端特殊設(shè)計(jì)，例如尖端設(shè)計(jì)或者開孔方式，并非常規(guī)最常見的打孔形式。這些指標(biāo)可能并未在標(biāo)準(zhǔn)中直接提及，因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)未提及，所以企業(yè)在產(chǎn)品技術(shù)要求中可能不會(huì)明確寫出。側(cè)孔對(duì)產(chǎn)品實(shí)際流量、臨床使用過(guò)程，包括是否容易堵管等，以及是否容易形成血管尖端導(dǎo)管相關(guān)性血栓，這是非常重要的影響。因此，在描述側(cè)孔形態(tài)功能和尖端特殊設(shè)計(jì)時(shí)，建議將其作為性能要求項(xiàng)目，列入16項(xiàng)對(duì)比中。
第四部分 同品種產(chǎn)品數(shù)據(jù)的使用
通常情況下，多數(shù)情況可通過(guò)非臨床數(shù)據(jù)證明與同品種產(chǎn)品的差異不產(chǎn)生不利影響。除了宣稱具有抗感染、抗血栓功能涂層的安全、有效性外。
目前很多結(jié)構(gòu)形式和組成相對(duì)成熟的血管內(nèi)導(dǎo)管，可能不需要人體數(shù)據(jù)證明差異是否一定產(chǎn)生影響，這可能通過(guò)臺(tái)架實(shí)驗(yàn)或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)就可以證明，目前難以證明需要人體數(shù)據(jù)的主要是宣稱具有抗感染、抗血栓功能涂層的案例。也就是說(shuō)如果臺(tái)架實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)完善，那么很多產(chǎn)品不再需要人體數(shù)據(jù)?？垢腥竞涂寡üδ苄枰梭w數(shù)據(jù)方面的證據(jù)特點(diǎn)有以下幾項(xiàng)：
需要大量臨床數(shù)據(jù)和樣本量才能得出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論。抗感染和抗血栓功能并非我們之前批準(zhǔn)過(guò)的，例如抗細(xì)菌粘附或者抗蛋白粘附等功能的宣稱，這些功能可能通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)得出結(jié)果。因此，具有臨床結(jié)局宣稱的抗感染和抗血栓需要較大臨床數(shù)據(jù)支持。
上市后的臨床應(yīng)用中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)更適于輔助判定這類產(chǎn)品的安全性。特別是臨床結(jié)局與患者的相關(guān)性情況，手術(shù)方式和術(shù)后護(hù)理可能會(huì)影響血栓或者感染過(guò)程。整個(gè)影響因素非常復(fù)雜，例如在臨床實(shí)驗(yàn)中，我觀察到患者發(fā)生感染和血栓，追溯到與產(chǎn)品直接相關(guān)是非常困難的事情。因此，證明他能夠正面抗感染或者抗血栓是非常困難的事情。另外在常規(guī)上市前，通過(guò)鹽堿設(shè)施設(shè)計(jì)的臨床實(shí)驗(yàn)不容易體現(xiàn)出產(chǎn)品用于真實(shí)世界的情況。真實(shí)世界的情況非常復(fù)雜，每家醫(yī)院或者全國(guó)各地的手術(shù)方式以及手術(shù)后護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)都存在一定差異，這些差異導(dǎo)致最后的感染率或血栓發(fā)生率有所不同。因?yàn)橛绊懸蛩囟?，所以在真?shí)世界中體現(xiàn)的情況明顯多于上市前臨床實(shí)驗(yàn)中能體現(xiàn)的情況。
不良事件與導(dǎo)管相關(guān)性的判定，判定描述和依據(jù)非常重要。例如我們需要確定這次感染發(fā)生與導(dǎo)管相關(guān)。這種判定過(guò)程應(yīng)該遵循目前公認(rèn)或者證據(jù)性較強(qiáng)的判定方式。
我們應(yīng)該如何在這項(xiàng)工作中采用這種方式？導(dǎo)則中提出了一些建議：
（1）利用流行病學(xué)數(shù)據(jù)
