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摘  要 / Abstract

 

針對(duì)我國(guó)藥品上市許可持有人（MAH）制度相關(guān)法規(guī)和實(shí)施過(guò)程中的主要問(wèn)題，以及在對(duì)歐盟、美國(guó)、日本等國(guó)家和地區(qū)MAH 監(jiān)管體系深入研究的基礎(chǔ)上提取的我國(guó)MAH 制度實(shí)施中的關(guān)鍵問(wèn)題，本文結(jié)合我國(guó)MAH 制度實(shí)施路徑問(wèn)卷調(diào)研結(jié)果，圍繞MAH 落地實(shí)施的核心原則，在現(xiàn)行法規(guī)框架下，從MAH 制度落地實(shí)施總體考慮和關(guān)鍵問(wèn)題兩個(gè)方面，提出完善我國(guó)MAH 制度實(shí)施路徑的建議。

 

In view of the main issues in the relevant laws and regulations and implementation process of the marketing authorization holder (MAH) system in China, as well as the key issues in the implementation of MAH system in China extracted on the basis of in-depth research on the MAH regulatory systems in the European Union, the United States, Japan and other countries and regions, this article combines the results of the implementation path questionnaire survey, focus on the core principles of MAH implementation and under the current regulatory framework, and put forward suggestions for improving the implementation path of MAH system in China from two aspects: overall considerations and key issues for the implementation of the MAH system.

 

關(guān) 鍵 詞 / Key words

 

藥品上市許可持有人制度；實(shí)施路徑；關(guān)鍵問(wèn)題；建議

 

marketing authorization holder system; implementation pathway; key issues; suggestions

 

我國(guó)藥品上市許可持有人（marketing authorization holder，MAH）制度自2015 年啟動(dòng)試點(diǎn)工作[1]，經(jīng)過(guò)4 年試點(diǎn)探索，于2019 年隨著新修訂的《藥品管理法》的頒布正式實(shí)施[2]。通過(guò)監(jiān)管部門(mén)和業(yè)界共同努力推動(dòng)和實(shí)踐，MAH 制度紅利逐步釋放，激勵(lì)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)新藥創(chuàng)制的積極性、促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)、優(yōu)化資源配置、落實(shí)主體責(zé)任，發(fā)揮了推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的良好作用。但我國(guó)MAH 制度仍在起步階段，在藥品全生命周期各環(huán)節(jié)落地實(shí)施過(guò)程中仍存在尚未解決的重要問(wèn)題，涉及MAH 核心能力建設(shè)、監(jiān)管理念統(tǒng)一、監(jiān)管能力建設(shè)、法規(guī)路徑銜接等。

 

沈陽(yáng)藥科大學(xué)亦弘商學(xué)院開(kāi)展的“我國(guó)藥品上市許可持有人制度實(shí)施路徑研究”課題研究，全面梳理了我國(guó)MAH 在藥品全生命周期各環(huán)節(jié)的主要業(yè)務(wù)活動(dòng)，提煉出關(guān)鍵問(wèn)題；深入研究實(shí)施MAH 制度多年的歐盟、美國(guó)和日本等國(guó)家和地區(qū)監(jiān)管部門(mén)對(duì)關(guān)鍵問(wèn)題的管理經(jīng)驗(yàn)；針對(duì)關(guān)鍵問(wèn)題及初步建議展開(kāi)問(wèn)卷調(diào)研，廣泛了解行業(yè)內(nèi)的態(tài)度和看法，并組織專(zhuān)家進(jìn)行研討，以征詢(xún)其意見(jiàn)和建議?；谏鲜鲅芯浚疚慕Y(jié)合我國(guó)的藥品監(jiān)管實(shí)踐特點(diǎn)，在現(xiàn)行《藥品管理法》的法律框架下，針對(duì)進(jìn)一步完善我國(guó)MAH 制度落地實(shí)施中的關(guān)鍵問(wèn)題提出建議。

 

1、MAH 制度落地實(shí)施的總體建議

 

MAH 制度的特點(diǎn)和核心優(yōu)勢(shì)是通過(guò)藥品上市許可和生產(chǎn)許可松綁，有利于資源優(yōu)化配置，助力產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整，實(shí)現(xiàn)專(zhuān)業(yè)分工，厘清藥品全生命周期中各方責(zé)任，以達(dá)到鼓勵(lì)醫(yī)藥創(chuàng)新和促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展之目的。結(jié)合MAH 制度的核心優(yōu)勢(shì)，本文針對(duì)MAH 制度落地實(shí)施提出以下總體建議。

 

