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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-05-15 08:39
2024年2月27日，中檢院發(fā)布公開征求《藥品注冊檢驗工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（修訂草案征求意見稿）》意見的通知，進一步規(guī)范藥品注冊檢驗工作程序和技術(shù)要求。早在2020年7月1日，中檢院發(fā)布了《藥品注冊檢驗工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）》（2020年版）（以下簡稱《規(guī)范》）及有關(guān)事項的通告，優(yōu)化了藥品注冊檢驗工作程序，明確了基本技術(shù)要求，《規(guī)范》自公告日起實施。
注冊檢驗是藥品審評的重要環(huán)節(jié)，根據(jù)《藥品注冊管理辦法》第五十二條：與國家藥品標準收載的同品種藥品使用的檢驗項目和檢驗方法一致的，可以不進行標準復(fù)核，只進行樣品檢驗，其他情形應(yīng)當進行標準復(fù)核和樣品檢驗?！兑?guī)范》實施至今已有近4年時間，本文將結(jié)合《規(guī)范》和實戰(zhàn)經(jīng)驗，分享藥品注冊檢驗工作中的注意事項，供大家參考。
一、藥品注冊檢驗簡介
藥品注冊檢驗包括樣品檢驗和標準復(fù)核。樣品檢驗是指按照申報藥品質(zhì)量標準對樣品進行的實驗室檢驗，以及有因抽樣檢驗。標準復(fù)核是指對申報藥品質(zhì)量標準中設(shè)定項目的科學性、檢驗方法的可行性、質(zhì)控指標的合理性等進行的實驗室評估。樣品檢驗出具樣品檢驗報告書，標準復(fù)核則出具標準復(fù)核意見，是審評審批的重要依據(jù)。
二、注意事項
2.1 使用非國家藥品標準物質(zhì)需向中檢院備案
《規(guī)范》明確：對于使用非國家藥品標準物質(zhì)進行質(zhì)量研究的，申請人應(yīng)在上市申請批準前向中檢院報備該標準物質(zhì)的原料及有關(guān)研究資料。據(jù)檢索[3,4]，廣東省、福建省等多個省市藥檢所官網(wǎng)的藥品注冊檢驗指南明確指出：若提供非國家藥品標準物質(zhì)（即非中檢院標準物質(zhì)），需提供中檢院出具的《藥品標準物質(zhì)原料備案證明》復(fù)印件。
根據(jù)《規(guī)范》，備案要求提供一定數(shù)量的標準物質(zhì)原料，其中雜質(zhì)對照品一般不得少于10g。然而，部分雜質(zhì)對照品成本極高，且《規(guī)范》對標準物質(zhì)原料的純度提出了較高的要求，例如供有關(guān)物質(zhì)檢查用的原料一般要求純度不低于95.0%，使得標準物質(zhì)備案工作往往存在較大困難。
因此，對于仿制藥建議質(zhì)量標準中盡可能使用中檢院標準物質(zhì)。有關(guān)物質(zhì)系統(tǒng)適用性或雜質(zhì)定位，如中檢院無所需雜質(zhì)的對照品，如可行建議盡量使用破壞樣品；有關(guān)物質(zhì)定量研究，如可行盡可能使用不加或加校正因子的主成分外標法或自身對照法，除非雜質(zhì)校正因子超出0.2~5范圍。如確有需要使用雜質(zhì)對照品但中檢院無該標準物質(zhì)，建議優(yōu)選使用其他國家官方標準物質(zhì)，此種情況可不報備同名標準物質(zhì)原料。
《規(guī)范》還明確：申請人在上市申請批準前，如涉及質(zhì)量標準中無相應(yīng)國家藥品標準物質(zhì)的，應(yīng)進行備案工作。由于質(zhì)量標準在獲批前可能根據(jù)審評要求變更，在上市申請批準完成備案可能并不合適。目前標準物質(zhì)備案往往未能在注冊檢驗前或上市申請批準前完成，批件中備注欄可見“申請人應(yīng)按照《藥品標準物質(zhì)原料申報備案辦法》向中檢院報送標準物質(zhì)原料以及有關(guān)物質(zhì)的研究資料。”。
