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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-05-23 08:36
摘要
目的：提出我國(guó)新藥臨床研究階段申辦者和生產(chǎn)場(chǎng)地及其變更的管理對(duì)策，為適應(yīng)藥品研發(fā)新形勢(shì)發(fā)展和完善我國(guó)藥品監(jiān)管政策提供參考。方法：對(duì)當(dāng)前國(guó)內(nèi)臨床研究階段申辦者和生產(chǎn)場(chǎng)地管理中的問題進(jìn)行分析，借鑒國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的管理經(jīng)驗(yàn)，基于風(fēng)險(xiǎn)原則進(jìn)行綜合評(píng)估研判，提出適合我國(guó)國(guó)情的相關(guān)管理對(duì)策。結(jié)果與結(jié)論：以確保受試者安全為核心，以鼓勵(lì)創(chuàng)新、改善公眾用藥的可及性和可獲得性為目標(biāo)，提出關(guān)于強(qiáng)化申辦者作為主體的責(zé)任、加強(qiáng)臨床試驗(yàn)藥物制備的質(zhì)量管理、適度放開申請(qǐng)人/申辦者與生產(chǎn)場(chǎng)地的跨境及跨境變更的試點(diǎn)情形的管理建議。
關(guān)鍵詞：新藥；臨床研究階段；申辦者；生產(chǎn)場(chǎng)地；注冊(cè)管理；變更管理
近年來，我國(guó)以鼓勵(lì)創(chuàng)新為核心的藥品審評(píng)審批制度改革取得了顯著成效，隨著我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)迅猛發(fā)展，國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)入快速增長(zhǎng)軌道，藥物創(chuàng)新研發(fā)模式不斷豐富。創(chuàng)新藥的巨大投入，需要全球化的市場(chǎng)來獲得更大回報(bào)，越來越多的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)走出國(guó)門參與全球化競(jìng)爭(zhēng)。采用國(guó)際合作開發(fā)創(chuàng)新藥可以充分利用全球資源、提高開發(fā)效率、降低開發(fā)成本、減少開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)一直以來的監(jiān)管制度和注冊(cè)技術(shù)要求也在逐漸和國(guó)際接軌，但在部分管理政策上仍存在一些差異。其中，創(chuàng)新藥臨床期間申請(qǐng)人/申辦者和試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地的跨境及其變更，是眾多全球同步研發(fā)創(chuàng)新企業(yè)的迫切需求，但在申請(qǐng)人/申辦者及臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地的管理要求方面，我國(guó)與歐盟、美國(guó)、日本等國(guó)家或地區(qū)有所不同，對(duì)于申請(qǐng)人/申辦者和臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地中的一個(gè)在境內(nèi)、另一個(gè)在境外的情形，我國(guó)沒有建立起順暢的注冊(cè)路徑，在一定程度上制約了國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)參與創(chuàng)新藥跨境合作開發(fā)、全球同步注冊(cè)，影響了患者用藥的可及性，有必要進(jìn)行適當(dāng)優(yōu)化以適應(yīng)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型的需求。
課題組在國(guó)外法規(guī)研究、國(guó)內(nèi)變更需求和存在問題的現(xiàn)狀調(diào)研、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)控制研究的基礎(chǔ)上，形成研究建議?？傮w考慮：以確保受試者安全為核心，以鼓勵(lì)創(chuàng)新、改善公眾用藥的可及性和可獲得性為目標(biāo)，首要考慮促進(jìn)申辦者落實(shí)主體責(zé)任，提升能力和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理水平；其次是強(qiáng)化監(jiān)管，尤其是針對(duì)申辦者的監(jiān)管，從而能更有效控制臨床研究期間的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)調(diào)研和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制研究結(jié)果，建議可以考慮適度分步放開申請(qǐng)人/申辦者和臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地的跨境以及跨境變更。
一、當(dāng)前臨床研究階段申辦者和生產(chǎn)場(chǎng)地管理中存在的問題分析
1.1 現(xiàn)行藥品注冊(cè)法規(guī)中申辦者主體責(zé)任的相關(guān)規(guī)定不夠明確