一是強(qiáng)化MAH 核心能力建設(shè)，以切實(shí)落實(shí)MAH 全生命周期的主體責(zé)任。MAH 須具備質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)防控和責(zé)任賠償三大能力[2]。我國(guó)MAH 制度實(shí)行時(shí)間較短，企業(yè)對(duì)MAH 制度的理解，制度落實(shí)所需要的具有相應(yīng)能力和經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)人才培養(yǎng)都有漸進(jìn)性，因此企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)MAH制度的學(xué)習(xí)和理解，完善內(nèi)部的制度流程和質(zhì)量體系的建設(shè)，培養(yǎng)MAH 履責(zé)所需的關(guān)鍵專(zhuān)業(yè)人員，提升自身能力。同時(shí)，監(jiān)管部門(mén)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)MAH 的監(jiān)管，促進(jìn)MAH 核心能力的提升。

 

二是圍繞MAH 制度實(shí)施目的探索更優(yōu)化的管理模式。MAH制度實(shí)施目的是優(yōu)化產(chǎn)業(yè)資源配置，促進(jìn)醫(yī)藥創(chuàng)新，提升藥品質(zhì)量。圍繞這一核心目的，建議探索優(yōu)化管理模式，包括探索跨境持證、建立原料藥持有人制度、鼓勵(lì)MAH 集團(tuán)內(nèi)部資源共享等，以更好地發(fā)揮MAH 制度優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，建議進(jìn)一步加強(qiáng)省級(jí)藥監(jiān)局之間和各部委之間的協(xié)調(diào)一致，確保MAH 順利實(shí)施。

 

2、關(guān)于我國(guó)MAH 制度全生命周期關(guān)鍵問(wèn)題的落地實(shí)施建議

 

本文梳理分析了我國(guó)MAH制度實(shí)施路徑中的關(guān)鍵問(wèn)題，結(jié)合調(diào)研反饋，在現(xiàn)行《藥品管理法》的體系下，圍繞MAH 制度的核心原則提出以下幾點(diǎn)落地實(shí)施的具體建議。

 

2.1 探索跨境持證的實(shí)施路徑

 

跨境持證包括MAH 在我國(guó)境內(nèi)、生產(chǎn)場(chǎng)地在境外， 或者M(jìn)AH 在境外、生產(chǎn)場(chǎng)地在我國(guó)境內(nèi)，即“境內(nèi)持證、境外生產(chǎn)”或者“境外持證、境內(nèi)生產(chǎn)”。我國(guó)法規(guī)未限制跨境持證，但實(shí)操層面未建立跨境持證的注冊(cè)申報(bào)流程。建議監(jiān)管部門(mén)基于行業(yè)需求，探索跨境持證的實(shí)施路徑，并積極構(gòu)建有效的跨境風(fēng)險(xiǎn)控制措施。同時(shí)，結(jié)合目前我國(guó)鼓勵(lì)創(chuàng)新、提高研發(fā)效率的需求，可優(yōu)先探索開(kāi)放臨床試驗(yàn)期間申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地的跨境委托，為上市申請(qǐng)階段的跨境管理積累經(jīng)驗(yàn)。

 

近年來(lái)，隨著醫(yī)藥行業(yè)的蓬勃發(fā)展，企業(yè)基于戰(zhàn)略目標(biāo)的資源優(yōu)化，其業(yè)務(wù)模式的多樣化日趨豐富，包括具有實(shí)力的境內(nèi)企業(yè)尋求海外合作，引入先進(jìn)治療手段，因此行業(yè)對(duì)“境內(nèi)持證、境外生產(chǎn)”的跨境模式需求很高。“境外持證、境內(nèi)生產(chǎn)”同樣存在業(yè)務(wù)需求。當(dāng)某個(gè)境外生產(chǎn)的品種需要解決國(guó)內(nèi)供應(yīng)問(wèn)題時(shí)，特別是遇到急需解決的公眾衛(wèi)生安全問(wèn)題，境外MAH 希望授權(quán)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)其持證的藥品，滿(mǎn)足藥品供應(yīng)的急迫需求。允許跨境持證是促進(jìn)全球同步研發(fā)、同步上市，是我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)通過(guò)融入全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展壯大的必經(jīng)之路。

 

對(duì)于“境內(nèi)持證、境外生產(chǎn)”的情形，可要求境內(nèi)MAH 承擔(dān)藥品全生命周期管理的主體責(zé)任。從監(jiān)管層面，加強(qiáng)境內(nèi)MAH 對(duì)境外生產(chǎn)場(chǎng)地的審計(jì)和質(zhì)量控制要求或?qū)硟?nèi)MAH 設(shè)置額外的能力要求。對(duì)于境外生產(chǎn)場(chǎng)地，一方面可參考部分ICH 成員國(guó)監(jiān)管部門(mén)及相關(guān)國(guó)際公認(rèn)組織的檢查結(jié)果，另一方面由我國(guó)監(jiān)管部門(mén)基于風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)展境外生產(chǎn)場(chǎng)地的GMP 符合性檢查、注冊(cè)核查和有因核查，與此同時(shí)，積極探索基于新技術(shù)的監(jiān)管方式。