《規(guī)范》修訂草案征求意見稿則指出：申請人應(yīng)在上市申請批準后一個月內(nèi)向中檢院報備該標準物質(zhì)的原料及有關(guān)研究資料。站在企業(yè)角度，產(chǎn)品獲批后上市前完成備案較為合理；站在監(jiān)管機構(gòu)角度，盡早獲得新增標準物質(zhì)信息有利于推進相關(guān)工作。如何在兩者間取平衡值得思考，筆者認為批準后一個月內(nèi)較為倉促。
2.2 樣品剩余有效期應(yīng)符合規(guī)定
《規(guī)范明確》：樣品剩余有效期應(yīng)當不少于2個藥品注冊檢驗周期，如同時進行樣品檢驗和標準復(fù)核的，為180個工作日；如僅進行樣品檢驗的，為120個工作日。
對于上市批準后補充申請注冊檢驗，產(chǎn)品有效期是明確的，一般按上述要求執(zhí)行。但對于上市申請，有效期根據(jù)其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)制定，注冊批/工藝驗證批生產(chǎn)前往往穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有限，若在產(chǎn)品內(nèi)包或外包印刷有效期信息，建議綜合中試批穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、參比制劑有效期、上市申請審評周期、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)外推等合理擬定產(chǎn)品有效期，尤其是對于發(fā)補后的單項檢驗或標準復(fù)核，過短的有效期可能會影響注冊檢驗，甚至可能需要為注冊檢驗重新生產(chǎn)樣品。
2.3 應(yīng)對分析方法進行充分研究
《規(guī)范》對分析方法的標準復(fù)核提出了明確的要求，需對方法的專屬性、定量限、準確度、校正因子的準確性等進行評估確認。因此建議：
（1）開發(fā)分析方法時，方法的檢測限、定量限等應(yīng)充分考慮不同儀器、不同實驗室的差異，以確保標準復(fù)核時符合要求。
（2）采用相對保留時間（RRT）進行定位的雜質(zhì)，需對RRT的耐用性進行充分研究，確保定入質(zhì)量標準的RRT可準確識別雜質(zhì)，同時建議在質(zhì)量標準中提供典型圖譜，如目標雜質(zhì)附近存在其他雜質(zhì)影響識別，必要時可采用破壞樣品進行定位，或增加雜質(zhì)對照品定位。
（3）帶校正因子計算雜質(zhì)含量的，需對校正因子的耐用性進行充分研究，明確影響校正因子的關(guān)鍵因素，避免復(fù)核結(jié)果差異過大。尤其需要關(guān)注雜質(zhì)對照品的在固態(tài)及溶液狀態(tài)的穩(wěn)定性情況，以免影響校正因子研究結(jié)果。同時需要特別注意雜質(zhì)對照品含量的準確性，選用核磁、TGA等準確定量方法獲得其含量值。如送檢與方法學驗證所用對照品來源或批號不同，建議提前進行對比研究。
2.4 上市申請無需開展注冊檢驗的情形
上市申請發(fā)補意見中常見：請按照省所復(fù)核意見完善質(zhì)量標準，并請聯(lián)系省所對此次質(zhì)量標準增修訂項目進行單項復(fù)核和樣品檢驗。何種情況需要開展單項復(fù)核和樣品檢驗，目前暫無明確官方依據(jù)。結(jié)合實際經(jīng)驗，以下修訂項一般無需進行單項復(fù)核和樣品檢驗。（1）僅收緊控制限度，分析方法、處方工藝等未發(fā)生變更，除有關(guān)物質(zhì)檢查項新增特定雜質(zhì)控制等情況。（2）文字性變更，如細化操作過程和注意事項，分析方法未發(fā)生實質(zhì)變化且相關(guān)內(nèi)容與首次注冊檢驗提交的相關(guān)資料如方法學驗證報告等一致的。
