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【問】在預灌封注射劑的生產(chǎn)過程中，應當關(guān)注哪些要點?

【答】預灌封注射器生產(chǎn)線主要完成拆外包、拆內(nèi)包、配液、灌裝、加塞、燈檢、旋桿、貼標等一系列活動，灌裝生產(chǎn)線直接影響產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，例如無菌、密封性、裝量等。需要重點關(guān)注灌裝過程中的生產(chǎn)質(zhì)量控制，同時在生產(chǎn)過程中進行質(zhì)量風險管理，針對識別的風險采取適當?shù)募m正和預防措施。

1、拆外包的注意要點包括以下內(nèi)容:

拆外包通常都在D級或C級背景下的A級送風的保護下進行將無菌的巢盒注射器從外包裝中取出，在整個拆外包過程中需要注意避免外袋對于巢盒和環(huán)境的微生物和顆粒的污染，通常在拆外包之前需要手動對外包裝進行清潔擦拭和消毒，減少外包裝袋上面的顆粒和微生物。為降低微生物污染風險，建議企業(yè)盡可能減少手動拆外包裝操作，盡可能選擇自動拆外包的生產(chǎn)工序。

有部分生產(chǎn)設(shè)備可以在拆外包之前使用消毒劑進行消毒，減少對無菌灌裝環(huán)境的影響，將預灌封注射器巢盒通過手動或自動上料系統(tǒng)進入消毒軌道，利用軌道上的消毒系統(tǒng)對巢盒外表面消毒處理，以防止巢盒外包裝表面的微生物污染巢盒、包裝紙A級灌裝區(qū)域，降低對關(guān)鍵區(qū)域污染的風險。

2、拆內(nèi)包的注意要點包括以下內(nèi)容:

拆內(nèi)包的過程是在無菌A級層流環(huán)境下進行的，包括移除巢盒的密封紙和注射器上面的內(nèi)紙，由于在撕紙和轉(zhuǎn)移內(nèi)紙時有可能產(chǎn)生顆粒，為了避免顆粒進入注射器內(nèi)，需要在撕紙和轉(zhuǎn)移內(nèi)紙時避免動作幅度過大產(chǎn)生顆粒，并充分利用層流的氣流保護注射器不被顆粒污染，并在該區(qū)域進行實時的在線粒子監(jiān)控，評估和控制拆內(nèi)包過程產(chǎn)生的顆粒的影響，粒子計數(shù)器取樣頭安裝位置需要基于氣流模型、生產(chǎn)操作、粒子來源進行風險評估、識別和確定。為降低微生物污染風險，建議企業(yè)盡可能使用多層包裝的注射器巢盒，減少拆內(nèi)包裝手動操作，盡可能選擇自動拆內(nèi)包的生產(chǎn)工序。

3、預灌封注射器灌裝和加塞的注意要點包括以下內(nèi)容:在整個灌裝和加塞過程中應當有合適的方法保障注射器在整個過程中被穩(wěn)定地固定，以防止由于位置偏離引起的灌裝針、加塞管與注射器內(nèi)壁產(chǎn)生摩擦。

機械加塞主要存在風險是加塞過程中膠塞受到很大的擠壓，由于膠塞是被強制擠出套管，所受的摩擦力很大，因此可能出現(xiàn)膠塞損壞、產(chǎn)生顆粒和密封線變形等問題，在套管加塞設(shè)備調(diào)試和確認中，對于套管的尺寸和粗糙度需要進行檢查和確認，保證加塞過程中減少對膠塞的損壞，保證預灌封注射器的密封性和產(chǎn)品的無菌性;由于套管底面與液面存在1到2mm的間隙，因此膠塞退出套管后也會與液面存在1到2mm間隙，所以加塞完成后注射器內(nèi)會存在一定的殘留空氣，產(chǎn)生肉眼可見的氣泡，氣泡的大小不一，有可能導致使用者認為產(chǎn)品質(zhì)量有問題。

來源:藥品GMP指南第2版無菌制劑上冊(P758-760)