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口服藥物因其安全、患者順應(yīng)性好和成本效益高而成為最常用的藥物遞送方法。然而，由于吸收率和滲透性較差，一些藥物口服后效果不佳。對(duì)藥物顆粒的結(jié)構(gòu)和粒徑進(jìn)行改造，可改變其與生物靶點(diǎn)的相互作用，并改變藥物的生物利用度。通過(guò)調(diào)整顆粒的大小和形狀，也可以提高它們?cè)谙到y(tǒng)中的吸收率以及在細(xì)胞間隙中的滲透率。

藥物的有效性取決于其成分、溶解能力以及與靶點(diǎn)的相互作用能力。藥物溶解速率與藥物顆粒表面積息息相關(guān)，依據(jù)Ostwald–Freundlich方程：

其中，Cs,r 和 Cs,∞ 分別為粒徑為 r 和無(wú)限大的顆粒的溶解度，γ 為藥物顆粒與溶劑介質(zhì)之間的界面張力，M 和 ρ 為藥物顆粒的分子量和密度，R 為氣體常數(shù)，T 為絕對(duì)溫度。對(duì)于難溶性藥物來(lái)說(shuō)，如果可以將其粒徑減小至納米級(jí)會(huì)增加藥物的溶解度。從而提高藥物利用率。

因此，將藥物制成納米微粒在解決水溶性較差的藥物生物利用率低和治療效果不理想等方面具有巨大潛力。生產(chǎn)藥物納米顆粒的方法多種多樣，一般可分為 "top-down "和 "bottom-up "兩類。在 "top-down"的方法（如濕法研磨和高壓均質(zhì)）中，從較大的固體顆粒開始，逐漸減小其粒徑，最后轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米顆粒。相反，在 "bottom-up"的方法（如噴霧干燥、電噴霧、低溫冷凍干燥、低溫蒸氣冷凝、溶劑蒸發(fā)、反溶劑法和超臨界反流體法）中，則是通過(guò)原子和分子水平的聯(lián)合或聚集過(guò)程產(chǎn)生藥物顆粒。

常用方法及例子

1.濕法研磨

研磨是一種工業(yè)界常用于減小顆粒大小的機(jī)械技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)包括環(huán)保和成本效益高。在研磨過(guò)程中，機(jī)械能會(huì)傳遞到顆粒上，使其產(chǎn)生應(yīng)力和形變。這種應(yīng)力會(huì)引起裂縫的形成和擴(kuò)大，最終導(dǎo)致塊狀材料的破裂。在晶體材料中，斷裂主要沿著晶體的裂解面發(fā)生。晶格缺陷（尤其是位錯(cuò)）比例的增加會(huì)促進(jìn)藥物分子的彌散。

將懸浮在液體中的固體物質(zhì)進(jìn)行研磨的過(guò)程稱為 "濕法研磨"。這種方法是制藥業(yè)廣泛使用的獲得亞微米藥物晶體一種技術(shù)，許多納米藥物都是利用這種技術(shù)生產(chǎn)的，如 Avinza®（硫酸嗎啡）、Focalin XR®（鹽酸右美沙芬）、Herbesser®（地爾硫卓）、Invega® Sustenna®（棕櫚酸帕利哌酮）、 Ritalin LA® （鹽酸哌醋甲酯）、Verelan® PM （鹽酸維拉帕米）和 Zanaflex® （鹽酸替扎尼定）等。

Liu, Q et al.(2020) 利用濕法研磨技術(shù)開發(fā)出了平均粒徑為 312 nm 的西尼地平納米懸浮液。該懸浮液含有作為立體穩(wěn)定劑的 PVP 和作為靜電穩(wěn)定劑的十二烷基硫酸鈉。使用SD大鼠進(jìn)行了體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估，納米懸浮液在血漿中的最大藥物濃度約為原型西尼地平的三倍。

2.高壓均質(zhì)

高壓均質(zhì)法是通過(guò)在高壓（50～500 MPa）下使液體通過(guò)狹窄的間隙進(jìn)行混合、研磨的一種技術(shù)。高壓均質(zhì)通常可與沉淀和研磨等技術(shù)聯(lián)合使用，Attari, Z et al.(2016)采用沉淀和球磨等預(yù)處理方法結(jié)合高壓均質(zhì)勻漿法制備的阿普瑞坦和布洛芬的納米懸浮劑，制備出的納米顆粒大小約為100nm。優(yōu)化后的布洛芬和阿瑞匹坦納米制劑的溶解度和溶解曲線均高于原型純藥。

