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摘要 目的：為我國已上市中藥制劑備案變更提供指導(dǎo)與建議。方法：通過整理2023年廣東省已上市中藥制劑備案變更的受理審評情況，分析持有人申報變更存在的問題及其主要原因，從變更的事前事中事后提出可行建議。結(jié)果與結(jié)論：對213個已上市中藥制劑備案變更品種進行梳理，發(fā)現(xiàn)持有人在備案變更方面主要存在申報程序不合規(guī)、備案內(nèi)容不標(biāo)準(zhǔn)、研究驗證不充分的問題。建議持有人變更前合理確立變更事項、變更時科學(xué)開展研究驗證、變更后持續(xù)關(guān)注風(fēng)險管理，提升中藥制劑備案變更的能力。

藥品在其全生命周期中，常見的一個環(huán)節(jié)是藥品變更。隨著生產(chǎn)設(shè)備的優(yōu)化、生產(chǎn)工藝的改進、質(zhì)量要求的提高[1]，藥品上市后變更是完善產(chǎn)品信息、提升產(chǎn)品質(zhì)量、延續(xù)產(chǎn)品生命的重要方式。緊跟中醫(yī)藥大發(fā)展的潮流，國家陸續(xù)出臺了與中藥相關(guān)的利好政策，中藥發(fā)展熱潮也水漲船高。廣東省在粵港澳大灣區(qū)建設(shè)的大背景下，更是大力推動本省的中醫(yī)藥發(fā)展，已上市中藥變更備案數(shù)量呈逐年遞增的趨勢。本文梳理了2023年廣東省已上市中藥制劑備案變更品種的審評情況，結(jié)合廣東省新頒布的對藥品上市后的管理細(xì)則和我國中藥制劑上市后變更的相關(guān)法規(guī)，分析已上市中藥備案變更常見問題并提出建議，以期為藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）在中藥備案變更方面提供指導(dǎo)。

1、 已上市中藥制劑變更管理體系發(fā)展歷程

我國中藥變更管理較生物制品、化藥起步較晚，中藥變更技術(shù)要求過去長期處于空白階段。直到2011年，頒布的《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》[2]首次明確了中藥制劑在生產(chǎn)、質(zhì)控、應(yīng)用變更過程中的基本原則和驗證工作。2017年基于中藥制劑的特點與其生產(chǎn)工藝的特性，我國發(fā)布了《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[3]，進一步完善中藥制劑生產(chǎn)工藝變更的驗證內(nèi)容，明確在不同的工藝環(huán)節(jié)變更中具體的研究工作。

《藥品管理法》（2019年版）和《藥品注冊管理辦法》（2020年版）這兩個法規(guī)在我國藥品變更的發(fā)展歷程中具有深刻的意義，在此之前我國藥品變更的管理體系處于法律雛形階段。其中《藥品管理法》[4]確立了藥品變更分類管理制度，國家藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)重大變更，其余根據(jù)風(fēng)險按要求備案或報告。而《藥品注冊管理辦法》[5]在藥品變更的發(fā)生時間、變更級別、變更途徑等方面進一步明確，充分貫徹了“放管服”改革要求[6]，在強化持有人的責(zé)任感的同時提升了持有人的靈活度。

為適應(yīng)中藥制劑的特點和變更規(guī)律，杜絕生搬硬套化藥標(biāo)準(zhǔn)和原則，2021年國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱國家藥審中心）發(fā)布了《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[7]，增加了變更注冊標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)規(guī)定，在藥學(xué)方面完善了中藥制劑變更的技術(shù)要求，富含中藥特性的質(zhì)量評價指標(biāo)“出膏率、浸出物、指紋圖譜”也列入了該指導(dǎo)原則質(zhì)量對比研究工作中。2023年廣東省結(jié)合本省藥品上市后變更情況的規(guī)范管理工作，頒布了《廣東省藥品監(jiān)督管理局藥品上市后變更管理實施細(xì)則》[8]，在溝通交流、前置預(yù)審、現(xiàn)場核查和藥品檢驗等程序上細(xì)化了具體要求。