我國(guó)已針對(duì)上市申請(qǐng)及上市后的藥品上市許可持有人的監(jiān)管出臺(tái)了一系列規(guī)范性文件，以確保藥品上市許可持有人具有承擔(dān)藥品全生命周期管理責(zé)任的能力。藥物臨床試驗(yàn)作為藥品全生命周期的重要部分，其申辦者尚未取得藥品注冊(cè)證書，但作為臨床研究期間的責(zé)任主體，對(duì)管控風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，其盡職履責(zé)的能力和質(zhì)量管理要求有必要通過書面文件予以明確。現(xiàn)有法規(guī)對(duì)申辦者的要求分散于藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP）、藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范（Good Pharmocovigilance Practice，GVP）、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice of MedicalProducts，GMP）等質(zhì)量規(guī)范及相關(guān)指南和行政規(guī)范性文件中，與之配套的監(jiān)管措施基本以上市注冊(cè)申請(qǐng)階段的“申請(qǐng)人”或批準(zhǔn)上市后的“上市許可持有人”為實(shí)施對(duì)象，以事后監(jiān)管為主。由于臨床研究周期較長(zhǎng)，期間發(fā)生申辦者變更、臨床試驗(yàn)申辦者與今后提交上市注冊(cè)申請(qǐng)的申請(qǐng)人及上市許可持有人為不同主體的情況較為普遍。目前尚無規(guī)范臨床研究期間申辦者主體責(zé)任及與主體變更相關(guān)的法規(guī)指南文件，也缺乏相應(yīng)的事中監(jiān)管措施，臨床研究期間的責(zé)任主體轉(zhuǎn)移及各方職責(zé)銜接缺乏清晰界定和依據(jù)，可能影響臨床研究期間的風(fēng)險(xiǎn)管理。
1.2 境外申辦者在境內(nèi)的責(zé)任主體不夠明確
目前法規(guī)僅規(guī)定境外生產(chǎn)藥品的注冊(cè)申請(qǐng)人指定其在境內(nèi)的注冊(cè)事項(xiàng)代理人，但對(duì)臨床研究期間境外申辦者的境內(nèi)代理人尚未建立相關(guān)管理制度，對(duì)其資質(zhì)、能力和法律責(zé)任等均無明確要求，使得實(shí)踐中難以有效約束境外申辦者遵從國(guó)內(nèi)法規(guī)。
1.3 對(duì)申辦者的質(zhì)量管理要求和具體監(jiān)管措施不夠明確
申辦者大多以委托研究的方式開展臨床研究及臨床樣品制備。在臨床研究過程中，申辦者落實(shí)主體責(zé)任，嚴(yán)格遵循GCP、GVP及GMP規(guī)范實(shí)施臨床研究的過程管理、藥物警戒活動(dòng)以及臨床試驗(yàn)藥物的生產(chǎn)質(zhì)量管理，這對(duì)于控制臨床研究風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。國(guó)內(nèi)目前對(duì)臨床研究執(zhí)行GCP、GVP、GMP的質(zhì)量規(guī)范和監(jiān)督檢查主要局限于臨床研究機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)，現(xiàn)行規(guī)范性文件未見針對(duì)申辦者出臺(tái)相關(guān)實(shí)施文件或指南，亦尚未針對(duì)申辦者開展常規(guī)監(jiān)督檢查，臨床研究中屬于申辦者責(zé)任的缺陷問題難以被及時(shí)發(fā)現(xiàn)或糾正，申辦者改進(jìn)臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的動(dòng)力不足。
1.4 對(duì)臨床研究階段申辦者變更及申辦者和生產(chǎn)場(chǎng)地跨境的管理要求不夠明確
根據(jù)新藥研發(fā)規(guī)律，臨床研究期間的變更需求較為常見，新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》明確了臨床研究期間變更的監(jiān)管原則，但對(duì)于臨床研究期間變更申辦者的情況，僅明確了由變更后的申辦者承擔(dān)相應(yīng)職責(zé)，在相關(guān)的變更受理審查指南和變更申報(bào)資料要求中提及了申辦者的變更，但目前實(shí)際工作中，臨床研究期間不單獨(dú)受理變更申辦者的申請(qǐng)，可與其他重大變更關(guān)聯(lián)申報(bào)，申辦者變更的管理路徑尚不明確；申辦者如何科學(xué)系統(tǒng)地開展臨床研究期間的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，尚未見指導(dǎo)性文件。另外，對(duì)于臨床試驗(yàn)注冊(cè)申請(qǐng)，目前僅限于申請(qǐng)人/申辦者和臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地同在境內(nèi)或同在境外的情形可被受理，涉及申請(qǐng)人/申辦者和生產(chǎn)場(chǎng)地分屬境內(nèi)、外的，目前尚無注冊(cè)申報(bào)路徑。這對(duì)國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的全球化發(fā)展形成了一定的制約。
二、完善臨床研究階段申辦者和生產(chǎn)場(chǎng)地管理及其變更管理的對(duì)策建議
2.1 強(qiáng)化申辦者作為責(zé)任主體的管理
臨床研究的最終責(zé)任主體，對(duì)于控制藥物質(zhì)量和安全風(fēng)險(xiǎn)起到?jīng)Q定性作用。因此，首要考慮通過加強(qiáng)申辦者的管理，以促進(jìn)申辦者（含境內(nèi)代理人）盡職履責(zé)為抓手，來有效控制臨床研究期間的風(fēng)險(xiǎn)。
2.1.1 明確臨床研究階段申辦者及其境內(nèi)代理人的相關(guān)管理要求
一是明確申辦者職責(zé)和能力要求。明確申辦者主體責(zé)任可視為藥品上市許可持有人全生命周期質(zhì)量責(zé)任制度的延展和完善。藥物臨床試驗(yàn)研究是藥品全生命周期的重要部分，有必要通過法規(guī)明確該階段的責(zé)任主體——申辦者的主體責(zé)任和監(jiān)管要求。建議對(duì)申辦者的組織機(jī)構(gòu)和人員、職責(zé)和能力、管理制度體系等方面提出具體要求，確保申辦者在“人”的要素上具備符合GCP、GVP、GMP管理所必需的組織和人員設(shè)置，并且相關(guān)人員應(yīng)當(dāng)具備與職責(zé)相匹配的能力。
二是建立境外申辦者境內(nèi)代理人管理制度。將對(duì)境外申辦者的境內(nèi)代理人管理作為藥品上市許可持有人制度的延展和完善，與現(xiàn)行法規(guī)要求境外藥品上市許可持有人指定境內(nèi)代理人的理念一致。建議對(duì)于境外申辦者，建立境外申辦者的境內(nèi)代理人制度，規(guī)定其應(yīng)當(dāng)指定中國(guó)境內(nèi)的企業(yè)法人為其境內(nèi)代理人，并明確境外申辦者及其境內(nèi)代理人的職責(zé)和要求，即由境內(nèi)代理人履行境外申辦者在國(guó)內(nèi)開展臨床研究期間的申辦者職責(zé)，明確境外申辦者的責(zé)任和境內(nèi)代理人的能力要求等。通過建立境外申辦者的境內(nèi)代理人制度，對(duì)境外申辦者進(jìn)行有效監(jiān)管。
