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摘   要

 

阿立哌唑已廣泛應(yīng)用于精神分裂癥的治療，其智能制劑和長(zhǎng)效注射劑的開(kāi)發(fā)可以在一定程度上提高患者依從性，近年來(lái)得到了廣泛的關(guān)注。本研究通過(guò)檢索相關(guān)國(guó)外審評(píng)報(bào)告和文獻(xiàn)，結(jié)合《第三批鼓勵(lì)仿制藥品目錄》中阿立哌唑長(zhǎng)效注射劑收錄情況，分析了國(guó)內(nèi)外上市的阿立哌唑智能制劑和長(zhǎng)效注射劑，對(duì)其藥學(xué)研究進(jìn)行探討，重點(diǎn)關(guān)注處方工藝和質(zhì)量控制等研究，為其仿制藥研究開(kāi)發(fā)提供科學(xué)參考和依據(jù)。

 

精神分裂癥是一種較為嚴(yán)重的精神疾病, 大多數(shù)精神分裂癥患者對(duì)自己患有精神疾病這一事實(shí)認(rèn)識(shí)不足，這使患者容易不堅(jiān)持治療，患者的依從性普遍較差，且是引起疾病復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)因素。部分智能藥物可追蹤藥物攝入，提高患者依從性，進(jìn)而節(jié)省醫(yī)療保障費(fèi)用，將精準(zhǔn)醫(yī)療提升至新的層次。另外，相比常釋制劑，長(zhǎng)效注射劑在注射點(diǎn)位形成儲(chǔ)庫(kù)發(fā)揮長(zhǎng)效釋放作用，可以一定程度上解決患者依從性問(wèn)題，具有維持長(zhǎng)效治療效果、減少?gòu)?fù)發(fā)等臨床價(jià)值。

 

阿立哌唑?yàn)猷苌铮瑸榈?代非典型抗精神病藥物，由百時(shí)美-施貴寶公司和日本大冢制藥株式會(huì)社聯(lián)合開(kāi)發(fā)，目前國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)劑型包括普通片、口崩片、口溶膜、口服溶液、普通肌內(nèi)注射劑、長(zhǎng)效肌內(nèi)注射劑和帶傳感器的片劑（首個(gè)帶有數(shù)字醫(yī)療系統(tǒng)的藥物）等。目前，阿立哌唑長(zhǎng)效注射劑國(guó)外已上市具有緩釋1個(gè)月和2個(gè)月效果的長(zhǎng)效制劑。

 

本文將結(jié)合具體批準(zhǔn)實(shí)例對(duì)阿立哌唑智能藥物制劑和長(zhǎng)效注射劑的藥學(xué)研究進(jìn)行探討。

 

1、 阿立哌唑智能制劑——Abilify MyCite

 

Abilify MyCite是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2017年11月批準(zhǔn)的首個(gè)智能藥物；該產(chǎn)品是由日本大冢制藥株式會(huì)社和普羅透斯數(shù)字健康公司開(kāi)發(fā)的藥械組合產(chǎn)品，目前在美國(guó)為上市狀態(tài)，上市6個(gè)規(guī)格分別為2、5、10、15、20和30 mg。該產(chǎn)品主要由FDA的藥物評(píng)價(jià)及研究中心（CDER）、醫(yī)療器械及放射健康中心（CDRH）完成審評(píng)。2018年，其曾獲得蓋倫獎(jiǎng)（有“醫(yī)藥界諾貝爾獎(jiǎng)”之稱）的醫(yī)療技術(shù)產(chǎn)品十大提名。有文獻(xiàn)分析Abilify MyCite受到30余項(xiàng)美國(guó)專利的保護(hù)，在40多個(gè)國(guó)家擁有600余個(gè)專利族成員。

 