一系列的法律法規(guī)及配套文件的陸續(xù)頒布與更新，對已上市中藥制劑變更提出了更高的要求，中藥制劑變更管理體系也在動態(tài)更新中不斷完善。

2、 廣東省已上市中藥制劑備案變更審評情況

廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心積極服務(wù)企業(yè)，推動本省醫(yī)藥發(fā)展，根據(jù)2021-2023年數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，廣東省受理已上市中藥制劑備案變更品種數(shù)量呈逐年遞增趨勢。其中，2021年受理已上市中藥制劑備案變更品種25個，2022年受理97個，2023年受理213個。2023年已上市中藥制劑備案變更受理量是2022年的2.2倍。2021-2023年廣東省受理已上市中藥制劑備案品種統(tǒng)計詳見圖1。

對2023年廣東省受理已上市中藥制劑備案變更的213個品種進行整理和分類，各類變更受理情況如下：涉及變更生產(chǎn)工藝受理24個，涉及變更制劑處方中的輔料受理15個，涉及變更規(guī)格或包裝規(guī)格受理7個，涉及變更注冊標(biāo)準(zhǔn)受理2個，涉及變更包裝材料和容器受理26個，涉及變更有效期或貯藏條件受理52個，涉及變更生產(chǎn)場地受理64個，變更說明書受理51個，涉及變更境外生產(chǎn)藥品注冊代理機構(gòu)受理2個，其中上述變更情形有32個為關(guān)聯(lián)變更。2023年廣東省中藥制劑備案各類變更受理情況詳見圖2。

值得注意的是，雖然中藥制劑備案變更數(shù)量較化藥少，但中藥制劑基于處方藥味繁多、成分尚不明確、生產(chǎn)工藝復(fù)雜等原因，在備案變更驗證研究工作中需要考慮的因素更多，對研究驗證的充分性和完整性要求更高。因此，中藥制劑備案變更需企業(yè)補正資料的情形發(fā)生率較化藥高。在受理的213個備案變更品種中，撤回或不通過的情形占比21.6%，需聯(lián)系持有人補正資料的情形占比高達(dá)70.9%。

3、 廣東省已上市中藥制劑備案變更審評常見問題及原因分析

對2023年廣東省受理已上市中藥制劑備案變更213個品種的審評情況和補正資料進行了歸類和分析，中藥制劑備案變更圍繞合法性、規(guī)范性、科學(xué)性3個方面主要存在申報程序不合規(guī)、備案內(nèi)容不標(biāo)準(zhǔn)、研究驗證不充分的問題。

3.1 申報程序不合規(guī)

中藥備案變更申報程序不合規(guī)常見的情形如下：（1）變更管理類別確認(rèn)有誤：①持有人自述，為更好地適應(yīng)糖尿病患者需求，申報顆粒劑產(chǎn)品的輔料由含糖的“蔗糖”變更為無糖的“乳糖”，依據(jù)《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中“五、變更制劑處方中的輔料確定為中等變更的情形，報省級藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱省局）備案。”②持有人根據(jù)國家發(fā)布的最新藥品標(biāo)準(zhǔn)中的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)格改變了，申報規(guī)范規(guī)格和說明書報省級藥品監(jiān)督管理部門備案，實際并不需要向省局備案。（2）變更申報資料不齊全：①缺少基本批準(zhǔn)證明材料，例如持有人申報已上市長期未生產(chǎn)的品種備案變更，自述該品種已恢復(fù)生產(chǎn)，但未提供恢復(fù)生產(chǎn)備案證明材料；持有人變更生產(chǎn)地址報省局備案，新增委托企業(yè)生產(chǎn)，但提供的藥品生產(chǎn)許可證未載明該申報品種受托新增委托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，無法說明該申報品種取得藥品生產(chǎn)許可證變更證明。②缺少基本研究驗證資料，例如持有人申報變更生產(chǎn)場地，僅提供了新增委托企業(yè)GMP符合性檢查通過證明，未提供該申報品種生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備相關(guān)情況、工藝參數(shù)對比及批生產(chǎn)記錄等；持有人申報變更輔料，但未提供變更前后輔料生產(chǎn)商家、登記號及登記狀態(tài)等相關(guān)信息。

申報程序不合規(guī)的情況是持有人對中藥制劑變更分類確認(rèn)不理解和提交申報資料不清楚導(dǎo)致的，根本原因在于持有人對中藥制劑變更的相關(guān)法規(guī)文件不熟悉，對申報品種變更評估不全面。例如上述情形申報顆粒劑產(chǎn)品的輔料由含糖的“蔗糖”變更為無糖的“乳糖”，持有人只從輔料角度評估產(chǎn)品的變更，并沒有考慮從有糖變無糖輔料變更關(guān)聯(lián)了產(chǎn)品規(guī)格的變化，根據(jù)《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的相關(guān)規(guī)定，規(guī)格變化屬重大變更，應(yīng)報國家藥審中心受理。藥品變更相關(guān)法規(guī)文件更新?lián)Q代速度快，企業(yè)若依然“重任用輕管理”的用人方式，不及時對員工進行培訓(xùn)，藥品變更申報就跟不上時代的要求。

