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如果您想確定您的醫(yī)療器械實(shí)際需要哪些測(cè)試。通過(guò)本文提供的信息和提示，您將能夠最大限度地減少不必要的工作和監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)，并避免在實(shí)踐中經(jīng)常出現(xiàn)的許多問(wèn)題。

 

1. EN ISO 18562 的實(shí)施問(wèn)題

在實(shí)踐中，EN ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施經(jīng)常出現(xiàn)問(wèn)題：

-許多制造商仍不了解該系列標(biāo)準(zhǔn)。還有一些人不知道該標(biāo)準(zhǔn)何時(shí)適用，與 ISO 10993 標(biāo)準(zhǔn)有何不同。

-新的釋放動(dòng)力學(xué)方法，特別是 TTC/AET 方法，有時(shí)需要復(fù)雜的測(cè)試設(shè)計(jì)。

-測(cè)試通常成本很高。

-只有少數(shù)實(shí)驗(yàn)室提供相關(guān)測(cè)試。

-標(biāo)準(zhǔn)的適用性并不總是很明確。

 

2. EN ISO 18562 的范圍

a) 與 EN ISO 10993 系列標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別

對(duì)于直接接觸患者的醫(yī)療器械，EN ISO 10993 系列標(biāo)準(zhǔn) "醫(yī)療器械的生物評(píng)估"可用于評(píng)估生物相容性。

但是，如果醫(yī)療器械不直接接觸患者或以液體為媒介接觸患者，則不適用 EN ISO 10993。例如，與呼吸道有氣體接觸的醫(yī)療器械就屬于這種情況。

EN ISO 10993-1 在這里指的是特定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。

EN ISO 10993-1, 5.1

For gas pathway device components with only indirect contact, device specific standards should be used to determine the relevant type of biocompatibility evaluations [see ISO 18562 (all parts)]."

通過(guò)查看以下定義，您可以輕松推斷出 EN ISO 18562 系列是否適用于您的產(chǎn)品：

EN ISO 18562, 3.5，定義Gas pathway

"interior surfaces, over which gases or liquids that can be inspired, in a medical device bounded by the ports through which gases or liquids enter and leave the medical device including the patient interface or the interior surfaces of enclosures that are in contact with gases or liquids that can be inspired"

b) 示例

為進(jìn)一步明確標(biāo)準(zhǔn)范圍，EN ISO 18562-1 提供了幾個(gè)產(chǎn)品示例：

-治療用醫(yī)療器械

-Fan

-Respiratory gas monitors

-Anesthesia workstations

-Incubators

-氣體處理

-Nebulisers

-Humidifiers

-Breathing system filters

-Oxygen concentrators

-氣體傳輸

-Y-pieces

-Breathing tubes

-Masks

-Oxygen conservation equipment

-Low-pressure hoses

c) 進(jìn)一步協(xié)助

盡管有定義和示例，但制造商和公告機(jī)構(gòu)并不總是意見(jiàn)一致。因此，建議采用以下經(jīng)驗(yàn)法則：

如果患者通過(guò)該產(chǎn)品主動(dòng)吸入空氣或氣體，則無(wú)論醫(yī)療器械的大小，ISO 18562 都適用。

注意！

如果 EN ISO 18562 適用于您的醫(yī)療器械，并且該醫(yī)療器械還與患者直接接觸，那么 EN ISO 10993 也必須考慮在內(nèi)。不過(guò)，如果運(yùn)氣好的話(huà)，一種標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試結(jié)果可以轉(zhuǎn)移到另一種標(biāo)準(zhǔn)中。您可以在文章中進(jìn)一步了解如何做到這一點(diǎn)。

 

3. EN ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)

a) 概述

該系列標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)題是 "醫(yī)療應(yīng)用中呼吸氣體通路的生物兼容性評(píng)估"。它包括四個(gè)部分。

第1部分應(yīng)被理解為總體性、框架性部分，并始終適用。

第 2 至第 4 部分涉及具體問(wèn)題，并不適用于 ISO 18562 范圍內(nèi)的每種醫(yī)療器械。

標(biāo)準(zhǔn)號(hào)	標(biāo)準(zhǔn)名	應(yīng)用
ISO  18562-1	Assessment  and review within a risk management process	Always;  General remarks
ISO  18562-2	Testing  for Emissions of Particulate Matter	In the  case of possible suspended solids, e.g. due to product movements
ISO  18562-3	Tests  for Emissions of Volatile Organic Compounds (VOCs)	In the  case of possible volatile substances, e.g. certain plastics
ISO  18562-4	Tests  for leachable substances in condensates	In  case of possible condensates that can flow to the patient

b) EN ISO 18562-1：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)估和測(cè)試

EN ISO 18562-1 首先描述了在生物相容性的規(guī)劃和評(píng)估中如何整合風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程。這一過(guò)程應(yīng)按照 EN ISO 14971 執(zhí)行。ISO 14971 和 TR ISO 24971 為風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估提供了指導(dǎo)。