3.電噴霧技術(shù)

電噴霧法中前體溶液通過(guò)帶電噴嘴進(jìn)入收集器，當(dāng)溶液流向收集器時(shí)，溶劑蒸發(fā)，從而形成納米顆粒（圖1）。通過(guò)調(diào)整溶質(zhì)的類型和濃度、電壓、流速以及噴嘴和收集器之間的距離等參數(shù)，可以產(chǎn)生不同大小和形態(tài)的顆粒。與其他方法相比，電噴霧技術(shù)的優(yōu)勢(shì)包括得到的顆粒尺寸分布窄、可在環(huán)境溫度和壓力下進(jìn)行操作、最終產(chǎn)品為干粉以及殘留溶劑濃度低。

圖1  電噴霧技術(shù)示意圖

Ambrus, R et al.(2013)利用電噴霧法制備了尼氟酸納米顆粒，發(fā)現(xiàn)隨著前體溶液濃度從10mg/mL上升到30mg/mL，平均晶體尺寸從300nm增加到3000nm。濃度越高，生成的晶體越呈針狀；濃度越低，生成的晶體越接近球狀。作者確定的最佳合成條件為：溶液濃度為20 mg/mL、電位差為+4.7 kV、噴嘴直徑為0.33 mm、工作距離為17 mm、流速為1.8 mL/h。

4.冷凍化學(xué)方法（低溫冷凍干燥、低溫蒸氣冷凝）

藥物納米顆粒合成和改性的低溫化學(xué)方法是在真空條件下通過(guò)加熱使藥物蒸發(fā)或升華，然后使藥物分子蒸汽凝結(jié)在冷卻到低溫（77-100 K）的表面；另一種低溫技術(shù)是在真空條件下對(duì)藥物物質(zhì)的冷凍水或水-有機(jī)混合溶液進(jìn)行冷凍干燥。該技術(shù)路線利用低溫可以將藥物顆粒縮小到納米級(jí)，并能使得處于可變形態(tài)的晶體更加穩(wěn)定，從而創(chuàng)造出已知藥物的新多晶型晶體。通常，藥物的多態(tài)性是指藥物能夠以兩種或兩種以上的晶體結(jié)構(gòu)（晶體改性）存在。這些結(jié)構(gòu)具有不同的熱力學(xué)、機(jī)械和光譜特性，這些特性往往會(huì)導(dǎo)致體外和體內(nèi)溶解和吸收、穩(wěn)定性和劑型特性等生物制藥參數(shù)發(fā)生重大變化。影響藥物多晶型修飾過(guò)程的重要參數(shù)包括溫度、壓力、過(guò)飽和度和溶劑性質(zhì)。此外，溫度和壓力對(duì)某些多晶型變體的形成起著決定性作用，因?yàn)樗鼈儧Q定了變體的穩(wěn)定性和溶解性。

Morozov, Y.N. et al.(2016）通過(guò)在加熱的載氣流中進(jìn)行動(dòng)態(tài)升華，然后低溫冷凝氣相藥物蒸汽分子得到納米級(jí)吡羅昔康粉末。經(jīng)過(guò)分析證明冷凍化學(xué)處理后的吡羅昔康晶體學(xué)參數(shù)為空間群 P-1，a = 8.0106(17) Å, b = 10.080(2) Å, c = 10.519(3) Å; α = 81.215(9)°, β = 69.330(5)°, and γ = 69.827(6)°。經(jīng)低溫化學(xué)修飾的吡羅昔康的平均粒徑約為 300 ± 30 nm。