流行病學(xué)數(shù)據(jù)可以提供臨床使用安全性的指導(dǎo)。在產(chǎn)品上市前，可以收集最新的腦部血管內(nèi)導(dǎo)管或特定類型導(dǎo)管，如PICC導(dǎo)管的感染發(fā)生率和病死率等數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)可以在多個(gè)雜志或統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)告中找到，并與同品種產(chǎn)品或已申報(bào)產(chǎn)品的安全性臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，以提供更廣泛的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)支持。如果能夠證明自己的產(chǎn)品在流行病學(xué)數(shù)據(jù)上明顯優(yōu)于同品種產(chǎn)品，這可以作為提交的一部分證據(jù)。
（2）收集同類產(chǎn)品的數(shù)據(jù)
對(duì)于具有相同特征的同類產(chǎn)品，例如使用相同抗生素涂層的導(dǎo)管，可以收集這類產(chǎn)品的數(shù)據(jù)。盡管涂層在不同導(dǎo)管上使用，但其功能相同，如抗菌或降低局部感染。通過(guò)收集同類產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，可以分析共性問題，從而驗(yàn)證產(chǎn)品在降低感染方面的有效性。
（3）采用綜合路徑的臨床評(píng)價(jià)方式
臨床評(píng)價(jià)并非單一路徑，可以采用多種方式。在比較同品種產(chǎn)品后發(fā)現(xiàn)差異，可以通過(guò)其他路徑進(jìn)行證明，例如開展針對(duì)差異的臨床實(shí)驗(yàn)，或者按照境外臨床實(shí)驗(yàn)導(dǎo)則提交境外臨床研究。這些路徑都可以接受，綜合路徑的臨床評(píng)價(jià)方式往往能夠提供更全面的證據(jù)。降低細(xì)菌定植的效果通?？梢栽谂R床前的臺(tái)架實(shí)驗(yàn)或拔管后對(duì)細(xì)菌凈值的情況得出明確結(jié)果。然而，是否能夠通過(guò)簡(jiǎn)單的小樣本上市前的臨床實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，可以通過(guò)上述建議來(lái)幫助獲取合適的證據(jù)。
第五部分 同品種對(duì)比中常見情形舉例
1. 不同留置時(shí)間的血管內(nèi)導(dǎo)管間對(duì)比？
我們常說(shuō)的是短期導(dǎo)管和長(zhǎng)期導(dǎo)管，即非血糖式導(dǎo)管和隧道式導(dǎo)管。在選擇同品種產(chǎn)品時(shí)，例如CVC導(dǎo)管，一個(gè)大于30天的長(zhǎng)期導(dǎo)管與小于30天的短期導(dǎo)管在結(jié)構(gòu)和材料使用上確實(shí)存在差異。然而，在對(duì)比過(guò)程中，長(zhǎng)期導(dǎo)管和短期導(dǎo)管在非臨床部分、性能指標(biāo)部分以及適用范圍部分的關(guān)注點(diǎn)基本相同。這意味著它們可以作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。在臨床實(shí)驗(yàn)中，小于30天的時(shí)間范圍內(nèi)，長(zhǎng)期導(dǎo)管和短期導(dǎo)管的有效性和安全性指標(biāo)是相同的。差異主要體現(xiàn)在大于30天后的臨床安全有效性證據(jù)部分。如果這兩個(gè)產(chǎn)品互為同品種產(chǎn)品，小于30天的部分可以進(jìn)行比較。對(duì)于長(zhǎng)期導(dǎo)管，如果與短期導(dǎo)管相比，申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)補(bǔ)充大于30天植入的安全和有效性證據(jù)。
2.帶有涂層和不帶有涂層的血管內(nèi)導(dǎo)管間對(duì)比
涂層的功能主要包括增加潤(rùn)滑性能、抗細(xì)菌定植性能、抗血管和抗血栓等。當(dāng)選擇不帶涂層血管內(nèi)導(dǎo)管作為同品種產(chǎn)品時(shí)，涂層差異是否會(huì)產(chǎn)生不利影響，這需要通過(guò)血管內(nèi)導(dǎo)管的自身數(shù)據(jù)或其他證據(jù)進(jìn)行證明。
（1）涂層功能的影響
涂層差異可能會(huì)影響導(dǎo)管的性能，尤其是在抗感染和抗血栓方面。潤(rùn)滑性能和抗細(xì)菌定植性能可以通過(guò)產(chǎn)品自身申報(bào)和非臨床數(shù)據(jù)證明，但抗感染和抗血栓兩種功能可能需要后續(xù)的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行證明。