3.2 備案內(nèi)容不標(biāo)準(zhǔn)

中藥備案變更備案內(nèi)容不標(biāo)準(zhǔn)常見的情形如下：（1）備案公示內(nèi)容陳述不清晰：①持有人申報新增生產(chǎn)場地，備案公示內(nèi)容為“本品新增委托生產(chǎn)企業(yè)，地址為……”，經(jīng)查實新增委托企業(yè)中藥提取與前處理場地和制劑生產(chǎn)場地不為同一地址，故備案公示內(nèi)容需明確兩者地址。②持有人申報變更有效期，經(jīng)查實申報品種有瓶裝和袋裝兩種包裝規(guī)格，持有人只提供了一種包裝規(guī)格的穩(wěn)定性研究資料，備案內(nèi)容需明確何種包裝規(guī)格申請延長有效期。（2）備案公示內(nèi)容與實際變更情況不一致：持有人申報變更生產(chǎn)工藝，產(chǎn)品變更揮發(fā)油的處理方式，由噴入變更為 β-環(huán)糊精包合后加入。實際情況是揮發(fā)油包合前溶劑種類由水變更為乙醇，但持有人未說明變更的情況及原因，未評估及提供該變更的分類、分類依據(jù)及相關(guān)研究驗證資料。（3）備案公示內(nèi)容涉及無關(guān)信息：持有人申報變更生產(chǎn)場地，同時提出關(guān)聯(lián)變更內(nèi)包材清洗的干燥參數(shù)；增加內(nèi)包材的供應(yīng)商等。上述變更生產(chǎn)場地需向省局備案，但關(guān)聯(lián)變更為微小變更，持有人可自行實施，記錄在年度報告即可，無需向省局備案。（4）備案內(nèi)容與變更原因相矛盾：持有人申報變更生產(chǎn)工藝，某中藥片劑提取溶劑大幅度增加，由“3倍量”變更為“10倍量”，提取時間由“1小時”變更為“3小時”；申報變更原因為“生產(chǎn)工藝變更后可提高生產(chǎn)效率”。變更原因與備案內(nèi)容相矛盾，無法支持備案內(nèi)容。

備案內(nèi)容不標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生的原因主要有兩方面。一方面是持有人對中藥制劑變更情況考慮不周、評估不充分，在備案公示內(nèi)容里沒有寫明具體的情況或把不屬于省局備案的無關(guān)情況一并寫上，這一類是企業(yè)申報負(fù)責(zé)人相關(guān)知識儲備薄弱導(dǎo)致的。另一方面是持有人刻意隱瞞其他變更，在申報某一類變更時試圖將另一類的變更一起通過，但未說明具體情況也未開展相關(guān)研究驗證工作，這一類是持有人思想不到位、態(tài)度不端正、行為不自覺導(dǎo)致的，并沒有履行持有人對備案事項的主體責(zé)任。