三是制定GCP、GVP、GMP對(duì)申辦者及境內(nèi)代理人的檢查指南。加強(qiáng)對(duì)申辦者的監(jiān)督，有必要推進(jìn)針對(duì)申辦者的監(jiān)督檢查，制定相應(yīng)的檢查要求，使監(jiān)管部門的監(jiān)管行動(dòng)有章可循。自2015年啟動(dòng)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查至今，對(duì)臨床試驗(yàn)實(shí)施環(huán)節(jié)的GCP合規(guī)監(jiān)管措施已較為成熟完善；在GVP規(guī)范發(fā)布后，亦已發(fā)布了相應(yīng)的檢查指導(dǎo)原則；GMP也增加了臨床試驗(yàn)藥品附錄。為促進(jìn)我國(guó)臨床研究階段3個(gè)重要質(zhì)量管理規(guī)范得到更有效落實(shí)，建議監(jiān)管機(jī)構(gòu)加強(qiáng)事中監(jiān)管，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在必要時(shí)啟動(dòng)對(duì)申辦者（含境內(nèi)代理人）的監(jiān)督檢查，并制定相應(yīng)的檢查指南要求，明確檢查要點(diǎn)和判定原則，使相關(guān)各監(jiān)管部門的監(jiān)管行動(dòng)有章可循，監(jiān)管處置有據(jù)可依。
四是要求申辦者對(duì)臨床試驗(yàn)藥物制備的GMP符合性作出聲明并開展審計(jì)。我國(guó)GMP已增加了臨床試驗(yàn)用藥品附錄，但對(duì)臨床試驗(yàn)藥物制備的申辦者責(zé)任履行情況尚缺乏具體的事中監(jiān)管措施，一般需待上市注冊(cè)申請(qǐng)后開展注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查，難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)申辦者的缺陷問題及由此引發(fā)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)?？梢越梃b歐盟對(duì)臨床試驗(yàn)藥物在使用前須經(jīng)第三方稽查的制度，建議臨床試驗(yàn)實(shí)施前，要求申辦者在臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)提交臨床試驗(yàn)藥物制備符合我國(guó)GMP臨床試驗(yàn)用藥品附錄的聲明，以及臨床試驗(yàn)藥物制備的生產(chǎn)商和生產(chǎn)場(chǎng)地的具體信息，申辦者可對(duì)上述信息選擇不予公示，僅提供給相關(guān)監(jiān)管部門查閱。對(duì)于質(zhì)量管理較為復(fù)雜的特定情況（如委托生產(chǎn)，申辦者和生產(chǎn)場(chǎng)地分屬境內(nèi)、外等），還應(yīng)當(dāng)提供申辦者對(duì)臨床試驗(yàn)藥物制備有關(guān)GMP符合性的自查報(bào)告或第三方審計(jì)報(bào)告或境內(nèi)、外相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查結(jié)果，以及申辦者與臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地之間的針對(duì)臨床試驗(yàn)藥物制備、發(fā)運(yùn)及收回等責(zé)權(quán)分工聲明，確保臨床試驗(yàn)藥物的質(zhì)量管理及申辦者的質(zhì)量管理主體責(zé)任在臨床試驗(yàn)實(shí)施前得到有效落實(shí)。
五是建立臨床研究期間申辦者變更路徑并明確申報(bào)資料要求。申辦者是臨床研究的責(zé)任主體，申辦者的變更意味著臨床研究主體責(zé)任的轉(zhuǎn)移，因此有必要對(duì)此類變更行為加以管理。建議對(duì)應(yīng)當(dāng)前的《藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見稿）》 第二十條【申辦者變更】的定稿和實(shí)施，將該問題予以解決。
為及時(shí)控制臨床研究期間申辦者變更帶來的風(fēng)險(xiǎn)，有必要通過書面形式明確申辦者職責(zé)的有效轉(zhuǎn)移，建立申辦者變更路徑及申報(bào)資料要求。具體建議如下：
（1）申辦者（含境外申辦者指定的境內(nèi)代理人）的變更路徑
①對(duì)于臨床試驗(yàn)已完成上一分期尚未開展下一分期時(shí)（如Ⅰ期完成后Ⅱ期開始前、Ⅱ期完成后Ⅲ期開始前）發(fā)生申辦者主體變更的，建議明確申辦者應(yīng)當(dāng)通過行政許可備案或非技術(shù)審評(píng)的補(bǔ)充申請(qǐng)的路徑進(jìn)行申報(bào)，并獲得藥物臨床試驗(yàn)申辦者變更備案憑證或書面批準(zhǔn)證明文件明確變更后的申辦者（含境外申辦者指定的境內(nèi)代理人）及變更時(shí)間。臨床試驗(yàn)原申辦者的未盡責(zé)任，應(yīng)當(dāng)由變更后的申辦者（含境外申辦者指定的境內(nèi)代理人）承續(xù)。申辦者變更信息還需在臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)進(jìn)行信息更新。
②對(duì)于臨床試驗(yàn)?zāi)骋环制陂_展過程中發(fā)生申辦者主體變更的，此情形申辦者責(zé)任的有效轉(zhuǎn)移和主體責(zé)任的界定與落實(shí)更為復(fù)雜，除上述要求外，還應(yīng)提供變更后的申辦者與相關(guān)臨床研究機(jī)構(gòu)、研究者、機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)等辦理該臨床研究變更工作的情況說明；以及相關(guān)合同研究組織、臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)管理組織、受托儲(chǔ)運(yùn)配送等相關(guān)方的承續(xù)或者變更的情況說明。
（2）申辦者（含境外申辦者指定的境內(nèi)代理人）的變更資料要求