Sergeev, G.B. et al.(2010）在對(duì)芬納西泮進(jìn)行低溫化學(xué)修飾時(shí)，采用了在載氣流中升華結(jié)合低溫冷凝的方法。通過(guò)核磁共振（1H、13C NMR）、薄層色譜法和紫外光譜法確認(rèn)了原型芬納西泮和低溫化學(xué)修飾芬納西泮的成分。結(jié)果表明表明7-溴-5-(2-氯苯基)-1,3-二氫-3H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮形成了一種新的β改性結(jié)晶。新結(jié)構(gòu)的晶格參數(shù)如下：?jiǎn)涡毙?，a = 14.792(5) Å, b = 11.678(3) Å, c=8.472(2) Å, β= 93.677(19)°, V 3=1460.4(7) Å3 ρcalc=1.59 g/cm3, Z= 4 C15H10N2OClBr，空間群 P21/s。初始芬納西泮的粒徑在10至120 μm之間，而低溫改性芬納西泮的粒徑在 50至300 nm之間（具體取決于生產(chǎn)條件）。在大鼠C6神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上進(jìn)行的試驗(yàn)表明，納米形式的芬納西泮具有較低的毒性。

5.超臨界流體技術(shù)

另一種通過(guò)減小粒徑來(lái)提高難溶性藥物療效的方法是超臨界二氧化碳輔助技術(shù)（圖2）。當(dāng)物質(zhì)的溫度和壓力超過(guò)臨界點(diǎn)時(shí)，就會(huì)達(dá)到超臨界流體狀態(tài)。超臨界二氧化碳的臨界溫度為31.1 °C，壓力為7.3MPa，通過(guò)調(diào)整溫度和壓力等實(shí)驗(yàn)條件，可獲得無(wú)定形態(tài)或晶體態(tài)的納米材料。這項(xiàng)技術(shù)充分利用了超臨界二氧化碳的溶解特性，對(duì)可溶性溶質(zhì)起溶劑作用，對(duì)不溶性溶質(zhì)起反溶劑作用。該技術(shù)能生產(chǎn)出不含穩(wěn)定劑或其他雜質(zhì)的納米藥物。

圖2 使用超臨界二氧化碳輔助技術(shù)生產(chǎn)藥物納米顆粒的裝置示意圖

Sodeifian, G. et al.(2020）在308K和160 bar條件下，使用二氧化碳作為氣體反溶劑（以二甲亞砜為溶劑）生產(chǎn)出了抗腫瘤藥物卡培他濱的納米顆粒。這種方法將藥物的平均粒徑從65微米大幅減小到 250nm。使用氣體反溶劑（115 nm）和超臨界溶液快速膨脹加固體助溶劑（185 nm）工藝合成了鹽酸舍曲林納米顆粒，其溶解速率分別是原型藥物的50倍和18倍。

結(jié)語(yǔ)

由于具有高比表面積，藥物納米顆粒在溶解速率、飽和溶解度、穿透生物屏障的能力以及與生物靶點(diǎn)的相互作用等方面都與其前體有很大不同。大量關(guān)于藥物納米顆粒的研究表明，微粉化有助于提高藥物的溶解度、溶解速率、生物利用率和治療效果。藥物納米顆粒生產(chǎn)最初采用傳統(tǒng)方法，如研磨和電噴霧，近年來(lái)則更傾向于采用超臨界和冷凍化學(xué)方法等新新發(fā)展技術(shù)。

超臨界流體技術(shù)是一種前景廣闊、發(fā)展迅速的方法。通過(guò)調(diào)整實(shí)驗(yàn)條件（反應(yīng)器中的溫度和壓力，超臨界流體化學(xué)性質(zhì)），這種微粉化技術(shù)可以生產(chǎn)出不含有毒溶劑的藥物納米顆粒，以及獲得各種形狀和大小的藥物顆粒。

另一種獲得藥物納米顆粒的有效方法是低溫化學(xué)修飾。通過(guò)低溫化學(xué)方法獲得藥物的納米形態(tài)，可以控制藥物納米顆粒的大小，使其具有較窄的粒度分布；還可以改變其晶體結(jié)構(gòu)和形態(tài)，包括形成新的多態(tài)晶體修飾，從而生產(chǎn)出具有所需生物醫(yī)學(xué)特性的藥物。

原文：Shabatina TI, Gromova YA, Vernaya OI, Soloviev AV, Shabatin AV, Morosov YN, Astashova IV, Melnikov MY. Pharmaceutical Nanoparticles Formation and Their Physico-Chemical and Biomedical Properties.