Abilify MyCite藥片中包含可攝入傳感器（IE或IEM），一旦攝入，該傳感器（大小為1 mm）在胃中被胃液激活（IEM中含鎂和氯化亞銅），并將攝入日期和時(shí)間的數(shù)據(jù)傳輸?shù)絺€(gè)人監(jiān)視器，或稱為可穿戴傳感器，也稱為貼片。該貼片再將數(shù)據(jù)傳輸?shù)结t(yī)療軟件應(yīng)用程序（APP），并傳輸?shù)结t(yī)療專業(yè)人員和護(hù)理人員可查看的網(wǎng)站。這些數(shù)據(jù)可供患者、醫(yī)師和護(hù)理人員使用，有望幫助監(jiān)測(cè)藥物是否攝入以及何時(shí)攝入，通過(guò)追蹤增加藥物依從性，進(jìn)一步改善患者健康狀況并節(jié)省成本（即降低醫(yī)療成本），滿足改善患者依從性的臨床需求。針對(duì)引起廣泛討論的此產(chǎn)品的實(shí)際能力、是否可能侵犯患者隱私和自主權(quán)、倫理等問(wèn)題，曾有文獻(xiàn)進(jìn)行討論：從芯片發(fā)送到貼片的藍(lán)牙信號(hào)經(jīng)過(guò)加密后，僅在配對(duì)設(shè)備之間發(fā)送，不能用于跟蹤用戶的行蹤及對(duì)用戶或用戶附近的個(gè)人進(jìn)行監(jiān)視。

 

但在歐洲，日本大冢制藥株式會(huì)社在2020年7月撤回了此產(chǎn)品在歐洲藥品管理局 ( EMA)的上市申報(bào)申請(qǐng)，包含全部4個(gè)規(guī)格（5、10、15和30 mg），撤回申請(qǐng)的理由是暫無(wú)法解決EMA的關(guān)切。EMA的臨時(shí)意見(jiàn)：因?yàn)樵摦a(chǎn)品只研究了可用性和技術(shù)性能的有限方面，暫無(wú)法評(píng)估帶有可攝入傳感器的藥片、貼片和應(yīng)用程序可以共同良好地工作，沒(méi)有足夠的證據(jù)表明Abilify MyCite能夠可靠地測(cè)量目標(biāo)人群的藥物攝入量。

 

安全方面，由于數(shù)字醫(yī)療系統(tǒng)（DMS）可能無(wú)法可靠工作，患者可能會(huì)服用過(guò)多劑量藥物；此外，貼片會(huì)引起皮膚和皮下組織反應(yīng)。

 

質(zhì)量方面，成品（藥械組合產(chǎn)品）仍存在4個(gè)主要缺陷（MO），其中有2個(gè)涉及IEM，認(rèn)為其控制策略不足以保證產(chǎn)品令人滿意和一致的質(zhì)量和性能：①I(mǎi)EM激活測(cè)試的方法沒(méi)有得到充分的證明；②IEM激活測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)不被接受，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中盡可能降低失敗率；③考慮到藥品和可攝入裝置是一個(gè)單一的整體產(chǎn)品，必須在申報(bào)資料的質(zhì)量部分提供與藥品一起使用的器械的安全性和性能評(píng)估的相關(guān)基本要求；④目前還沒(méi)有關(guān)于亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（基于目前的監(jiān)管要求，關(guān)于亞硝胺雜質(zhì)存在的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估該產(chǎn)品是必需的）。因此，原料藥和成品都不足以獲得上市許可。

 