此外，根據(jù)CDE發(fā)布的化學藥品共性問題，非藥學原因未獲批準且重新申報的化學仿制藥，如藥學部分無變更，申請人可將首次注冊檢驗報告用于重新申報申請，審評過程中可根據(jù)實際情況考慮是否還需進行復(fù)核檢驗（如增修訂或原檢驗報告提出需要完善的問題）。
2.5 關(guān)注溶出曲線復(fù)核
溶出曲線通常為非質(zhì)量標準項目，但對于豁免BE的化學仿制藥，CDE一般要求省所對溶出曲線進行復(fù)核。根據(jù)CDE發(fā)布的化學藥品共性問題，“基于ICH M9豁免生物等效性研究的化學仿制藥，注冊檢驗應(yīng)對多批自制制劑與參比制劑在多種溶出介質(zhì)中進行體外溶出曲線對比復(fù)核。”。對于以大規(guī)格BE申請豁免小規(guī)格BE的情形，一般要求對大小規(guī)格包括大規(guī)格BE批在內(nèi)的多批次樣品進行對比復(fù)核。
溶曲復(fù)核需關(guān)注：（1）溶曲穩(wěn)定性情況，由于此類復(fù)核一般在發(fā)補意見中提出，此時樣品生產(chǎn)已有一年以上時間，因此需要關(guān)注自制制劑和參比制劑在穩(wěn)定性、貯藏過程中的溶曲變化情況，以免復(fù)核結(jié)果與研究結(jié)果存在差異。（2）關(guān)注批內(nèi)和批間均一性，批內(nèi)和批間溶曲差異過大可能是溶出方法不適用，或樣品本品存在差異，容易影響復(fù)核結(jié)果或引發(fā)對樣品質(zhì)量的質(zhì)疑，建議對溶出方法進行充分研究并選擇合適的方法。
2.6 持有人與委托生產(chǎn)企業(yè)不在同一省行政區(qū)域內(nèi)
持有人與委托生產(chǎn)企業(yè)不在同一省行政區(qū)域內(nèi)的注冊檢驗，各省市操作不同，廣東省藥監(jiān)局則發(fā)布了關(guān)于加強藥品注冊抽樣檢驗和現(xiàn)場核查工作的通知，明確了注冊檢驗抽樣分工和銜接程序：
（1）持有人為省行政區(qū)域內(nèi)監(jiān)管相對人，委托非廣東省行政區(qū)域內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)樣品的，由持有人向廣東省局提出藥品檢驗抽樣申請，廣東省局函商樣品生產(chǎn)單位所在地省級局完成樣品抽取工作。
（2）持有人非廣東省行政區(qū)域內(nèi)監(jiān)管相對人，其申報藥品注冊樣品生產(chǎn)企業(yè)位于廣東省行政區(qū)域內(nèi)的，由持有人持其所在地省級局委托函聯(lián)合樣品生產(chǎn)企業(yè)向樣品生產(chǎn)企業(yè)所在地市局提出藥品檢驗抽樣申請，各市局按照相關(guān)法規(guī)要求組織完成樣品抽取工作。
三、總結(jié)
注冊檢驗是藥品上市前的重要環(huán)節(jié)，其結(jié)果可能影響上市申請審評審批，應(yīng)在對質(zhì)量標準進行充分研究，并按照《藥品注冊管理辦法》、《規(guī)范》及相關(guān)細則認真準備資料、樣品等，在注冊檢驗過程中加強與藥檢機構(gòu)的溝通，確保注冊檢驗順利完成，為產(chǎn)品獲批打牢基礎(chǔ)。
參考文獻
[1]《藥品注冊檢驗工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（試行）》（2020年版）
[2]《藥品注冊檢驗工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（修訂草案征求意見稿）》
[3] http://gdidc.gd.gov.cn/zwfw/ywdt/slzy/yp/content/post_4196105.html
[4] https://www.fjifdc.org.cn/a/view-36-1012.html
來源：注冊圈
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