建議提交與產(chǎn)品權(quán)屬及申辦者職責(zé)落實(shí)相關(guān)的證明性文件及承諾書等資料。
六是制定相關(guān)實(shí)施指南對(duì)申辦者進(jìn)行有效指導(dǎo)?，F(xiàn)場(chǎng)核查中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)由于申辦者原因?qū)е碌呐R床研究缺陷，國(guó)內(nèi)申辦者的經(jīng)驗(yàn)和能力尚需不斷提升和積累。我國(guó)于2020年修訂了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，強(qiáng)化了申辦者主體責(zé)任。為了促進(jìn)申辦者職責(zé)的有效落實(shí)，幫助申辦者深入理解GCP規(guī)范，提升臨床研究管理能力，有必要參照GMP出臺(tái)相應(yīng)的實(shí)施指南，對(duì)申辦者進(jìn)行指導(dǎo)，并作為對(duì)申辦者進(jìn)行監(jiān)管的依據(jù)。另外，鼓勵(lì)由行業(yè)協(xié)會(huì)組織編制相關(guān)行業(yè)共識(shí)，對(duì)申辦者如何科學(xué)系統(tǒng)地開展臨床研究期間的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估給予指導(dǎo)。具體建議如下：
（1）《臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南》：指導(dǎo)申辦者建立全面的臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系；明確申辦者對(duì)各受托相關(guān)方負(fù)有質(zhì)量審計(jì)的責(zé)任，始終確保各受托相關(guān)方符合GCP要求等。申辦者發(fā)生變更的，變更后的申辦者應(yīng)當(dāng)基于自身已建立的質(zhì)量管理體系情況，采取必要措施（包括但不限于重新與各受托相關(guān)方約定責(zé)任和要求并重新審計(jì)等）確保對(duì)各受托相關(guān)方的管理持續(xù)符合GCP要求。
（2）《臨床試驗(yàn)委托研究質(zhì)量協(xié)議指南》：通過質(zhì)量協(xié)議明確申辦者和研究者的責(zé)任，加強(qiáng)對(duì)于雙方的約束。申辦者發(fā)生變更的，變更后的申辦者應(yīng)當(dāng)重新與研究者及研究機(jī)構(gòu)簽訂委托研究合同。
（3）《臨床試驗(yàn)方案及相關(guān)SOP的實(shí)施指南》：細(xì)化臨床試驗(yàn)方案和SOP的相關(guān)要求，并采取有效的管理措施（例如必要的培訓(xùn)、核對(duì)、簽批、審計(jì)等）確保申辦者的員工及各受托相關(guān)方遵照實(shí)施。
（4）《申辦者對(duì)臨床研究期間變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南》：從風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需考慮的因素、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果分析等方面，對(duì)申辦者提供具有實(shí)操性的指導(dǎo)，指導(dǎo)申辦者系統(tǒng)地開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并落實(shí)管控措施。
七是加強(qiáng)申辦者的培訓(xùn)和行業(yè)自律。目前我國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新仍處于初級(jí)發(fā)展階段，申辦者的能力亟待提升，建議加強(qiáng)對(duì)申辦者的培訓(xùn)，提升申辦者能力。另外，大部分申辦者委托合同研究組織（Contract Research Organization，CRO）開展臨床試驗(yàn)，建議鼓勵(lì)行業(yè)組織達(dá)成和發(fā)布CRO/CRA（臨床監(jiān)查員，Clinical Research Associate）相關(guān)的行業(yè)共識(shí)和行業(yè)守則，加強(qiáng)行業(yè)自我提升及自律水平。
2.1.2 建立基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)督檢查機(jī)制
建立基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)督檢查機(jī)制，明確高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警因素、監(jiān)督檢查啟動(dòng)條件、可行的檢查方式，以及非現(xiàn)場(chǎng)檢查和現(xiàn)場(chǎng)檢查的適用情形，檢查要點(diǎn)及判定原則、結(jié)果處理，檢查實(shí)施主體等，并基于檢查結(jié)果采取相應(yīng)的監(jiān)管處理措施。通過檢查機(jī)制的構(gòu)建，對(duì)申辦者形成威懾力，來促進(jìn)其落實(shí)主體責(zé)任。
一是對(duì)申辦者及境外申辦者的境內(nèi)代理人實(shí)施基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)督檢查。鑒于目前的檢查資源緊缺，可采取基于申辦者及境外申辦者的境內(nèi)代理人既往開展新藥臨床研究的經(jīng)驗(yàn)和合規(guī)情況、臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地的GMP合規(guī)情況等，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在必要時(shí)啟動(dòng)基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)督檢查：（1）明確將基于風(fēng)險(xiǎn)的申辦者檢查納入上市許可申請(qǐng)（New Drug Application，NDA）注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查及有因核查范圍；（2）臨床研究過程中，基于投訴舉報(bào)或高風(fēng)險(xiǎn)因素（如臨床研究期間因試驗(yàn)藥物質(zhì)量導(dǎo)致的重大不良反應(yīng)事件，及申辦者主體變更時(shí)識(shí)別的高風(fēng)險(xiǎn)因素）等，啟動(dòng)對(duì)申辦者的有因核查。以上檢查的主要內(nèi)容除了數(shù)據(jù)可靠性方面，還可以包括申辦者落實(shí)主體責(zé)任的相關(guān)內(nèi)容，如針對(duì)臨床試驗(yàn)藥物制備的質(zhì)量管理體系開展的現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)或第三方稽查記錄，且可視情況對(duì)申辦者委托的各相關(guān)受托方等進(jìn)行延伸檢查。