藥學(xué)研究方面，本產(chǎn)品輔料為乳糖一水合物、玉米淀粉、微晶纖維素、硬脂酸鎂和著色劑；除了添加了IEM和減少著色劑用量，所使用的片劑在定性和定量的組成上與已批準(zhǔn)的Abilify普通片一致。本產(chǎn)品的產(chǎn)品包裝為不透明的高密度聚乙烯（HDPE）瓶和兒童安全阻開(kāi)蓋，包含干燥劑。EMA審評(píng)報(bào)告指出藥物開(kāi)發(fā)的主要方面是嵌入IEM的片劑。申請(qǐng)人對(duì)其進(jìn)行了綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定了初始中風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)因素?；陂_(kāi)發(fā)、批生產(chǎn)、工藝驗(yàn)證和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，申請(qǐng)人得出的結(jié)論是：中風(fēng)險(xiǎn)因素（重量差異、含量均勻性、雜質(zhì)、性狀和脆碎度）可以充分降低；確定了放行時(shí)和有效期內(nèi)的IEM含量（每片中1個(gè)IEM）、IEM功能為高風(fēng)險(xiǎn)因素。IEM的供應(yīng)商普羅透斯數(shù)字健康公司開(kāi)發(fā)了一個(gè)IEM激活測(cè)試，以確定傳感器的壽命，對(duì)壓力、凍融的影響和IEM制造中不同工藝進(jìn)行了評(píng)估。同時(shí)，對(duì)所有試驗(yàn)的失敗率進(jìn)行了評(píng)估。Abilify MyCite質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定時(shí)除了性狀、鑒別、IEM激活試驗(yàn)和溶出度限度外，其余與已批準(zhǔn)的Abilify普通片一致。FDA審評(píng)報(bào)告顯示，IEM的嵌入不會(huì)對(duì)片劑的體外溶出有明顯影響。Abilify MyCite和Abilify用已批準(zhǔn)的Abilify的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)溶出度方法（槳法，轉(zhuǎn)速60 r·min-1，溶出介質(zhì)為含pH=1.2的USP緩沖液，溶出介質(zhì)體積為900 mL，取樣時(shí)間為30 min）進(jìn)行考察，在此介質(zhì)中15 min溶出度大于85%，為非常快速溶出。同時(shí)還用3種溶出介質(zhì)考察（pH=1.2、pH=4.5和pH=6.8，轉(zhuǎn)速50 r·min-1）體外溶出，Abilify MyCite與Abilify相應(yīng)規(guī)格體外溶出也相似。

 

監(jiān)管方面，由于Abilify MyCite為藥械組合產(chǎn)品，其涉及藥品及醫(yī)療器械的雙重審評(píng)和監(jiān)管，且在FDA和EMA的上市結(jié)果也有差異。有文獻(xiàn)將帶傳感器的片劑/膠囊劑建議界定為以藥為主的藥械組合產(chǎn)品。目前暫未查詢到國(guó)內(nèi)阿立哌唑智能制劑的上市申報(bào)。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告（2021年第52號(hào)）》指出藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個(gè)單一實(shí)體生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品。其中以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)按照藥品有關(guān)要求申報(bào)注冊(cè)。審評(píng)時(shí)藥品審評(píng)中心與醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心建立協(xié)調(diào)機(jī)制。同時(shí)對(duì)藥械組合產(chǎn)品屬性界定程序、申請(qǐng)資料要求及說(shuō)明作出規(guī)定。在我國(guó)，以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品的發(fā)展和監(jiān)管科學(xué)研究還處于起步階段，上市前審評(píng)要求等有待進(jìn)一步明確和完善。

 

2、阿立哌唑長(zhǎng)效注射劑

 

2.1 《第三批鼓勵(lì)仿制藥品目錄》中阿立哌唑長(zhǎng)效注射劑收錄情況

 

《第三批鼓勵(lì)仿制藥品目錄》（下文簡(jiǎn)稱《目錄》）于2023-12-25發(fā)布，此目錄以臨床用藥需求為導(dǎo)向，明確鼓勵(lì)創(chuàng)新制劑技術(shù)，收錄了部分新型藥物制劑，其中包括阿立哌唑緩釋注射劑（編號(hào)18，規(guī)格1.6 mL:0.441 g、2.4 mL:0.675 g和3.2 mL:0.96 g），有利于更好地滿足臨床用藥需求。

 

結(jié)合臨床需求等，經(jīng)過(guò)專家遴選論證確定了《目錄》收錄的規(guī)格。針對(duì)鼓勵(lì)的阿立哌唑3個(gè)規(guī)格進(jìn)一步分析，見(jiàn)表1。Alkermes公司的Aristada和Aristada Initio活性成分為月桂酰阿立哌唑，為阿立哌唑前藥。Aristada用LinkeRx技術(shù)將月桂酰阿立哌唑制成混懸劑，月桂酰阿立哌唑在注射部位經(jīng)過(guò)酶水解和水解為阿立哌唑，可以調(diào)節(jié)注射部位貯庫(kù)中藥物的吸收，使藥物獲得更長(zhǎng)的緩釋時(shí)間。Aristada Initio中主藥粒徑更小，單次給藥可較快速在注射部位溶解，與Aristada聯(lián)合用藥彌補(bǔ)其首次注射后不能快速達(dá)到有效血藥濃度的不足，可有效提高患者依從性。