3.3 研究驗證不充分

中藥備案變更研究驗證不充分常見的情形如下：（1）研究驗證不符合法規(guī)要求：①持有人申報中藥顆粒劑型變更包裝材料，穩(wěn)定性試驗研究缺少《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》中顆粒劑重點考察項目要求下的粒度考察，持有人也未說明原因。②持有人申報糖漿劑產(chǎn)品變更有效期，申報品種采用半透性包裝材料，所提交的穩(wěn)定性研究加速條件為40±2℃，75%±5%RH、長期條件為25±2℃，65%±5%RH，不符合《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》中規(guī)定的半透性包裝材料的中藥制劑應(yīng)該在低濕條件下進行穩(wěn)定性試驗考察的要求。（2）研究驗證不全面：①持有人申報變更生產(chǎn)地址，新生產(chǎn)地址涉及兩條生產(chǎn)線，持有人只開展一條生產(chǎn)線的生產(chǎn)驗證。②持有人申報變更有效期，根據(jù)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)開展了揮發(fā)油量測定，但未對其結(jié)果處于低限進行分析評估，且揮發(fā)油含量測定只取一份樣品進行檢驗。③持有人申報延長有效期，國家藥典委員會已頒布了申報品種最新的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，較原來標(biāo)準(zhǔn)有所提高，例如增加了含量測定等檢驗項目，持有人開展藥品變更研究工作中應(yīng)考慮新增的檢驗項目，但持有人在申報過程中依舊按舊標(biāo)準(zhǔn)開展穩(wěn)定性研究。（3）缺少補充說明材料：①持有人申報變更生產(chǎn)工藝，申報品種執(zhí)行內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，持有人已比較內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不低于現(xiàn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，但未提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)驗證的相關(guān)資料。②特殊情況下未說明對比參照的選擇依據(jù)，例如長期未生產(chǎn)品種變更生產(chǎn)場地，選擇市售產(chǎn)品作為質(zhì)量對比的參照，但持有人未說明選擇依據(jù)；具有多個委托生產(chǎn)企業(yè)的品種新增生產(chǎn)場地，本次申報選擇了某一委托企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品作為變更前質(zhì)量對比參照，但未說明此選擇的理由。③涉及多種包裝的品種申報變更生產(chǎn)場地，持有人只選擇一種包裝規(guī)格開展研究驗證工作，但未說明選擇原則及包裝規(guī)格的代表性。

研究驗證不充分的情況復(fù)雜多樣，但深究分析，產(chǎn)生的原因如下：第一，藥學(xué)研究基礎(chǔ)知識不扎實。一方面持有人開展藥品變更驗證試驗時未結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則設(shè)計試驗方案，導(dǎo)致驗證方案不合理；另一方面在開展藥學(xué)研究時實驗操作方法不符合藥品常規(guī)檢驗的要求。第二，驗證思維不寬廣。持有人開展藥品變更研究驗證時未能全面分析變更要素，未將影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更要素納入考察范圍，研究驗證范圍狹窄或研究驗證不連續(xù)，導(dǎo)致研究驗證試驗欠缺科學(xué)性。第三，不重視研究驗證結(jié)果。持有人只是按驗證方案開展了試驗，但未關(guān)注和分析數(shù)據(jù)結(jié)果的異常情況，例如工藝驗證方案的生產(chǎn)指標(biāo)不符合操作規(guī)程要求、含量波動異常、變更前后數(shù)據(jù)對比差異明顯等。

4、 新形勢下已上市中藥制劑備案變更的建議與策略

4.1 變更前合理確立變更事項

作為藥品第一責(zé)任人，持有人對已上市中藥制劑的備案事項負(fù)主體責(zé)任。首先，在對擬變更產(chǎn)品的立項時，持有人應(yīng)圍繞產(chǎn)品的安全、劑型的風(fēng)險、變更的合理等方面全方位評估分析，確保變更是必要的、合理的。例如某處方藥丸劑產(chǎn)品原內(nèi)包材為藥用塑料瓶，持有人基于患者用藥方便的需求，擬增加用復(fù)合膜袋包裝。經(jīng)分析，持有人提出的變更是合理的。但需要注意的是，本品變更前瓶裝用量描述為“一次48~72丸”，變更后每袋裝60丸，本品患者服用量從變更前的多劑量確定為變更后的單劑量，那么關(guān)于確定變更后每袋裝為固定數(shù)值的依據(jù)，持有人應(yīng)提供充分的說明。

其次，變更立項備案內(nèi)容需清晰明確，關(guān)鍵要全面分析變更要素。變更內(nèi)容是后續(xù)開展研究驗證的基礎(chǔ)，持有人在確定變更內(nèi)容時可參考如下思路：第一，從擬申報變更產(chǎn)品需要解決的實際問題出發(fā)，明確產(chǎn)品現(xiàn)存在什么困難、需要解決的問題及可行的方法措施。第二，全面查找因采取可行措施引起產(chǎn)品變更的要素。從產(chǎn)品的處方組成、生產(chǎn)工藝、附屬特性（規(guī)格、有效期、內(nèi)包材等）全方位查找是否發(fā)生變更，并分析是否存在其他關(guān)聯(lián)變更，列清、列全變更清單。第三，劃清變更內(nèi)容界限，分類申報管理。遵循已上市中藥變更指導(dǎo)原則，基于產(chǎn)品的特性和變更的風(fēng)險程度綜合評估和分類變更清單的情形，按等級分途徑申報：微小變更納入年度報告、中等變更報省局備案、重大變更需由國家藥審中心審批。在實際評估中，針對變更類別拿不準(zhǔn)、等級界限劃不清的情形，可先按變更要求較高的類別等級開展相應(yīng)研究驗證工作，再結(jié)合研究驗證結(jié)果進行綜合判定。