二是明確監(jiān)管處罰措施的實(shí)施細(xì)則?，F(xiàn)行的《藥品注冊(cè)管理辦法》第三十條規(guī)定了要求申辦者暫停或者終止藥物臨床試驗(yàn)的具體情形，建議加強(qiáng)行刑銜接，基于對(duì)申辦者的監(jiān)管檢查結(jié)果，對(duì)于GCP、GVP、GMP規(guī)范執(zhí)行中存在嚴(yán)重問題的情形，明確相應(yīng)的處罰措施實(shí)施細(xì)則，如暫停或終止藥物臨床試驗(yàn)、列入不合規(guī)名單、立案調(diào)查等。
三是加強(qiáng)檢查結(jié)果的運(yùn)用?！端幤纷?cè)管理辦法》規(guī)定了向社會(huì)公開監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的違法違規(guī)行為，接受社會(huì)監(jiān)督。建議加強(qiáng)檢查結(jié)果的運(yùn)用，根據(jù)檢查結(jié)果和發(fā)現(xiàn)問題的嚴(yán)重程度，依法依規(guī)進(jìn)行處置，對(duì)于監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)的申辦者及境外申辦者的境內(nèi)代理人的違法違規(guī)行為予以公示，公示信息可包括檢查結(jié)果、申辦者及境外申辦者的境內(nèi)代理人、研究者、CRO及CRA等關(guān)鍵人員信息。通過公開申辦者及關(guān)鍵人員的違法違規(guī)行為，并建立申辦者、研究者、CRO、CRA的誠(chéng)信檔案，加強(qiáng)社會(huì)監(jiān)督，推進(jìn)行業(yè)誠(chéng)信意識(shí)的形成，營(yíng)造規(guī)范研發(fā)的良好秩序。
2.2 加強(qiáng)臨床試驗(yàn)藥物制備的質(zhì)量管理
臨床試驗(yàn)藥物質(zhì)量是影響臨床研究質(zhì)量的重要因素之一，為保證臨床試驗(yàn)藥物的質(zhì)量，我國(guó)發(fā)布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》臨床試驗(yàn)用藥品附錄。該規(guī)范明確了申請(qǐng)人/申辦者對(duì)臨床試驗(yàn)藥物的質(zhì)量承擔(dān)責(zé)任。如臨床試驗(yàn)藥物委托制備，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托單位質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)和確認(rèn)，并簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，明確規(guī)定各方責(zé)任，確保臨床試驗(yàn)藥物符合預(yù)定用途和質(zhì)量要求。
申辦者是保證臨床試驗(yàn)藥物質(zhì)量的責(zé)任主體，首先應(yīng)強(qiáng)化申辦者的責(zé)任，申辦者應(yīng)按照GMP規(guī)范的要求對(duì)臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地開展自查或委托第三方公司進(jìn)行審計(jì)。其次，監(jiān)管機(jī)構(gòu)在必要時(shí)對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)督檢查，監(jiān)督申辦者主體責(zé)任的落實(shí)。長(zhǎng)遠(yuǎn)考慮，建議可對(duì)臨床試驗(yàn)藥物制備是否納入藥品生產(chǎn)許可管理進(jìn)行專題研究，以確保臨床試驗(yàn)藥物GMP規(guī)范的有效落實(shí)。
2.2.1 對(duì)臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地實(shí)施基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)督檢查
目前對(duì)臨床試驗(yàn)藥物制備的監(jiān)管，主要是在上市注冊(cè)申請(qǐng)階段開展注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查，難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)申辦者的缺陷問題及由此引發(fā)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。鑒于目前的檢查資源有限，建議在申辦者現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)或第三方審計(jì)備案基礎(chǔ)上，根據(jù)監(jiān)管需要，在必要時(shí)對(duì)臨床試驗(yàn)藥物制備的GMP符合性開展基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)督檢查。建立基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查機(jī)制，明確基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查啟動(dòng)條件、非現(xiàn)場(chǎng)檢查和現(xiàn)場(chǎng)檢查的適用情形、檢查要點(diǎn)及判定原則、結(jié)果處理、檢查實(shí)施主體等，并基于檢查結(jié)果采取相應(yīng)的監(jiān)管處理措施。通過加強(qiáng)事中監(jiān)督，提升監(jiān)管時(shí)效，并可將事中檢查記錄作為注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的依據(jù)，分流注冊(cè)核查工作量壓力和提高核查效率。