EN ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)的第一部分：

-傳達(dá)基本要求

-概述系列標(biāo)準(zhǔn)的其他部分、

-定義術(shù)語(yǔ)、

-提供測(cè)試選擇說(shuō)明

-為如何規(guī)劃和評(píng)估生物相容性提供指導(dǎo)，以及

-關(guān)于如何處理釋放產(chǎn)品的詳細(xì)信息。

根據(jù) ISO 18562-1，在評(píng)估生物相容性時(shí)必須考慮以下幾點(diǎn)：

-材料

-添加劑

-加工過(guò)程中的雜質(zhì)/殘留物

-使用過(guò)程中釋放的物質(zhì)

-材料的分解產(chǎn)物和相互作用

這些要求再次清楚地表明，僅根據(jù)材料和數(shù)據(jù)表來(lái)評(píng)估生物相容性是不合適的，通常甚至是不可能的。

EN ISO 18562 還要求考慮可重復(fù)使用醫(yī)療器械中所有再加工步驟的影響。MDR 和 EN ISO 10993 也提出了這一要求。

c) EN ISO 18562-2：顆粒物排放測(cè)試

EN ISO 18562-2 包含有關(guān)懸浮固體測(cè)試的具體而全面的信息。您可以直接從標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范中了解第二部分是否適用于您的產(chǎn)品：

EN ISO 18564-2, 5.2

"A simple component such as a connector with minimal area exposed to the patient breathing gas stream is very unlikely to need testing for particulate matter, while a mechanical medical device with moving parts such as a ventilator could well require thorough testing."

原則上，微粒（顆粒）的排放并不是指生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，而是指醫(yī)療器械本身（其部件或附件）在運(yùn)行過(guò)程中產(chǎn)生的、可進(jìn)入氣流的顆粒。

EN ISO 18562-1, 3.10，定義Particulate Matter (PM), Particulates

"solid particles suspended in a gas"

在這種情況下，必須對(duì) 0.2 至 10 μg 之間的所有微粒進(jìn)行定量。該標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)顆粒大小規(guī)定了具體的限值：

Particle size [μm]	Maximum number of particles [μg/m3]
< 0.2	Standard not applicable  (nanoparticles)
0.2 to 2.5	12
2.5 to 10	150
> 10	Standard not applicable

尺寸小于 0.2 μm 的顆粒被視為納米顆粒。該規(guī)定不適用于它們；在此，您可以使用 ISO/TR 10993-22 "納米材料指南"作為指導(dǎo)。

d) EN ISO 18562-3：揮發(fā)性有機(jī)化合物 (VOC) 排放測(cè)試

適用范圍

對(duì)于通過(guò)呼吸氣體與患者接觸的醫(yī)療器械來(lái)說(shuō)，氣體中揮發(fā)性物質(zhì)的釋放起著重要作用。

不難理解，大量揮發(fā)性物質(zhì)（如溶劑）會(huì)對(duì)患者造成傷害。因此，必須排除揮發(fā)性物質(zhì)的釋放或證明其數(shù)量。

這些揮發(fā)性物質(zhì)是有區(qū)別的：

-VOC：高揮發(fā)性化合物

-VVOC：極易揮發(fā)化合物

EN ISO 18562-1, 3.17，定義very volatile organic compound (VVOC)

"organic compound whose boiling point is in the range of 0 °C to 50 °C"

EN ISO 18562-1, 3.16，定義volatile organic compound (VOC)

"organic compound whose boiling point is in the range of 50 °C to 260 °C"

EN ISO 18562-3 只要求證明可能存在揮發(fā)性有機(jī)化合物。

但要注意：

EN ISO18562-1, 5.3

Some COMPETENT BODIES require the assessment of SVOC and VVOC emissions."