 

對(duì)于“境外持證、境內(nèi)生產(chǎn)”的情形，境外MAH 可指定境內(nèi)代理人代為履行其MAH 的責(zé)任，監(jiān)管部門(mén)通過(guò)對(duì)境內(nèi)代理人的管理實(shí)現(xiàn)對(duì)境外MAH 的監(jiān)管。境內(nèi)生產(chǎn)場(chǎng)地由其所在地省級(jí)藥監(jiān)局根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)規(guī)定的事權(quán)和監(jiān)管要求實(shí)施有效監(jiān)管。

 

綜合以上分析，隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)跨境合作需求日益高漲，探索跨境持證的可行路徑成為實(shí)現(xiàn)MAH 制度優(yōu)勢(shì)的必經(jīng)之路。在全面建立上市產(chǎn)品跨境持證配套流程前，結(jié)合前期問(wèn)卷調(diào)研的結(jié)果，建議可以先從開(kāi)放臨床試驗(yàn)階段的跨境作為試點(diǎn)。在全球新藥研發(fā)的大背景下，臨床試驗(yàn)樣品跨境委托生產(chǎn)是優(yōu)化臨床試驗(yàn)樣品供應(yīng)的有效舉措。同時(shí)，臨床試驗(yàn)階段的跨境所積累的經(jīng)驗(yàn)對(duì)于全面放開(kāi)MAH 和生產(chǎn)場(chǎng)地的跨境具有借鑒意義。

 

2.2 建立原料藥持有人制度

 

根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》的相關(guān)要求，我國(guó)實(shí)行原料藥登記備案管理，與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批[3]。原料藥生產(chǎn)企業(yè)作為原料藥登記人向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心）的原輔包登記平臺(tái)進(jìn)行品種登記和信息維護(hù)。為了明確原料藥持有人的主體責(zé)任，建議建立原料藥持有人制度，允許原料藥所有權(quán)人委托生產(chǎn)；在原料藥持有人制度未全面建立前，建議在原料藥備案信息中增加原料藥所有權(quán)人，使原料藥所有權(quán)人和生產(chǎn)企業(yè)均可進(jìn)行登記。

 

目前，原料藥的實(shí)際所有權(quán)人在原輔包登記平臺(tái)上沒(méi)有信息體現(xiàn)，也無(wú)法直接向藥審中心遞交登記資料。2022 年11 月，國(guó)家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布的《關(guān)于化學(xué)原料藥再注冊(cè)管理等有關(guān)事項(xiàng)的公告（征求意見(jiàn)稿）》中，再次明確了“境內(nèi)化學(xué)原料藥登記人應(yīng)為化學(xué)原料藥實(shí)際生產(chǎn)企業(yè)”。在這種管理模式下，“原料藥批準(zhǔn)通知書(shū)”無(wú)法體現(xiàn)原料藥所有權(quán)人的信息，使原料藥所有權(quán)人對(duì)監(jiān)管部門(mén)提出的問(wèn)題或意見(jiàn)不能及時(shí)掌握，生產(chǎn)企業(yè)對(duì)原料藥進(jìn)行的變更不能及時(shí)反饋給原料藥所有權(quán)人，從而不利于原料藥質(zhì)量控制，進(jìn)而影響制劑上市后的責(zé)任落實(shí)。

 

在原料藥持有人制度下，原料藥持有人負(fù)責(zé)向監(jiān)管部門(mén)提交原料藥登記資料，同一個(gè)持有人可以委托多家生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)原料藥，不同企業(yè)登記資料可相互關(guān)聯(lián)。這一舉措可以提高審評(píng)審批和監(jiān)管效率，進(jìn)一步明確和強(qiáng)化原料藥生產(chǎn)和質(zhì)量控制全生命周期的主體責(zé)任，加強(qiáng)了風(fēng)險(xiǎn)防控。此外，原料藥持有人制度可以更好地保護(hù)原料藥持有人的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，鼓勵(lì)持有人對(duì)原料藥持續(xù)優(yōu)化創(chuàng)新，提高質(zhì)量。

 

在原料藥持有人制度未全面建立前，建議原料藥所有權(quán)人和生產(chǎn)企業(yè)均可進(jìn)行原輔包平臺(tái)登記。在登記中出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，由藥品監(jiān)管部門(mén)與原料藥所有權(quán)人直接溝通，技術(shù)問(wèn)題由所有權(quán)人和委托生產(chǎn)方共同提交回復(fù)意見(jiàn)。

 

2.3 基于風(fēng)險(xiǎn)制定委托他人生產(chǎn)的MAH 生產(chǎn)許可證申辦程序和要求

 