2.2.2 境外臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地的檢查/審查方式多樣化
在目前檢查資源有限且實(shí)施境外現(xiàn)場(chǎng)檢查存在現(xiàn)實(shí)困難的情況下，建議豐富檢查及審查方式，如基于風(fēng)險(xiǎn)由藥品檢查部門開展現(xiàn)場(chǎng)檢查或非現(xiàn)場(chǎng)檢查（遠(yuǎn)程檢查、文件審查等），及藥品審評(píng)部門在審評(píng)過程中的文件審查等方式開展對(duì)境外臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地的檢查/審查，提高監(jiān)管效率。另外，通過加強(qiáng)國(guó)家或組織之間的檢查信息交流，促進(jìn)國(guó)際檢查結(jié)果的共享，基于境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管體系和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估接受境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢查結(jié)果。
2.2.3 監(jiān)管信息的整合共享與信息公開
以申辦者進(jìn)行臨床試驗(yàn)登記備案為契機(jī)，要求申辦者提交臨床試驗(yàn)藥物制備的GMP符合性聲明以及臨床試驗(yàn)藥物制備的生產(chǎn)商和生產(chǎn)場(chǎng)地的具體信息，建議該信息可在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（Centerfor Drug Evaluation，CDE）、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心（Center for Food and DrugInspection，CFDI）和省局監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間共享，供技術(shù)審評(píng)和基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查使用，提高監(jiān)管效率。對(duì)臨床試驗(yàn)藥物制備存在不符合GMP要求的情形，建議將檢查結(jié)果予以公示，公示信息包括檢查結(jié)果及申辦者及其境內(nèi)代理人、生產(chǎn)場(chǎng)地負(fù)責(zé)人、放行責(zé)任人等關(guān)鍵人員信息。通過建立關(guān)鍵人員的誠(chéng)信檔案，加強(qiáng)社會(huì)監(jiān)督，推進(jìn)行業(yè)誠(chéng)信意識(shí)的形成，營(yíng)造規(guī)范研發(fā)的良好秩序。
2.3 適度有序放開申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地的跨境及跨境變更
臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管控的核心是保護(hù)受試者安全，由申辦者承擔(dān)主體責(zé)任，并有研究者、倫理委員會(huì)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)等多方共同參與風(fēng)險(xiǎn)管控。根據(jù)前期采用風(fēng)險(xiǎn)管理工具對(duì)申請(qǐng)人/申辦者和臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地同在境內(nèi)、同在境外以及分處境內(nèi)、外的四種不同組合方式開展的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制研究結(jié)果表明：“申請(qǐng)人/申辦者在境內(nèi)、生產(chǎn)場(chǎng)地在境外（供全球）”和“申請(qǐng)人/申辦者在境外、生產(chǎn)場(chǎng)地在境內(nèi)”兩種跨境情形的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，其風(fēng)險(xiǎn)居于現(xiàn)行的申請(qǐng)人/申辦者和生產(chǎn)場(chǎng)地同在境內(nèi)和同在境外兩種注冊(cè)路徑之間。放開申請(qǐng)人/申辦者和臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地的跨境具有可行性。
基于跨境變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究結(jié)果，綜合考慮我國(guó)患者用藥可及性以及創(chuàng)新企業(yè)的迫切需求，在實(shí)施申辦者作為責(zé)任主體的管理和臨床試驗(yàn)藥物制備的質(zhì)量管理措施的基礎(chǔ)上，建議分步放開申辦者和臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地的跨境變更：第一步放開的跨境變更情形：由“申辦者在境內(nèi)、生產(chǎn)場(chǎng)地在境外”，變更為“申辦者在境內(nèi)、生產(chǎn)場(chǎng)地在境內(nèi)”；由“申辦者在境外、生產(chǎn)場(chǎng)地在境外”，變更為“申辦者在境外、生產(chǎn)場(chǎng)地在境內(nèi)”。第二步放開的跨境變更情形：由“申辦者在境外、生產(chǎn)場(chǎng)地在境外”變更為“申辦者在境內(nèi)、生產(chǎn)場(chǎng)地在境外且屬于供全球的情形”；由“申辦者在境外、生產(chǎn)場(chǎng)地在境內(nèi)”，變更為“申辦者在境內(nèi)、生產(chǎn)場(chǎng)地在境內(nèi)”。除上述跨境變更情形之外的情形暫不放開跨境變更。
三、結(jié)論與討論
基于醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新研發(fā)的現(xiàn)實(shí)需求、與現(xiàn)有監(jiān)管制度的銜接以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制研究結(jié)果，對(duì)申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地的跨境情形需要滿足的基本條件及實(shí)施說明等進(jìn)行分析探討。
