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口服給藥途徑因其患者依從性高、方便、成本效益低、微生物問題風(fēng)險低等優(yōu)點，仍是首選的給藥途徑。在胃腸道（GIT）中有足夠的溶解度是設(shè)計用于口服給藥的藥物可用于藥物吸收的必要條件。然而，超過40%的活性藥物成分（API）面臨與溶解度相關(guān)的挑戰(zhàn)，導(dǎo)致體內(nèi)性能不可預(yù)測。越來越多的難溶性藥物分子必須開發(fā)成增溶制劑，以保證病人給藥時藥物的高生物利用度以及可靠吸收?？梢圆捎貌煌姆椒▉砜朔芙舛葐栴}。圖1概述了提高藥物分子溶解度和生物利用度的常用方法。

圖1 克服藥物難溶性的各種方法

通常，制藥公司會尋求一種方法來修飾分子，使其變得更易溶解。這可以是一種合適的鹽；它也可以是在體內(nèi)代謝成最終藥物分子的前藥。如果這失敗了，藥物配方設(shè)計師面臨的挑戰(zhàn)是確定一種合適的方法來提高藥物分子的生物利用度。在選擇解決此問題的方法之前，需要定義溶解度問題，為了更好的通過化合物溶解度情況去定義制劑增溶策略，科學(xué)家在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)的基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂，重新定義一種新的分類方式，即藥物可開發(fā)性分類系統(tǒng)（DCS）。II類藥物現(xiàn)在細(xì)分為IIa類，其中溶出速率是一個挑戰(zhàn)，可以通過API粒度及粒度分布的減小來改善；而IIb類，藥物分子的表觀溶解度較低，化合物溶解度限制藥物體內(nèi)的吸收，可以通過化合物固態(tài)形式的改變（如選擇亞穩(wěn)定晶型，無定形形式或者無定形固體分散體）來克服（圖2）。

圖2 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)

1961年，Sekiguchi和Obi首次提出了固體分散體的概念，以提高水溶性較差的活性藥物成分（API）的溶解度和生物利用度。高API表面積和改善的潤濕性是導(dǎo)致固體分散體配方溶出度增加并因此提高生物利用度的重要因素。

在固體分散體配方概念提出約40年后（2000年初），無定形固體分散體（ASD）一詞被創(chuàng)造出來，專門用于描述API無定形嵌入聚合物基質(zhì)中的固體分散體。除了上述溶出度增加外，ASD還通過兩種作用提高了屬于BCS II類和IV類的難水溶性藥物的生物利用度。首先，與結(jié)晶藥物相比，無定形藥物表現(xiàn)出更高的表觀溶解度。其次，聚合物阻礙了熱力學(xué)不穩(wěn)定的無定形API的結(jié)晶。

總之，固體分散體通常被定義為一種或多種API在理想惰性載體（通常是親水基質(zhì)，例如聚合物）中的緊密分散體。將難溶性化合物制備成固體分散體，可能會導(dǎo)致API粒徑減小、潤濕性改善、團聚減少、藥物物理狀態(tài)的變化以及可能在分子水平上分散，進(jìn)而提高藥物的溶出和溶解度，使得藥物濃度在胃腸道吸收部位可以達(dá)到過飽和狀態(tài)，提高藥物的體內(nèi)吸收和暴露，提高藥物療效。

固體分散體的物理狀態(tài)將取決于載體和藥物的物理化學(xué)性質(zhì)、藥物載體的相互作用和制備方法。如果藥物和聚合物在分子水平上緊密混合，即形成固體溶液，則可以在聚合物中實現(xiàn)物理上穩(wěn)定的無定形API固體分散體。分子水平的混合是通過將兩種組分溶解在溶劑中（基于溶劑的技術(shù)）然后去除溶劑來實現(xiàn)的，或者通過將兩種組分熔融或者溶解為液體狀態(tài)直接混合。目前，制藥工業(yè)中用于制造固體分散體的最相關(guān)技術(shù)是(1)噴霧干燥，(2)熔體擠出，(3)和共沉淀。其中，最主要的固體分散體制備方法為熱熔擠出和噴霧干燥。圖3概述了固體分散體常見三種制備工藝的關(guān)鍵點。

圖3 固體分散體常用制備工藝技術(shù)