（2）其他證據(jù)的應(yīng)用
在其他情況下，如果同種涂層先用于不同產(chǎn)品上，并且面臨相同問題時(shí)，可以考慮使用同種涂層的臨床數(shù)據(jù)作為輔助證明。例如，如果一種涂層已經(jīng)在其他產(chǎn)品上驗(yàn)證了其抗感染或抗血栓的效果，那么這些數(shù)據(jù)可以作為選擇不帶涂層導(dǎo)管作為同品種產(chǎn)品的支持證據(jù)。
3.使用不同主要原材料的血管內(nèi)導(dǎo)管間對(duì)比
一般情況下不同材料的同種血管內(nèi)導(dǎo)管，由于其物理、化學(xué)、生物性能均需要符合YY0285系列相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，同種導(dǎo)管間其性能具有可比性，因此不同材料的同種導(dǎo)管可作為同品種產(chǎn)品。由于材料特性導(dǎo)致的差異，如材料安全性等指標(biāo)可通過(guò)申報(bào)產(chǎn)品自身數(shù)據(jù)或其他證據(jù)，如同種材料的臨床應(yīng)用情況等，證明上述差異不帶來(lái)不利影響。 當(dāng)難以獲得同品種產(chǎn)品部分原材料信息時(shí)，也可將無(wú)法進(jìn)行對(duì)比的部分作為差異項(xiàng)，參照上述原則提供申報(bào)產(chǎn)品自身數(shù)據(jù)或其他證據(jù)證明該差異不帶來(lái)不利影響。
通常，不同材料的同種血管導(dǎo)管的物理化學(xué)和生物性能需要符合YY0285相關(guān)的系列標(biāo)準(zhǔn)。
（1）性能的可比性
同種導(dǎo)管間的性能具有可比性，例如拉力、尺寸和結(jié)構(gòu)等。如果是同種導(dǎo)管，例如都是CVC產(chǎn)品或者PVC導(dǎo)管，那么它們之間的性能要求具有可比性，因此不同材料的不同種導(dǎo)管可以作為同品種的產(chǎn)品。這里所說(shuō)的不同材料是指主材料不同，而同種導(dǎo)管是指同一類導(dǎo)管。例如，聚氨酯和硅橡膠的主材料不同，但它們可以互為同品種。
（2）材料差異的影響
由于材料特性導(dǎo)致的差異，例如材料的安全性，我們可以考慮顆粒物或者材料本身的拉力拉伸長(zhǎng)度等性能指標(biāo)。這些可以通過(guò)申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)或者其他可以提供的證據(jù)證明。例如，可以使用同種材料進(jìn)行臨床應(yīng)用，如聚氨酯和硅橡膠進(jìn)行比較，聚氨酯也有上市的材料，有很多種方法可以獲得同種材料的臨床應(yīng)用情況。
（3）支持性證據(jù)的提供
無(wú)論選擇了第二種同品種產(chǎn)品，還是對(duì)同種材料的臨床應(yīng)用有一定的數(shù)據(jù)收集，都可以證明這個(gè)差異并沒有產(chǎn)生不利影響，作為支持性證據(jù)。當(dāng)難以獲得同品種產(chǎn)品部分原材料信息時(shí)，可以將無(wú)法對(duì)比的項(xiàng)目作為差異性，按照上述思路直接提供申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)或者其他證據(jù)。這里的證據(jù)和其他證據(jù)指的是剛才提到的同種材料的臨床應(yīng)用情況，共同證明差異不會(huì)帶來(lái)不利影響。
（4）處理未知原材料的情況
如果無(wú)法比較選擇的同品種產(chǎn)品的原材料，或者只知道其通用名而不知道具體牌號(hào)，我也可以采用自身數(shù)據(jù)的方式來(lái)對(duì)比差異性的支持性資料。
4.不同臨床置管操作方法的血管內(nèi)導(dǎo)管間對(duì)比
植入式給藥裝置的導(dǎo)管頭端可植入靜脈、動(dòng)脈、腹膜內(nèi)或椎管內(nèi)（鞘內(nèi)/硬膜外）等部位，僅用于非血管內(nèi)的適應(yīng)癥的產(chǎn)品也可參照本指導(dǎo)原則進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。導(dǎo)管頭端植入位置不同的產(chǎn)品也可以作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，其中應(yīng)重點(diǎn)對(duì)比適應(yīng)癥、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、頭端構(gòu)型、流量等方面的差異，提供不對(duì)臨床使用產(chǎn)生不利影響的證據(jù)。