 

日本大冢制藥株式會(huì)社的Abilify Asimtufii于2023年獲FDA批準(zhǔn)，長(zhǎng)效緩釋效果可以達(dá)到2個(gè)月。另有1個(gè)月制劑Abilify Maintena已于2023年5月獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在中國(guó)上市。本文將僅對(duì)活性成分為阿立哌唑的長(zhǎng)效注射劑進(jìn)行分析。

 

2.2 阿立哌唑長(zhǎng)效肌內(nèi)注射劑Abilify Maintena

 

阿立哌唑肌內(nèi)注射劑（速釋劑型）原研藥于2006年9月獲得FDA批準(zhǔn)上市，規(guī)格為1.3 mL:9.75 mg（7.5 mg·mL-1，單劑量裝），現(xiàn)已撤市。2013年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了原研阿立哌唑長(zhǎng)效肌內(nèi)注射劑，商品名：Abilify Maintena，規(guī)格為300和400 mg，屬于貯庫(kù)型緩釋混懸注射劑，包裝形式為西林瓶套裝。2014年9月增加預(yù)灌裝雙室注射器給藥系統(tǒng)為備選產(chǎn)品，可簡(jiǎn)化復(fù)溶程序。另外，原研阿立哌唑長(zhǎng)效肌內(nèi)注射劑已于2013年11月在歐盟獲批上市（2種包裝形式），2015年3月在日本獲批上市（2種包裝形式），2023年5月在中國(guó)上市[名稱為注射用阿立哌唑，包裝為雙室預(yù)灌封注射器組合件（無(wú)注射針）包裝]。

 

日本阿立哌唑長(zhǎng)效肌內(nèi)注射劑的Interview form（IF）文件顯示肌內(nèi)貯庫(kù)雙室系統(tǒng)（DCS）將含藥凍干塊（前室）和滅菌注射用水（后室）裝在一個(gè)注射器中；其復(fù)溶后給藥混懸液的濃度為200 mg·mL-1，與西林瓶套裝產(chǎn)品復(fù)溶后的組成相同。2種包裝形式配伍后的給藥濃度一致，均為臀部肌內(nèi)注射，均為每月給藥一次。但是在裝量、凍干前藥物混懸液的濃度（西林瓶：100 mg·mL-1，預(yù)灌封：300 mg·mL-1）、復(fù)溶時(shí)間（西林瓶為30 s，預(yù)灌封為20 s）方面有差異。

 

針對(duì)西林瓶包裝形式，EMA公開(kāi)的審評(píng)報(bào)告中有較為詳細(xì)的論述。EMA審評(píng)報(bào)告等顯示Abilify Maintena西林瓶包裝形式中非活性成分包括羧甲纖維素鈉（助懸劑）、甘露醇（填充劑）、磷酸二氫鈉一水合物（緩沖劑）、氫氧化鈉（pH 調(diào)節(jié)劑）和氮?dú)?，專用溶劑為滅菌注射用水。使用的原料藥是阿立哌唑一水合物，阿立哌唑存在多晶型，一水合物晶型為水中最穩(wěn)定的晶型。阿立哌唑一水合物在生理pH范圍內(nèi)幾乎不溶于水，因此阿立哌唑從肌內(nèi)注射部位的吸收取決于阿立哌唑一水合物混懸結(jié)晶顆粒的溶解速度，而溶解速率被認(rèn)為主要受平均粒徑和結(jié)晶形式的影響。進(jìn)而研究了晶型對(duì)大鼠藥代動(dòng)力學(xué)的影響。考慮到平均粒徑和晶型的重要性，且可能會(huì)在生產(chǎn)過(guò)程發(fā)生變化和影響制劑在動(dòng)物體內(nèi)藥代行為，申請(qǐng)人建立了能夠區(qū)分不同平均粒徑（粒徑分布）或不同晶型的溶出方法。

 