要求

許多物質(zhì)都有毒理學(xué)限值，有助于評(píng)估釋放的揮發(fā)性物質(zhì)。

必須采用所謂的 TTC 方法（毒理學(xué)關(guān)注閾值），以確保在進(jìn)行分析時(shí)能夠檢測(cè)到一定數(shù)量以下的物質(zhì)，并且也能檢測(cè)到這些物質(zhì)。

EN ISO 18562-1, 3.12，定義threshold of toxicological concern (TTC)

"level of exposure for all chemicals, known or unknown, below which it is considered there is no appreciable risk to human health"

這樣，就可以確保無(wú)法再用分析方法檢測(cè)到的未知物質(zhì)（因?yàn)楹刻停┎辉贅?gòu)成毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。

不過(guò)，由于較少量的臨界物質(zhì)也會(huì)在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)造成問(wèn)題，因此 TTC 會(huì)隨著接觸時(shí)間的延長(zhǎng)而不斷減少。因此，我們可以簡(jiǎn)單地說(shuō)

短時(shí)間內(nèi)釋放出的大量物質(zhì)與長(zhǎng)時(shí)間接觸到病人的極少量物質(zhì)一樣，都應(yīng)引起高度重視。

不過(guò)，根據(jù)材料和揮發(fā)性物質(zhì)的不同，所使用的 TTC 可能過(guò)高，無(wú)法做出可靠的毒理學(xué)說(shuō)明。

因此，應(yīng)盡可能降低定量限，并始終關(guān)注釋放出的所有物質(zhì)。

exposure duration in days (d)	TTC [μg/d]
≤ 1	360
1–30	120
> 30	40

提示

測(cè)試設(shè)置和測(cè)試樣本的選擇是測(cè)試成功的關(guān)鍵。它們可確保您的醫(yī)療設(shè)備既不會(huì)被低估，也不會(huì)被不必要地高估。最好始終同時(shí)檢測(cè) VVOC。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室的不同，這不會(huì)產(chǎn)生額外費(fèi)用，而且還能彌補(bǔ)在揮發(fā)性物質(zhì)問(wèn)題上的所有技術(shù)差距。

e) EN ISO 18562-4：冷凝物中可浸出物質(zhì)的檢測(cè)

如果冷凝物在氣體通道中形成并可能流回患者體內(nèi)，則有必要檢查冷凝物中是否存在 "可浸出物"。為此，可以移除冷凝物或自行生產(chǎn)冷凝物（通過(guò)萃?。?。

ISO 18562-1, 3.6，定義Leachables

"leachable substance chemical removed from a medical device by the action of water, other liquids or other gases (e.g. anesthetic agents or inhalational drugs) related to the use of the medical device EXAMPLE Additives, sterilant residues, process residues, degradation products, solvents, plasticizers, lubricants, catalysts, stabilizers, anti-oxidants, coloring agents, fillers and monomers, among others."

除有機(jī)成分外，冷凝物（取決于材料）還必須檢查是否含有可能的無(wú)機(jī)物質(zhì)（如根據(jù) USP <233> 進(jìn)行測(cè)試）。所有可能與冷凝液接觸的成分都會(huì)受到影響。

在這種情況下，還必須根據(jù) EN ISO 10993-5 進(jìn)行細(xì)胞毒性測(cè)試。此外，您還必須注意實(shí)驗(yàn)室的最佳選擇，以避免出現(xiàn)假陰性結(jié)果。

該標(biāo)準(zhǔn)建議根據(jù) ISO 10993-10 檢測(cè)冷凝液中的致敏物質(zhì)。如果檢測(cè)到致敏物質(zhì)，除了 EN ISO 18562 之外，還可以使用 EN ISO 10993-18/-17 的規(guī)范和幫助，例如計(jì)算 "安全邊際"。

提示

EN ISO 18562-1，5.4

"只有患者可能接觸到冷凝水的氣體通路部分才需要進(jìn)行測(cè)試"。

 

4. 最大限度降低成本和工作量的六個(gè)技巧

以下技巧可幫助您降低測(cè)試成本和總體工作量。由于技術(shù)上的復(fù)雜性，我們對(duì)它們的表述非常簡(jiǎn)潔。

技巧 1：做出最壞情況的選擇

您不必檢查整個(gè)產(chǎn)品系列。在選擇關(guān)鍵產(chǎn)品時(shí)，可利用以下特征：

-材料

-材料比率

-絕對(duì)表面尺寸

-膠水

-幾何形狀

不過(guò)，經(jīng)驗(yàn)表明，通常會(huì)有幾種最差情況的產(chǎn)品。此外，還要考慮測(cè)試裝置的任何最壞情況參數(shù)。例如，在測(cè)試揮發(fā)性有機(jī)化合物時(shí)必須使用最高環(huán)境溫度。