大約在2000年，熱熔擠出（HME）技術(shù)在ASD制造中的制藥應(yīng)用開始得到逐步關(guān)注。必須克服晶格能量才能將藥物轉(zhuǎn)化為無定形形式。藥物和聚合物需要混合并隨后共分散。HME工藝涉及將API-聚合物粉末混合物送入同向旋轉(zhuǎn)的雙螺桿擠出機中。聚合物的熔化或軟化是由于料筒外殼的加熱或輸送和混合螺桿元件所施加的剪切力而發(fā)生的。這就是擠出機通過對藥物和聚合物施加剪切應(yīng)力來完成的工作。它通過摩擦產(chǎn)生能量，以克服晶格能量并軟化聚合物。在擠出機螺桿上，材料同時混合和分散。結(jié)果，API通過升溫和混合溶解到聚合物熔體中，形成均勻的單相熔體，API（結(jié)晶）和無定形聚合物被送入擠出機，輸送，在擠出機內(nèi)受到剪切，隨后在一定壓力下將熔體擠出。然后收集熔體并冷卻形成ASD，可用于進(jìn)一步加工。熱熔擠出工藝流程圖如圖4所示。

圖4 熱熔擠出工藝過程示意圖

在制藥行業(yè)中，熱熔擠出已被用于各種目的，例如：提高藥物的溶出度和生物利用度；控制或改變藥物釋放；掩味；穩(wěn)定API及注射劑和局部給藥遞送系統(tǒng)。提高難溶于水的API的溶出度和生物利用度是制劑開發(fā)的重要挑戰(zhàn)。

一旦開發(fā)出來，熱熔擠出是一種可靠且強大的工藝，具有成本效益優(yōu)勢。與其他生產(chǎn)固體分散體的方法相比，它的復(fù)雜性要低得多，因為這種劑型的制造只需要幾個步驟，并且避免使用有機溶劑。圖5為熱熔擠出工藝的優(yōu)點和優(yōu)勢。

與基于溶劑的形成固溶體/分散體的方法相比，熱熔擠出還具有優(yōu)勢：

無需處理爆炸性溶劑

無殘留溶劑

連續(xù)加工的可能性

更少的工藝步驟

高產(chǎn)品密度

無塵顆粒（例如用于HAPI配方）

小規(guī)模設(shè)備

非水性工藝

圖5 熱熔擠出工藝的優(yōu)點和優(yōu)勢

表1 FDA批準(zhǔn)的應(yīng)用HME技術(shù)制備的難溶性藥物產(chǎn)品及其聚合物載體

總結(jié)：在創(chuàng)新藥的開發(fā)中，越來越強調(diào)制劑科學(xué)家在藥物發(fā)現(xiàn)和藥物開發(fā)中的作用，很多的專業(yè)書籍刊登藥物科學(xué)家的文章，文章也申明和強調(diào)：藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)失敗的本質(zhì)原因在于制劑和發(fā)現(xiàn)科學(xué)家之間缺乏合作和適當(dāng)?shù)恼?。因為藥物的溶解性問題限制藥物的體內(nèi)藥效的發(fā)揮，需要采用諸多的增溶技術(shù)去改善和克服這一創(chuàng)新藥臨床前及臨床研究的攔路虎。固體分散體技術(shù)從提高到至今已經(jīng)經(jīng)過了60來年的發(fā)展與應(yīng)用，對其增溶原理的把握以及技術(shù)特點的研究越來越成熟，上市產(chǎn)品表1為FDA批準(zhǔn)的應(yīng)用HME技術(shù)制備的難溶性藥物產(chǎn)品及其聚合物載體。由于HME技術(shù)具有過程無溶劑化、可連續(xù)加工、自動化控制程度高、工藝重現(xiàn)性好、易于在線工藝過程分析及規(guī)模擴大化等優(yōu)勢，已廣泛應(yīng)用于固體分散體、熔融連續(xù)造粒、防濫用制劑(abuse deterrent formulations，ADF)及口服緩控釋制劑等的開發(fā)。

參考文獻(xiàn)

1.Structured Development Approach for Amorphous Systems

2.A Hot-Melt Extrusion Risk Assessment Classification System for Amorphous Solid Dispersion Formulation Development

3.熱熔擠出工藝中促進(jìn)難溶性藥物溶出的聚合物載體概述

4.Hot Melt Extrusion with BASF Pharma Polymers