我國(guó)法規(guī)要求申請(qǐng)藥品上市許可時(shí)，MAH（自行生產(chǎn)或委托他人生產(chǎn)）和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)已取得相應(yīng)的藥品生產(chǎn)許可證[4]。與生產(chǎn)型MAH 相比，委托他人生產(chǎn)（持B 類(lèi)生產(chǎn)許可證）的非生產(chǎn)型MAH 落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任，主要取決于其質(zhì)量管理體系的完備性。建議對(duì)非生產(chǎn)型MAH 采取基于風(fēng)險(xiǎn)的管理方式制定生產(chǎn)許可證的申辦要求、流程和啟動(dòng)時(shí)間。藥品上市申請(qǐng)前，要求委托他人生產(chǎn)的非生產(chǎn)型MAH 完成B 類(lèi)生產(chǎn)許可證的申辦，有可能使取得生產(chǎn)許可證成為企業(yè)遞交產(chǎn)品上市申請(qǐng)的限速步驟?？紤]到不同的委托他人生產(chǎn)（持B 類(lèi)生產(chǎn)許可證）的非生產(chǎn)型MAH 的質(zhì)量安全管理體系及其關(guān)鍵專(zhuān)業(yè)人員能力可能存在一定的差異，建議監(jiān)管部門(mén)在加強(qiáng)對(duì)B 類(lèi)生產(chǎn)許可證企業(yè)的管理能力要求的同時(shí)，采取基于風(fēng)險(xiǎn)的B 類(lèi)生產(chǎn)許可證管理方式?；陲L(fēng)險(xiǎn)的管理模式下，通過(guò)對(duì)MAH 的質(zhì)量管理體系運(yùn)行情況及關(guān)鍵崗位人員履職能力評(píng)估，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的情形，建議接受B 類(lèi)生產(chǎn)許可證辦理后置到上市申請(qǐng)申報(bào)后完成，申請(qǐng)人在藥品上市批準(zhǔn)前綜合審評(píng)時(shí)，提供B類(lèi)藥品生產(chǎn)許可證，供藥審中心作為是否批準(zhǔn)的參考依據(jù)之一，這種方式可以加快新藥注冊(cè)申報(bào)。同時(shí)，在藥品上市申請(qǐng)過(guò)程中，企業(yè)仍有更多的時(shí)間進(jìn)一步完善滿(mǎn)足產(chǎn)品上市放行的質(zhì)量體系和對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)進(jìn)行管理的團(tuán)隊(duì)，建立和維護(hù)產(chǎn)品上市放行相關(guān)的管理規(guī)程等。生產(chǎn)許可后置給了企業(yè)約1 年左右的緩沖期為產(chǎn)品商業(yè)化做充分準(zhǔn)備，也減輕了成本。

 

從監(jiān)管的角度，藥品上市申請(qǐng)遞交前辦理的B 類(lèi)生產(chǎn)許可證，僅滿(mǎn)足上市申請(qǐng)遞交的形式審查要求，審評(píng)期間企業(yè)沒(méi)有MAH相關(guān)的業(yè)務(wù)活動(dòng)，因此實(shí)際價(jià)值有限。產(chǎn)品在上市批準(zhǔn)前面臨很多不確定性，如果不能順利獲得批準(zhǔn)，則已獲批的B 類(lèi)生產(chǎn)許可證無(wú)法發(fā)生效力。而審評(píng)過(guò)程中企業(yè)申報(bào)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息可能依據(jù)審評(píng)意見(jiàn)進(jìn)行修訂，也會(huì)造成提前申辦生產(chǎn)許可證時(shí)所遞交的資料發(fā)生變化，需要批準(zhǔn)后再次向省級(jí)藥監(jiān)局遞交變更后的資料支持產(chǎn)品上市，因此過(guò)早申辦生產(chǎn)許可證不僅實(shí)際意義不大，也會(huì)增加監(jiān)管部門(mén)的工作負(fù)擔(dān)。目前部分省級(jí)藥監(jiān)局正在探索基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管理念，優(yōu)化認(rèn)證流程[5]，對(duì)于上市注冊(cè)申請(qǐng)前的B 類(lèi)生產(chǎn)許可證申辦過(guò)程中，如果在審查遞交資料評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)可控的情況下，可不啟動(dòng)現(xiàn)場(chǎng)檢查，所頒發(fā)的B 類(lèi)生產(chǎn)許可證僅用于注冊(cè)申報(bào)用。這些積極的舉措一定程度上提高了監(jiān)管效率，體現(xiàn)了監(jiān)管部門(mén)在科學(xué)監(jiān)管上的探索。

 