技巧 2：使用其他測(cè)試結(jié)果

如果您有最終清洗的檢測(cè)結(jié)果、EN ISO 10993 的檢測(cè)結(jié)果或供應(yīng)商提供的檢測(cè)數(shù)據(jù)，您可以幸運(yùn)地將這些結(jié)果轉(zhuǎn)移到其他檢測(cè)結(jié)果中。

尤其是揮發(fā)性物質(zhì)的測(cè)試和可萃取物（冷凝物中的溶解物質(zhì)）的問(wèn)題，通常在 ISO 10993-18 的測(cè)試中已經(jīng)有技術(shù)性的規(guī)定。特別是如果您已經(jīng)對(duì)直接接觸病人的部件進(jìn)行了測(cè)試。

您也可以通過(guò)檢查產(chǎn)品組合中的其他產(chǎn)品，對(duì)當(dāng)前產(chǎn)品得出足夠的結(jié)論。這里絕對(duì)值得仔細(xì)研究。

提示

EN ISO 18562-1, 5.4

"If the medical device under evaluation has already been evaluated as tissue contacting according to ISO 10993-1, then leachable substances tests need not be performed in addition."

技巧 3：使用形式測(cè)試

檢查最終產(chǎn)品很困難嗎？那就使用型式檢驗(yàn)。復(fù)雜的檢測(cè)設(shè)計(jì)會(huì)不必要地增加檢測(cè)成本。

EN ISO 18562-1, 3.15，定義Type Testing

"Testing on a representative sample of a Medical Device to determine whether the Medical Device as designed and manufactured can meet the requirements of this document"

技巧 4：避免更改

盡量避免對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行不必要的改動(dòng)。如果以下任何一項(xiàng)發(fā)生變化，您都需要重新評(píng)估生物相容性：

-配方

-顏色

-制備方法

-預(yù)期用途

-供應(yīng)商

-生產(chǎn)

-膠水

技巧 5：監(jiān)控測(cè)試結(jié)果

許多制造商對(duì)這些 "新 "測(cè)試缺乏經(jīng)驗(yàn)。這尤其適用于評(píng)估：

-釋放物質(zhì)和數(shù)量的可信度，以及

-檢測(cè)到這些物質(zhì)時(shí)的毒理學(xué)影響。

從一開(kāi)始就監(jiān)測(cè)與材料和產(chǎn)品相關(guān)的測(cè)試結(jié)果。通過(guò)檢測(cè)歷史記錄對(duì)釋放物質(zhì)的可信度進(jìn)行檢查和數(shù)量估算，可以節(jié)省大量的檢測(cè)費(fèi)用。

技巧 6：準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)公告機(jī)構(gòu)的不明確要求

遺憾的是，我們?cè)啻伟l(fā)現(xiàn)，一些公告機(jī)構(gòu)對(duì) EN ISO 18562 的要求并不統(tǒng)一，甚至對(duì)相同的產(chǎn)品也是如此。這是令人遺憾的，但也是可以理解的，因?yàn)橛性S多特殊情況需要解釋。

因此，在 EN ISO 18562-1 第 4.5 章的要求方面要做好準(zhǔn)備：

-正常狀態(tài)下，與有源機(jī)電或靜電部件接觸的氣體通道中的臭氧

-產(chǎn)生或濃縮無(wú)機(jī)氣體的氣體通道中的 CO 和 CO2

-與麻醉劑接觸的氣體通道中的可清洗物質(zhì)，氣體可在正常狀態(tài)下進(jìn)入

-與通過(guò)呼吸道輸送的物質(zhì)（如可吸入藥物）接觸的氣體通路中的可浸出物質(zhì)

 

5. 結(jié)論

EN ISO 18562 系列標(biāo)準(zhǔn)有助于證明醫(yī)療應(yīng)用中呼吸氣體通路的生物相容性符合 MDR 的要求。

該標(biāo)準(zhǔn)包括四個(gè)部分。首先，查找該系列標(biāo)準(zhǔn)的適用部分。

您可以通過(guò)以下方法節(jié)省大量精力和成本：

-明智的最壞情況選擇

-轉(zhuǎn)移您在其他情況下生成的測(cè)試結(jié)果。