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歐洲藥品管理局（EMA）藥品質(zhì)量問(wèn)答部分最近新增了關(guān)于 API 混合物（API mix）的問(wèn)答內(nèi)容。這些新增問(wèn)答的目的是提供了有關(guān)如何處理 API 和輔料的混合物（稱為 API 混合物）的信息，并確定可以接受使用原料藥主文件（ASMF）/藥典適用性證書(shū)（CEP）程序根據(jù)歐盟 GMP 第 II 部分生產(chǎn) API 混合物。

這部分新增了三大問(wèn)題，分別是 API 混合物的定義，API 混合物的可接受性，以及 API 混合物的數(shù)據(jù)提交。

API 混合物被定義為 API（活性藥物成分）與一種或多種輔料的混合物。典型的例子是在 API 中添加抗氧化劑，或?qū)?API 引入基質(zhì)中。API 混合物的生產(chǎn)被認(rèn)為是成品生產(chǎn)的第一步。

在某些情況下，即穩(wěn)定性或安全性原因，申請(qǐng)人可以在 CTD 3.2.S 部分下或以 ASMF 的形式或通過(guò) CEP 提交有關(guān)此類(lèi)混合物的數(shù)據(jù)。API 混合物應(yīng)符合 GMP 第 II 部分中對(duì) API 的相同要求，除非混合物是無(wú)菌的（這種情況下，GMP 第 I 部分關(guān)于無(wú)菌活動(dòng)和滅菌后的步驟是強(qiáng)制性的）。在這種情況下，如果合理的話，可以接受 API 混合物的復(fù)測(cè)期。

如果出于可操作性目的，或安全性和穩(wěn)定性以外的原因而制備 API 混合物，則應(yīng)在 CTD 3.2P 的適當(dāng)部分中描述向 API 中添加輔料的生產(chǎn)步驟。此外，添加輔料后的步驟必須按照 GMP 第 I 部分和適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)許可進(jìn)行。

藥典各論中規(guī)定“可以添加合適的抗氧化劑”時(shí)，可以作為使用 API 混合物的理由。但需要提供關(guān)于抗氧化劑的選擇和水平的額外說(shuō)明，并需要對(duì) API 混合物中的抗氧化劑進(jìn)行控制檢測(cè)。當(dāng)同一藥品中使用不同來(lái)源的 API 時(shí)，應(yīng)尤為注意 API 混合物的可接受性，以避免使用具有替代成分的藥物。

溶液中的 API（例如苯扎氯銨溶液）被視為 API 混合物。

問(wèn)答還討論了 API 混合物的可接受性問(wèn)題。在所有情況下，輔料的選擇和用量都應(yīng)該合理。如果原研者沒(méi)有使用穩(wěn)定劑，則預(yù)期任何后續(xù)新產(chǎn)品都應(yīng)采用與原研者相同的方法。

可接受的穩(wěn)定性原因包括化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性。需提供的文件包括：穩(wěn)定和非穩(wěn)定 API 在 ICH 長(zhǎng)期條件下 6 個(gè)月（相關(guān)的冰箱/冰柜/惰性氣體中）的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)比較。使用穩(wěn)定劑的結(jié)果應(yīng)顯示出相關(guān)的穩(wěn)定性改進(jìn)。

對(duì)于具有爆炸性的 API，使用 API 混合物或是合理的，并且適當(dāng)?shù)慕忉尡徽J(rèn)為是充分的。

僅基于可操作性原因的理由，例如為了便于加工成成品制劑時(shí)的處理，這是不可接受的。

毒理學(xué)考量（例如，活性很高的藥物）屬于可操作性原因，不被接受作為理由。

問(wèn)答指南第三個(gè)問(wèn)題討論了 API 混合物的數(shù)據(jù)提交相關(guān)內(nèi)容，應(yīng)提交哪些數(shù)據(jù)以及在哪里提交。建議感興趣的讀者詳細(xì)閱讀這部分內(nèi)容。