另外，目前B 類(lèi)生產(chǎn)許可證是按照品種發(fā)證。為提高監(jiān)管效率，建議在適當(dāng)?shù)那闆r下，監(jiān)管部門(mén)可以考慮B 類(lèi)生產(chǎn)許可證參照生產(chǎn)企業(yè)所持有的A 類(lèi)（自行生產(chǎn)）或C 類(lèi)（受托生產(chǎn)）生產(chǎn)許可證按照劑型管理，從而進(jìn)一步減輕企業(yè)多次申辦許可證的負(fù)擔(dān)[6]。

 

2.4 允許MAH 集團(tuán)內(nèi)部資源共享

 

為進(jìn)一步優(yōu)化集團(tuán)內(nèi)部資源配置，建議允許集團(tuán)下質(zhì)量管理體系以及人員配置等在母公司和各子公司多個(gè)實(shí)體之間共用和調(diào)配。

 

按照現(xiàn)行法規(guī)要求，MAH 和生產(chǎn)企業(yè)的主要責(zé)任人（生產(chǎn)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量負(fù)責(zé)人）不可兼任，也不可在多家企業(yè)任職[7]。如果能夠允許MAH 集團(tuán)內(nèi)部母公司和子公司之間資源共享，不要求持證公司單一實(shí)體具備完整體系和完整人員配置，將大大節(jié)約資源，避免持證人不必要的負(fù)擔(dān)。在質(zhì)量體系、上市放行、質(zhì)量授權(quán)人等方面，MAH 集團(tuán)內(nèi)部的資源共享事宜，可參照《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》制定的相關(guān)制度，通過(guò)集團(tuán)內(nèi)部簽訂協(xié)議和授權(quán)，最大程度上利用集團(tuán)資源優(yōu)勢(shì)。另外，如果允許集團(tuán)內(nèi)部任命集團(tuán)生產(chǎn)負(fù)責(zé)人或質(zhì)量負(fù)責(zé)人/質(zhì)量受權(quán)人，則可進(jìn)一步確保集團(tuán)內(nèi)部對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量保持相同的要求和標(biāo)準(zhǔn)。

 

2.5 強(qiáng)化省級(jí)藥監(jiān)局間協(xié)同監(jiān)管，制定各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）協(xié)調(diào)一致的實(shí)施細(xì)則

 

我國(guó)藥品監(jiān)管制度存在國(guó)家藥監(jiān)局和省級(jí)藥監(jiān)局對(duì)MAH 的雙重監(jiān)管，以確保藥品的質(zhì)量安全。隨著國(guó)家藥監(jiān)局出臺(tái)一系列MAH 相關(guān)的法規(guī)政策文件，各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）為了指導(dǎo)屬地企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)以符合法規(guī)要求，頒布了本?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）的相關(guān)細(xì)則，但各省（自治區(qū)、直轄市）之間的細(xì)則缺乏一致性，且省級(jí)藥監(jiān)局之間無(wú)較好的協(xié)同機(jī)制。建議由國(guó)家藥監(jiān)局在充分收集各省級(jí)藥監(jiān)局意見(jiàn)的前提下，進(jìn)一步制定跨省銜接等方面的細(xì)則，加強(qiáng)省級(jí)藥監(jiān)局主體監(jiān)管作用，統(tǒng)一細(xì)化省級(jí)藥監(jiān)局間協(xié)同聯(lián)動(dòng)機(jī)制。

 

隨著MAH 制度的深化，跨省委托的情況越來(lái)越常見(jiàn)，急需建立省級(jí)藥監(jiān)局之間的聯(lián)動(dòng)機(jī)制，制定協(xié)調(diào)一致的MAH 實(shí)施細(xì)則，采用相同的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和要求指導(dǎo)企業(yè)。本課題問(wèn)卷調(diào)研結(jié)果顯示，有相當(dāng)一部分調(diào)研者呼吁國(guó)家藥監(jiān)局制定監(jiān)管細(xì)則和工作程序，或由國(guó)家藥監(jiān)局主導(dǎo)制定監(jiān)管細(xì)則，省級(jí)藥監(jiān)局負(fù)責(zé)屬地的MAH 管理及日常監(jiān)督。我國(guó)尚處于MAH 制度的起步階段，特別是委托他人生產(chǎn)的B 類(lèi)MAH，在業(yè)務(wù)水平、管理經(jīng)驗(yàn)和責(zé)任意識(shí)上差別較大，因此省級(jí)藥監(jiān)局在監(jiān)管過(guò)程中應(yīng)采用因地制宜的監(jiān)管舉措，在基于科學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)、規(guī)范的理念下制定規(guī)則。各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）間的協(xié)同監(jiān)管已經(jīng)在一些區(qū)域范圍內(nèi)（如長(zhǎng)三角和粵港澳大灣區(qū)等）開(kāi)展探索實(shí)踐，并積累了經(jīng)驗(yàn)，有待在全國(guó)范圍進(jìn)一步的推廣落實(shí)。