第一種情形：申報(bào)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（Investigational New Drug，IND）時(shí)為“境內(nèi)申請(qǐng)人+臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地在境外”的情形，在確證性臨床研究前或申報(bào)NDA前變更為“境內(nèi)申辦者+臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地在境內(nèi)”的情形。需要滿足的基本條件：①研發(fā)的創(chuàng)新藥為全球同步開發(fā)和同步申報(bào)[境外生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)的臨床試驗(yàn)藥物，同時(shí)供應(yīng)中國(guó)境內(nèi)和具有良好監(jiān)管體系和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的其他國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（TheInternational Council for Harmonisation of TechnicalRequirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）主要國(guó)家和地區(qū)]；②境內(nèi)申請(qǐng)人主體不變；③原則上，在申報(bào)NDA時(shí)，境內(nèi)生產(chǎn)場(chǎng)地為申請(qǐng)人的自有生產(chǎn)場(chǎng)地。
此情形屬于變更后風(fēng)險(xiǎn)降低，在滿足“同時(shí)供應(yīng)中國(guó)境內(nèi)和具有良好監(jiān)管體系和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的其他ICH主要國(guó)家和地區(qū)”的條件時(shí)，其風(fēng)險(xiǎn)低于現(xiàn)行的申辦者和臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地同在境外的情形，即風(fēng)險(xiǎn)可以接受；如果境外生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)的臨床試驗(yàn)藥物僅供應(yīng)中國(guó)境內(nèi)，即并非全球同步開發(fā)和同步申報(bào)的情形，則風(fēng)險(xiǎn)較大，不宜放開。建議可對(duì)全球同步研發(fā)的創(chuàng)新藥開展此類試點(diǎn)，在確證性臨床試驗(yàn)開始前完成生產(chǎn)場(chǎng)地由境外向境內(nèi)的轉(zhuǎn)移；在臨床研究過程中，境內(nèi)申請(qǐng)人/申辦者的主體不得發(fā)生變更，以利于風(fēng)險(xiǎn)管控和申辦者落實(shí)主體責(zé)任的連續(xù)性。從風(fēng)險(xiǎn)管理的角度考慮，原則上應(yīng)將境外生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移到申請(qǐng)人/申辦者在境內(nèi)的自有生產(chǎn)場(chǎng)地，即先從擁有自有生產(chǎn)場(chǎng)地的創(chuàng)新藥研發(fā)公司/企業(yè)試點(diǎn)，后續(xù)隨著經(jīng)驗(yàn)積累，擴(kuò)大至委托生產(chǎn)的生產(chǎn)場(chǎng)地。對(duì)于臨床急需尚無治療手段的藥物，可考慮委托第三方生產(chǎn)的方式。
第二種情形：申報(bào)IND時(shí)為“境外申請(qǐng)人+臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地在境外”的情形，在確證性臨床研究前或申報(bào)NDA前變更為“境外申辦者+臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地在境內(nèi)”的情形。需要滿足的基本條件：①研發(fā)的創(chuàng)新藥為全球同步開發(fā)和同步申報(bào)（境外生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)的臨床試驗(yàn)藥物，同時(shí)供應(yīng)中國(guó)境內(nèi)和具有良好監(jiān)管體系和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的其他ICH主要國(guó)家和地區(qū)）；②境外申請(qǐng)人主體不變；③原則上，在申報(bào)NDA時(shí)，境內(nèi)生產(chǎn)場(chǎng)地為境外申請(qǐng)人在中國(guó)境內(nèi)建立的具有統(tǒng)一質(zhì)量管理體系的自有生產(chǎn)場(chǎng)地。
此情形屬于變更后風(fēng)險(xiǎn)降低，建議可對(duì)全球同步研發(fā)的創(chuàng)新藥開展此類試點(diǎn)，申請(qǐng)人在確證性臨床試驗(yàn)開始前完成生產(chǎn)場(chǎng)地由境外向境內(nèi)的轉(zhuǎn)移。對(duì)于境外生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)的臨床試驗(yàn)藥物，還需要滿足“同時(shí)供應(yīng)中國(guó)境內(nèi)和具有良好監(jiān)管體系和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的其他ICH主要國(guó)家和地區(qū)”的條件；在臨床研究過程中，境外申請(qǐng)人/申辦者的主體不得發(fā)生變更，以利于風(fēng)險(xiǎn)管控和申辦者落實(shí)主體責(zé)任的連續(xù)性。從風(fēng)險(xiǎn)管理的角度考慮，原則上應(yīng)將境外生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移到境外申請(qǐng)人在中國(guó)境內(nèi)建立的自有生產(chǎn)場(chǎng)地，且該生產(chǎn)場(chǎng)地受控于境外申請(qǐng)人建立的統(tǒng)一質(zhì)量管理體系下，即先從擁有境內(nèi)自有生產(chǎn)場(chǎng)地的創(chuàng)新藥研發(fā)公司/企業(yè)試點(diǎn)，后續(xù)隨著經(jīng)驗(yàn)積累，擴(kuò)大至委托生產(chǎn)的生產(chǎn)場(chǎng)地。對(duì)于臨床急需尚無治療手段的藥物，可考慮委托第三方生產(chǎn)的方式。