醫(yī)療器械評(píng)審中，一個(gè)關(guān)鍵問題是不同的臨床置管操作方法，如盲穿與心電信號(hào)引導(dǎo)的血管內(nèi)導(dǎo)管之間是否可以比較?。這已經(jīng)有明確的例子，如某些產(chǎn)品過(guò)去是盲穿，即穿刺后通過(guò)X射線定位，而現(xiàn)在很多產(chǎn)品通過(guò)心電信號(hào)引導(dǎo)來(lái)定位。
(1)操作方法的差異
如果申請(qǐng)人宣稱使用心電信號(hào)引導(dǎo)方法可以降低導(dǎo)管異位等術(shù)中并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，提高導(dǎo)管頭端到達(dá)預(yù)期位置的精確度，減少手術(shù)時(shí)間，減少醫(yī)生與患者的視線暴露時(shí)間等，那么這些患者受益的宣稱需要提供單獨(dú)的置管有效性證據(jù)。
(2)產(chǎn)品的可比性
我可以將這兩個(gè)產(chǎn)品作為對(duì)比，特別是如果這兩個(gè)產(chǎn)品管體本身沒有太大差別，而差異僅在導(dǎo)引設(shè)備上。我可以通過(guò)操作方法作為差異項(xiàng)，單獨(dú)提交證據(jù)時(shí)可以直接證明差異項(xiàng)對(duì)臨床使用不產(chǎn)生不利影響，而其他項(xiàng)目可比。
(3)差異項(xiàng)的影響
因此，二者術(shù)后產(chǎn)品的植入式與術(shù)中導(dǎo)引措施的差異并非直接相關(guān)，它們之間可以互相作為同一種產(chǎn)品。這表明，雖然臨床置管操作方法不同，但只要產(chǎn)品的其他關(guān)鍵特性相似，就可以進(jìn)行同品種對(duì)比。
5.導(dǎo)管包產(chǎn)品與單獨(dú)血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品間對(duì)比
一般情況下，其中血管內(nèi)導(dǎo)管作為導(dǎo)管包中最主要組件，與同種單獨(dú)血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品可互相作為同品種產(chǎn)品。導(dǎo)管包中的血管內(nèi)導(dǎo)管可能經(jīng)過(guò)二次滅菌，與單獨(dú)血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品此方面差異，可通過(guò)滅菌驗(yàn)證報(bào)告證明二次滅菌不對(duì)CVC產(chǎn)生不利影響。導(dǎo)管包中的附件大部分已列入豁免臨床試驗(yàn)?zāi)夸洠虼烁郊部蛇x用其他評(píng)價(jià)路徑進(jìn)行評(píng)價(jià)。
(1)導(dǎo)管包的組成
導(dǎo)管包中的所有產(chǎn)品x都可以在同臺(tái)置管術(shù)中使用，包括手術(shù)刀敷料等。血管內(nèi)導(dǎo)管通常作為導(dǎo)管包中最主要的組件。
(2)同品種產(chǎn)品的選擇
選擇的同品種產(chǎn)品是與導(dǎo)管包中血管內(nèi)導(dǎo)管相差無(wú)幾的單獨(dú)管子，但不打包，不與其他產(chǎn)品包裝在一起。在滿足前期相似的生物范圍和結(jié)構(gòu)組成等的前提下，單獨(dú)的血管內(nèi)導(dǎo)管可以互相作為同品種產(chǎn)品。
(3)值得注意的差異
導(dǎo)管包中的導(dǎo)管可能已經(jīng)經(jīng)過(guò)二次滅菌，而單獨(dú)的血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品可能僅經(jīng)過(guò)一次滅絕。因此，可以通過(guò)非臨床驗(yàn)證手段證明二次滅菌不會(huì)對(duì)導(dǎo)管本身產(chǎn)生不利影響。
(4)附件的臨床數(shù)據(jù)支持
導(dǎo)管包中的附件部分已經(jīng)被列為后面臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)夸?，因此這個(gè)附件不再需要更多臨床數(shù)據(jù)支持。
6.植入式給藥裝置不同導(dǎo)管頭端植入位置間對(duì)比