 

綜合以上情況和行業(yè)訴求，由國(guó)家藥監(jiān)局進(jìn)一步細(xì)化針對(duì)跨省銜接等方面的MAH 監(jiān)管細(xì)則對(duì)提高監(jiān)管效率大有幫助。

 

2.6 設(shè)置MAH 主體變更后藥品生產(chǎn)流通環(huán)節(jié)的過(guò)渡期

 

目前法規(guī)對(duì)MAH 主體變更后的藥品生產(chǎn)流通環(huán)節(jié)沒(méi)有明確設(shè)置“過(guò)渡期”[8]。在實(shí)際工作中MAH 主體變更后，企業(yè)面臨著帶有原MAH 包裝標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)的產(chǎn)品無(wú)法放行、變更前已在市場(chǎng)上流通的原MAH 產(chǎn)品的責(zé)任劃分不明確等眾多問(wèn)題。因此，建議MAH 主體變更后設(shè)置一定時(shí)間的過(guò)渡期。申請(qǐng)人在遞交MAH主體變更的補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)，根據(jù)產(chǎn)品供應(yīng)和責(zé)任轉(zhuǎn)移的計(jì)劃向藥審中心申請(qǐng)過(guò)渡期。過(guò)渡期內(nèi)，原MAH 包裝放行的產(chǎn)品仍可上市，如果質(zhì)量合格，在有效期內(nèi)，能夠以帶有原MAH 信息的標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)等在市場(chǎng)上流通，但由新的MAH 承擔(dān)負(fù)責(zé)。

 

本課題問(wèn)卷調(diào)研結(jié)果反映了行業(yè)對(duì)MAH 主體變更設(shè)置過(guò)渡期的需求，87.00% 的調(diào)研對(duì)象認(rèn)為MAH 變更后，原MAH已放行的產(chǎn)品在規(guī)定時(shí)間內(nèi)仍應(yīng)由原MAH 承擔(dān)責(zé)任， 或根據(jù)合同約定確定責(zé)任；71.15%的調(diào)研對(duì)象認(rèn)為MAH 變更后，印有原MAH 信息的藥品標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)可繼續(xù)使用。MAH 主體變更的核心是責(zé)任的有效轉(zhuǎn)移， 應(yīng)關(guān)注兩方面：一方面新的MAH 符合要求并有能力擔(dān)負(fù)起全部主體責(zé)任；另一方面變更前由原來(lái)MAH 放行的產(chǎn)品應(yīng)由原MAH 在一定時(shí)間內(nèi)繼續(xù)承擔(dān)責(zé)任， 而不是完全脫責(zé)。目前法規(guī)未明確“過(guò)渡期”的設(shè)置，看似杜絕了交接的“空窗期”，保證新的MAH 承接所有責(zé)任，但忽略了原MAH 的責(zé)任延續(xù)。這種“硬”切換模式可能導(dǎo)致責(zé)任銜接的缺乏，無(wú)法保證持續(xù)的藥品供應(yīng)， 甚至在變更期間出現(xiàn)斷貨風(fēng)險(xiǎn)。在MAH主體變更時(shí)設(shè)置過(guò)渡期， 由變更前后的MAH 約定責(zé)任轉(zhuǎn)移的時(shí)間表， 可以避免不必要的資源浪費(fèi)。交接“空窗期”的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)通過(guò)明確劃分責(zé)任控制，以保證新的MAH 在變更批準(zhǔn)之日起承擔(dān)責(zé)任， 并能在過(guò)渡期內(nèi)順利承接對(duì)原MAH 放行產(chǎn)品的監(jiān)督和管理。

 

2.7 建立多元化MAH 責(zé)任賠償機(jī)制

 

責(zé)任賠償能力是MAH 三大能力之一。建議通過(guò)保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)承保、MAH 自身資產(chǎn)保證或與其他企業(yè)關(guān)聯(lián)擔(dān)保、設(shè)立救助基金等多元化措施來(lái)加強(qiáng)MAH 的責(zé)任賠償能力，在不斷積累行業(yè)和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，建立我國(guó)的賠償制度。

 