第三種情形：申報(bào)IND時(shí)為“境外申請(qǐng)人+臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地在境外”的情形，在確證性臨床研究前或申報(bào)NDA前變更為“境內(nèi)申辦者+臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地在境外”的情形。需要滿足的基本條件：①研發(fā)的創(chuàng)新藥為全球同步開發(fā)和同步申報(bào)（境外生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)的臨床試驗(yàn)藥物，不僅供中國(guó)境內(nèi)，也供應(yīng)具有良好監(jiān)管體系和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的其他ICH主要國(guó)家和地區(qū)）；②變更后的境內(nèi)申辦者是原境外申請(qǐng)人的境內(nèi)代理人；③境外生產(chǎn)場(chǎng)地可隨著研發(fā)進(jìn)程發(fā)生場(chǎng)地變更，需要參照技術(shù)指導(dǎo)原則的要求開展變更的研究和驗(yàn)證。
此情形屬于變更后風(fēng)險(xiǎn)降低，建議可對(duì)全球同步研發(fā)的創(chuàng)新藥開展此類試點(diǎn)，申請(qǐng)人在確證性臨床前或申報(bào)NDA前完成申辦者由境外到境內(nèi)的變更。對(duì)于境外生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)的臨床試驗(yàn)藥物，需要滿足“同時(shí)供應(yīng)中國(guó)境內(nèi)和具有良好監(jiān)管體系和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的其他ICH主要國(guó)家和地區(qū)”的條件。申辦者發(fā)生跨境變更時(shí)，變更后的境內(nèi)申辦者應(yīng)與申報(bào)IND時(shí)境外申請(qǐng)人的境內(nèi)代理人為同一主體，以利于風(fēng)險(xiǎn)管控和申辦者落實(shí)主體責(zé)任的連續(xù)性。對(duì)于此試點(diǎn)情形，境外生產(chǎn)場(chǎng)地可能隨著研發(fā)進(jìn)程而發(fā)生場(chǎng)地變更，此變更符合創(chuàng)新藥的研發(fā)規(guī)律，但申請(qǐng)人/申辦者需要參照臨床研究期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則的要求開展變更的研究和驗(yàn)證，保證臨床試驗(yàn)藥物質(zhì)量。
第四種情形：申報(bào)IND時(shí)為“境外申請(qǐng)人+臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地在境內(nèi)”的情形，在確證性臨床前或申報(bào)NDA前變更為“境內(nèi)申辦者+臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地在境內(nèi)”的情形。需要滿足的基本條件：①研發(fā)的創(chuàng)新藥為全球同步開發(fā)和同步申報(bào)；②變更后的境內(nèi)申辦者是原境外申請(qǐng)人的境內(nèi)代理人；③境內(nèi)生產(chǎn)場(chǎng)地可隨著研發(fā)進(jìn)程發(fā)生場(chǎng)地變更，需要參照技術(shù)指導(dǎo)原則的要求開展變更的研究和驗(yàn)證。
此情形屬于變更后風(fēng)險(xiǎn)降低，建議可對(duì)全球同步研發(fā)的創(chuàng)新藥開展此類試點(diǎn)。變更后的境內(nèi)申辦者應(yīng)與申報(bào)IND時(shí)境外申請(qǐng)人的境內(nèi)代理人為同一主體，以利于風(fēng)險(xiǎn)管控和申辦者落實(shí)主體責(zé)任的連續(xù)性。對(duì)于此試點(diǎn)情形，境內(nèi)生產(chǎn)場(chǎng)地可能隨著研發(fā)進(jìn)程而發(fā)生場(chǎng)地變更，此變更符合創(chuàng)新藥的研發(fā)規(guī)律，但申辦者需要參照臨床研究期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則的要求開展變更的研究和驗(yàn)證，保證臨床試驗(yàn)藥物質(zhì)量。
基于創(chuàng)新研發(fā)的現(xiàn)實(shí)需求、臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管控的特點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與風(fēng)險(xiǎn)控制研究，在實(shí)施申辦者和臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地管理措施的基礎(chǔ)上，通過實(shí)施以申辦者作為責(zé)任主體的管理、臨床試驗(yàn)藥物制備的質(zhì)量管理等風(fēng)險(xiǎn)管控措施，可有效控制并降低申辦者和臨床試驗(yàn)藥物生產(chǎn)場(chǎng)地跨境的風(fēng)險(xiǎn)。逐步對(duì)具備條件的申請(qǐng)人放開跨境及跨境變更，將可使企業(yè)充分利用全球資源、提高創(chuàng)新藥開發(fā)效率、縮短新藥上市時(shí)間，更好地滿足公眾用藥的可及性。
參考文獻(xiàn)
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來源：中國(guó)藥事
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