植入式給藥裝置的導(dǎo)管頭端可植入靜脈、動(dòng)脈、腹膜內(nèi)或椎管內(nèi)（鞘內(nèi)/硬膜外）等部位，僅用于非血管內(nèi)的適應(yīng)癥的產(chǎn)品也可參照本指導(dǎo)原則進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。導(dǎo)管頭端植入位置不同的產(chǎn)品也可以作為同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，其中應(yīng)重點(diǎn)對(duì)比適應(yīng)癥、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、頭端構(gòu)型、流量等方面的差異，提供不對(duì)臨床使用產(chǎn)生不利影響的證據(jù)。
(1)植入給藥裝置的對(duì)比
雖然它在標(biāo)準(zhǔn)YY0285系列中存在，但并不完全符合血管內(nèi)導(dǎo)管的定義。導(dǎo)管的頭端可以進(jìn)入靜脈或動(dòng)脈，也可以進(jìn)入腹膜內(nèi)或椎管內(nèi)等部位。這種情況在標(biāo)準(zhǔn)中有注釋，即使導(dǎo)管的頭端不進(jìn)入血管，我們也可以遵循血管內(nèi)導(dǎo)管的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和導(dǎo)則要求這類產(chǎn)品。
(2)產(chǎn)品對(duì)比的適用性
如果僅用于非血管內(nèi)膽管的適應(yīng)癥產(chǎn)品，那么不需報(bào)告靜脈動(dòng)脈的頭端植入位置，只將其放在腹膜內(nèi)或椎管內(nèi)。同樣可以參考指導(dǎo)原則進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。導(dǎo)管頭端植入的位置不同，產(chǎn)品可以互相作為同一種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。
(3)同品種產(chǎn)品的對(duì)比
例如，申報(bào)的產(chǎn)品是導(dǎo)管頭痛藥植入椎管內(nèi)用于鎮(zhèn)痛的植入性給藥裝置，而同品種的產(chǎn)品批準(zhǔn)的適用范圍是靜脈或動(dòng)脈給藥。這樣的產(chǎn)品作為同品種互相對(duì)比時(shí)，主要應(yīng)重點(diǎn)對(duì)比適應(yīng)癥、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、頭端構(gòu)型流量等方面的差異，并提供對(duì)臨床使用不產(chǎn)生不利影響的證據(jù)。
7.不宜作為同品種產(chǎn)品的情況
血液凈化用CVC和輸液用CVC，由于兩者在適應(yīng)癥、適用人群、檢測(cè)項(xiàng)目、生物學(xué)評(píng)價(jià)、臨床使用、已知不良事件等各方面均不相同，是兩個(gè)不同的產(chǎn)品，因此血液凈化用CVC和輸液用CVC互相不宜作為同品種產(chǎn)品。
結(jié)束語(yǔ)：本文總結(jié)了血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品同品種對(duì)比臨床評(píng)價(jià)的指導(dǎo)原則及其評(píng)價(jià)思路，并通過(guò)常見情形的舉例，展示了該指導(dǎo)原則的應(yīng)用場(chǎng)景和實(shí)際操作方法。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步和新產(chǎn)品的不斷涌現(xiàn)，我們期待未來(lái)能有更多創(chuàng)新性的評(píng)價(jià)方法出現(xiàn)，以適應(yīng)醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的新需求和挑戰(zhàn)。
來(lái)源：器械研發(fā)那些事
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營(yíng)業(yè)執(zhí)照 全國(guó)服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測(cè)版權(quán)所有 備案號(hào)：京ICP備14047019號(hào)-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