4.2 變更時科學(xué)開展研究驗證

變更的研究驗證是指持有人在充分評估產(chǎn)品變更風(fēng)險的基礎(chǔ)上，根據(jù)驗證方案開展的相應(yīng)的研究試驗，其核心是確保變更的可控性，證明變更要素不會對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響[9]。

驗證方案是基于產(chǎn)品的風(fēng)險設(shè)計的，目的是探索自變量變更要素是否對因變量產(chǎn)品質(zhì)量特性產(chǎn)生負(fù)面影響。驗證試驗項目可根據(jù)產(chǎn)品和變更要素的特性視實際情況具體確定，圍繞支持變更的可行、證明變更的可控、確保變更的安全3個方面分為驗證目的、驗證要素、驗證試驗。在設(shè)計驗證方案時需要注意的是：①驗證目的的關(guān)聯(lián)性。驗證目的要緊扣變更的可控，一般是指變更要素對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響較小，這里的產(chǎn)品質(zhì)量不單指產(chǎn)品的成品質(zhì)量，還應(yīng)包括產(chǎn)品的中間品質(zhì)量。例如持有人申報變更生產(chǎn)工藝時，只是附上成品質(zhì)量驗證結(jié)果數(shù)據(jù)，但生產(chǎn)工藝的改變直接關(guān)聯(lián)的是產(chǎn)品中間體提取物的質(zhì)量屬性，因此企業(yè)也需要證明變更要素不會對產(chǎn)品中間體的質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。②驗證要素的全面性。一方面要充分證明變更要素的必要性。例如持有人基于改善兒童口感，擬增加兩種矯味劑輔料。驗證方案對矯味劑種類進行了篩選，但篩選試驗均為矯味劑聯(lián)合使用。在藥品中，輔料一般是遵循不添加、少添加的原則。持有人應(yīng)該提供矯味劑聯(lián)合使用的必要性，例如單個矯味劑試驗無法改善口感等相關(guān)驗證；另一方面要確保考察指標(biāo)的認(rèn)可性?？疾熘笜?biāo)是評價產(chǎn)品質(zhì)量的重要內(nèi)容，考察指標(biāo)的選擇應(yīng)被當(dāng)前業(yè)界所認(rèn)可，一般為擬申報產(chǎn)品執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的檢驗項目。持有人應(yīng)關(guān)注是否有更新的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則中不同劑型的重點考察項目確定考察指標(biāo)。此外，持有人應(yīng)結(jié)合變更要素和產(chǎn)品特性綜合考慮，增設(shè)相應(yīng)的工藝參數(shù)考察指標(biāo)，例如變更提取工藝需關(guān)注含量轉(zhuǎn)移率、變更生產(chǎn)場地需關(guān)注出膏率、變更輔料含化藥成分需關(guān)注溶出度等。③驗證試驗的科學(xué)性?？茖W(xué)性一方面要求試驗的條件應(yīng)滿足相關(guān)的規(guī)定，例如穩(wěn)定性研究中溫濕度的選擇；另一方面要求驗證的檢測手段和試驗方法應(yīng)是先進的，如果現(xiàn)行質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)是早期批復(fù)，要求較低，未能全面評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量影響，持有人應(yīng)開展標(biāo)準(zhǔn)提高研究工作，選擇合適的評價指標(biāo)和先進的檢測方法，并提供相應(yīng)的方法學(xué)驗證資料。此外，還應(yīng)注重變更的關(guān)聯(lián)[10]。對于關(guān)聯(lián)變更要素的驗證，可在單因素考察確定具體參數(shù)時，再開展多因素考察試驗篩選最優(yōu)參數(shù)。申報品種如果含化藥成分，還應(yīng)結(jié)合《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》設(shè)計相應(yīng)的驗證方案。