MAH 制度下，沒(méi)有固定資產(chǎn)的研發(fā)型MAH 如何確保承擔(dān)藥品上市后質(zhì)量安全相關(guān)的責(zé)任賠償一直是業(yè)內(nèi)關(guān)注的問(wèn)題。目前國(guó)內(nèi)企業(yè)體現(xiàn)其責(zé)任賠償能力常見(jiàn)的有如下3 種模式：公司資本（資產(chǎn)）模式、擔(dān)保模式和保險(xiǎn)模式[9]。其中，保險(xiǎn)模式運(yùn)用更加成熟，可行性更高。保險(xiǎn)主要有兩類(lèi)：一類(lèi)是保費(fèi)較低的基礎(chǔ)保險(xiǎn)，這類(lèi)保險(xiǎn)賠償范圍較窄，說(shuō)明書(shū)中載明的不良反應(yīng)未納入賠償范圍；還有一類(lèi)保險(xiǎn)涵蓋范圍較廣，但需要企業(yè)支付高額保費(fèi)，這對(duì)輕資產(chǎn)的研發(fā)型MAH 造成極大的負(fù)擔(dān)。以上模式的局限性導(dǎo)致現(xiàn)有的MAH 責(zé)任賠償模式不能完全覆蓋賠償范圍。我國(guó)MAH 制度實(shí)施時(shí)間較短，制藥企業(yè)的規(guī)模、結(jié)構(gòu)、賠償能力參差不齊，具有雄厚資金的大型制藥企業(yè)較少，MAH 自身?yè)?dān)保的能力較弱。在此背景下，應(yīng)考慮多元化機(jī)制，建立多方參與的管理評(píng)估系統(tǒng)，以及全方位的責(zé)任賠償模式，確保藥品質(zhì)量安全事件責(zé)任的有效落實(shí)，從而保護(hù)患者的利益。

 

3、其他值得關(guān)注的重要問(wèn)題

 

本文在MAH 制度實(shí)施既有成就的基礎(chǔ)上，針對(duì)現(xiàn)階段存在的關(guān)鍵問(wèn)題提出了具體建議，以期在加強(qiáng)MAH 核心能力建設(shè)和監(jiān)管的基礎(chǔ)上，賦予MAH 更加符合制度優(yōu)勢(shì)的操作模式。另外，在本研究和問(wèn)卷調(diào)研中尚有一些值得關(guān)注的重要問(wèn)題，有待未來(lái)進(jìn)一步繼續(xù)深入探索。

 

3.1 境外MAH 和境內(nèi)代理人權(quán)責(zé)約定方式

 

我國(guó)《藥品管理法》規(guī)定，境外MAH 指定的境內(nèi)代理人須履行MAH 義務(wù)， 并與MAH 承擔(dān)連帶責(zé)任。本課題調(diào)研結(jié)果顯示，對(duì)于境外MAH 和境內(nèi)代理人之間的關(guān)系，尚無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)。各方人員由于不同的利益訴求而立場(chǎng)不同。法規(guī)要求境內(nèi)代理人承擔(dān)與MAH 同樣的責(zé)任，但這樣會(huì)造成兩方面的問(wèn)題：一方面，境內(nèi)代理人沒(méi)有被賦予MAH 相應(yīng)的權(quán)力，卻需承擔(dān)MAH 連帶責(zé)任，這意味著一定程度的不公平；另一方面，境內(nèi)代理人因?yàn)闊o(wú)法參與產(chǎn)品生產(chǎn)放行等與MAH責(zé)任密切相關(guān)的重要活動(dòng)，也沒(méi)有相應(yīng)的決策權(quán)，因而無(wú)法實(shí)際承擔(dān)這些責(zé)任。因此，有必要繼續(xù)探討境內(nèi)代理人和境外MAH的責(zé)任承擔(dān)方式。允許多種責(zé)任承擔(dān)方式并存，使境外MAH 和境內(nèi)代理人之間根據(jù)各自的能力，約定更好地承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任的方式。此外，也可借鑒其他國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管方式來(lái)加強(qiáng)對(duì)境內(nèi)代理人的監(jiān)管，促使其更好地履責(zé)，例如日本對(duì)境內(nèi)代理人進(jìn)行資格認(rèn)定，通過(guò)國(guó)內(nèi)的檢查、審計(jì)等方式保證境內(nèi)代理人符合要求[10]。

 

3.2 原料藥分段生產(chǎn)

 

行業(yè)內(nèi)對(duì)實(shí)行化學(xué)原料藥分段生產(chǎn)的呼聲很高。我國(guó)現(xiàn)有法規(guī)以生產(chǎn)企業(yè)為主體，化學(xué)原料藥的所有生產(chǎn)步驟須在同一生產(chǎn)場(chǎng)地完成[4]。一些原料藥工藝復(fù)雜，或?qū)ιa(chǎn)設(shè)備、廠房設(shè)施等有特殊要求，在同一場(chǎng)地完成所有工藝步驟對(duì)企業(yè)挑戰(zhàn)很大，需要原料藥生產(chǎn)企業(yè)建成與完整生產(chǎn)工藝匹配的生產(chǎn)線，而不能利用其他生產(chǎn)企業(yè)符合工藝要求的生產(chǎn)設(shè)備或資源，不利于深化分工和資源優(yōu)化。未來(lái)， 隨著MAH 制度的落地及我國(guó)原料藥備案制度的成熟與完善，可進(jìn)一步探討原料藥分段生產(chǎn)的可行性。允許原料藥分段生產(chǎn)，不但有利于MAH 在確保產(chǎn)品質(zhì)量的前提下進(jìn)行資源整合調(diào)配，也有利于受托原料藥生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)自己的制造優(yōu)勢(shì)專(zhuān)注于某些步驟的生產(chǎn)，整體上推動(dòng)分工的細(xì)化、專(zhuān)業(yè)化生產(chǎn)能力的提高和資源配置的優(yōu)化。

 

3.3 逐步探討MAH 制度下更加靈活的委托方式

 

目前，我國(guó)法規(guī)要求MAH承擔(dān)藥品全生命周期的主體責(zé)任，在此前提下可將藥品生產(chǎn)、藥物警戒等相關(guān)活動(dòng)委托給第三方完成[2]。MAH 制度模式的初衷是將藥品的生產(chǎn)許可與上市許可分開(kāi)管理，從而激發(fā)新藥研發(fā)創(chuàng)新的積極性，優(yōu)化資源配置，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級(jí)。因此，在落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任的前提下，MAH 可以將部分業(yè)務(wù)活動(dòng)和責(zé)任委托給第三方，從而提高藥品研發(fā)和生產(chǎn)效率。在問(wèn)卷調(diào)研過(guò)程中，有部分調(diào)研對(duì)象提出更加靈活的委托方式，如允許上市放行委托的觀點(diǎn)。本文認(rèn)為當(dāng)前環(huán)境下，我國(guó)MAH 制度尚在成型和摸索過(guò)程中，而上市放行是MAH 最核心的任務(wù)之一?，F(xiàn)有法規(guī)已明確MAH 必須承擔(dān)上市放行的責(zé)任，所以目前委托上市放行的時(shí)機(jī)尚不成熟。隨著我國(guó)MAH 制度的成熟，可以繼續(xù)探討在適當(dāng)?shù)那疤嵯?，借鑒歐洲授權(quán)符合資質(zhì)要求的質(zhì)量授權(quán)人，賦予企業(yè)更加靈活的委托方式。

 

3.4 各部委之間保持協(xié)調(diào)一致

 

MAH 制度是一個(gè)集研發(fā)、生產(chǎn)、準(zhǔn)入、監(jiān)管等多方為一體的系統(tǒng)，需要協(xié)調(diào)各管理方，以保證MAH 制度切實(shí)有效地實(shí)施。本課題調(diào)研過(guò)程中，業(yè)內(nèi)人員反映，MAH 制度在市場(chǎng)準(zhǔn)入環(huán)節(jié)仍存在一些問(wèn)題，例如，同一MAH委托多個(gè)受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)同一個(gè)產(chǎn)品時(shí)，不同產(chǎn)地的產(chǎn)品不能同時(shí)進(jìn)入招標(biāo)采購(gòu)，醫(yī)保部門(mén)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)也往往只能接受一家受托生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品，這樣不利于藥品的供應(yīng)保障。建議醫(yī)保、招標(biāo)、采購(gòu)等市場(chǎng)準(zhǔn)入環(huán)節(jié)，以MAH為應(yīng)標(biāo)主體，接受同一MAH 的同一個(gè)產(chǎn)品存在多產(chǎn)地生產(chǎn)或有多家受托生產(chǎn)企業(yè)的情形（同一MAH 可包含多個(gè)生產(chǎn)供應(yīng)商）。目前藥品集采投標(biāo)及供應(yīng)過(guò)程中存在的這些問(wèn)題，是由于不同的監(jiān)管部門(mén)對(duì)MAH 制度的認(rèn)識(shí)不一致而導(dǎo)致的，要確保MAH 制度的順利實(shí)施，發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)，應(yīng)確保各部委之間保持協(xié)調(diào)一致。

 

4、結(jié)    語(yǔ)

 

MAH 制度的建立和實(shí)施是推動(dòng)行業(yè)發(fā)展的重要機(jī)遇，該項(xiàng)制度的扎實(shí)落地是抓住機(jī)遇、發(fā)揮制度優(yōu)勢(shì)的唯一途徑。本文梳理了MAH 制度落地的各個(gè)環(huán)節(jié)，總結(jié)提取影響制度落地的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵問(wèn)題，結(jié)合我國(guó)實(shí)際，以及國(guó)際經(jīng)驗(yàn)與各方專(zhuān)家意見(jiàn)，提出了MAH 落地實(shí)施的建議意見(jiàn)，以期助力MAH 制度在我國(guó)的全面實(shí)施。本研究尚存在一些更具綜合性問(wèn)題，值得在今后進(jìn)一步專(zhuān)題深入探討和研究。