開展研究是執(zhí)行方案完成驗證的重要途徑。持有人需注意：第一，關(guān)注變更驗證研究的合法性。例如企業(yè)申報某產(chǎn)品變更生產(chǎn)場地，提交了相應(yīng)的研究驗證資料，但經(jīng)查實新增生產(chǎn)場地未通過藥品GMP符合性檢查，那么企業(yè)在新增生產(chǎn)場地開展研究驗證的數(shù)據(jù)也是不被認(rèn)可的。第二，夯實技術(shù)人員藥品檢驗的基礎(chǔ)知識。在持有人提交的驗證資料中，常出現(xiàn)薄層圖譜對照斑點拖尾嚴(yán)重、液相圖譜色譜峰理論塔板數(shù)不滿足標(biāo)準(zhǔn)要求、指紋特征圖譜參照物選擇不準(zhǔn)確的現(xiàn)象?！吨腥A人民共和國藥典》四部和《中國藥品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》對常規(guī)的藥品檢驗方法都有詳細(xì)的操作說明，技術(shù)人員應(yīng)熟讀并掌握，規(guī)范試驗操作，在合理的范圍內(nèi)調(diào)整試驗方法參數(shù)，確保驗證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。第三，充分考慮研究樣品的代表性、研究的延續(xù)性，特別對于多種規(guī)格的產(chǎn)品，允許合理的缺項，但需提供充分的說明。

4.3 變更后持續(xù)關(guān)注風(fēng)險管理

已上市中藥制劑變更是基于風(fēng)險劃分變更等級，也是基于風(fēng)險開展研究驗證試驗。但風(fēng)險管理并不是變更備案通過后就結(jié)束了，持有人應(yīng)建立完善的藥品上市后變更風(fēng)險控制體系，在藥品的全生命周期中積極承擔(dān)主體責(zé)任[11-12]。

重視變更時的穩(wěn)定性試驗研究工作?；谧兏_展的穩(wěn)定性考察是短期評價變更后產(chǎn)品質(zhì)量是否存在風(fēng)險的快速方法。持有人在開展變更的穩(wěn)定性研究試驗時，一方面要注意考察項目的選擇，在產(chǎn)品的劑型和質(zhì)量特性方面要具有代表性；另一方面要注意考察時間點的選擇。很多企業(yè)為了盡快上市只開展了一個或兩個時間點的穩(wěn)定性試驗就提交申報，這就存在以下問題：一個時間點無法看出產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，兩個時間點無法看出產(chǎn)品質(zhì)量的變化趨勢，都不能充分評價變更后產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。一般要求企業(yè)提供至少3個時間點的變更后穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，并分析各項考察指標(biāo)的變化趨勢。

重視變更后的長期監(jiān)測及后續(xù)回顧工作。其一，變更備案通過后持有人應(yīng)履行承諾，繼續(xù)開展后續(xù)的穩(wěn)定性試驗研究，確保變更在產(chǎn)品的有效期范圍內(nèi)未產(chǎn)生不良影響，達(dá)到預(yù)期的效果。其二，持有人應(yīng)積極收集和評估變更后產(chǎn)品的監(jiān)測數(shù)據(jù)，例如生產(chǎn)偏差、持續(xù)穩(wěn)定性結(jié)果、不良事件發(fā)生率、投訴處理等[13]。若發(fā)現(xiàn)由產(chǎn)品質(zhì)量引起相關(guān)問題，應(yīng)及時開展調(diào)查研究，并確認(rèn)是否與變更要素有關(guān)。其三，持有人應(yīng)定期開展產(chǎn)品的階段性回顧，特別關(guān)注變更后產(chǎn)品的質(zhì)量，若發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險，應(yīng)及時采取相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施，加強對產(chǎn)品的風(fēng)險管理。

5、 結(jié)語

隨著技術(shù)的更新、認(rèn)知的進步，中藥制劑獲批上市后在動態(tài)中完善產(chǎn)品的特性是必然的趨勢[14-15]。已上市中藥制劑的變更是絕對的，變更的情形五花八門，持有人應(yīng)在動態(tài)管理中把握“變”與“不變”。“變”就是主動作為：鼓勵技術(shù)設(shè)備革新、緊隨法律法規(guī)更新、推動管理制度創(chuàng)新；“不變”就是堅守初心：不觸持有人主體責(zé)任的底線、不碰老百姓用藥安全的防線、不越違反法律和規(guī)章的紅線。持有人要從“懂變更”轉(zhuǎn)向“會變更”，進而邁上“能變更”的臺階，不斷完善變更“事前事中事后”的管理體系，以新時代的新姿態(tài)、新舉措、新能力應(yīng)對新挑戰(zhàn)。