藥物開(kāi)發(fā)方面，重點(diǎn)是：①選擇合適的遞藥系統(tǒng)；②選擇適當(dāng)?shù)幕鞈乙?；③控制平均粒徑和晶體形式?；诖笫篌w內(nèi)藥物釋放研究和家兔局部耐受性研究，絮凝混懸液表現(xiàn)出最有可能符合最初擬定的產(chǎn)品目標(biāo)屬性，因此選擇該處方作為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的出發(fā)點(diǎn)。同時(shí)，反絮凝混懸液與絮凝混懸液相比，呈現(xiàn)出較低的局部刺激性，因此選擇了反絮凝的均一混懸液。當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存反絮凝混懸液時(shí)，會(huì)發(fā)生微粒的沉淀，并導(dǎo)致藥物微粒再分散困難。但是，當(dāng)混懸液經(jīng)過(guò)勻質(zhì)化處理并凍干后，可使用滅菌注射用水復(fù)溶為均一的混懸液，得到的混懸液沒(méi)有凝集塊，并且此混懸液表現(xiàn)出良好的通針性。因此，最終選擇的制劑為經(jīng)過(guò)勻質(zhì)化處理的反絮凝凍干產(chǎn)品，在注射前用滅菌注射用水復(fù)溶。

 

工藝方面，由于阿立哌唑一水合物在伽瑪射線以及電子束中會(huì)變色并且輕微分解，在干熱滅菌時(shí)會(huì)熔化，其混懸液在濕熱滅菌時(shí)容易發(fā)生凝集。該藥物不適合使用終端滅菌，故采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝。西林瓶包裝形式的產(chǎn)品的工藝步驟主要包括：①對(duì)載體溶液（輔料溶液）除菌過(guò)濾；②無(wú)菌條件下加入無(wú)菌原料藥；③研磨和過(guò)濾以獲得適宜粒徑的混懸液；④將混懸液灌裝至除熱原的西林瓶中，半壓塞；⑤冷凍干燥；⑥壓塞和鋁蓋軋蓋。由于溶液中的羧甲基纖維素鈉粘度會(huì)受高溫影響發(fā)生不可逆的變化，因此載體溶液需要除菌過(guò)濾（而非濕熱滅菌）。報(bào)告中說(shuō)明申請(qǐng)人提供了關(guān)鍵工藝步驟（研磨和凍干工藝）、關(guān)鍵工藝參數(shù)和控制策略。專利顯示，可采用濕法介質(zhì)研磨技術(shù)或氣流粉碎技術(shù)制備小粒徑的阿立哌唑顆粒，優(yōu)選的藥物顆粒平均粒徑為2.5 μm。

 

質(zhì)量控制方面，EMA報(bào)告顯示產(chǎn)品的放行標(biāo)準(zhǔn)包括性狀、鑒別[液相色譜法-紫外可見(jiàn)分光光度法（二極管陣列檢測(cè)器）/高效液相色譜-光電二極管陣列法（HPLC-PDA）、X射線粉末衍射（XRPD）]、細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌、含量均勻度、pH、水分、通針性、釋放度、多晶型（XRPD）、粒度分布（激光衍射法）、凝集物（微粒圖像）、雜質(zhì)/降解產(chǎn)物（HPLC）和含量（HPLC）。另外，F(xiàn)DA溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)中提供了阿立哌唑肌內(nèi)注射混懸劑（緩釋）的溶出方法：槳法，轉(zhuǎn)速50 r·min-1，溶出介質(zhì)為0.25%十二烷基硫酸鈉溶液（SDS），溶出介質(zhì)體積為900 mL，取樣時(shí)間為10、15、20、30、60、120、180、240、300、360、420和480 min。阿立哌唑肌內(nèi)注射混懸劑（緩釋）仿制藥個(gè)藥指南提出，仿制制劑進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)豁免時(shí)需要與參比制劑Abilify Maintena進(jìn)行體外釋放曲線對(duì)比研究，但未明確具體方法。

 

穩(wěn)定性研究時(shí)，考察條件包括長(zhǎng)期條件[30 ℃/75% 相對(duì)濕度（RH)和25 ℃/60% RH]、加速條件（40 ℃/75% RH）、強(qiáng)力破壞試驗(yàn)[包括3個(gè)條件：50 ℃下3個(gè)月、光照（白色熒光燈和近紫外線燈 600 h）、熱循環(huán)（-20 ℃~40 ℃·d-1，2周）]。另外還包含低濕穩(wěn)定性（40 ℃/20% RH）和使用中的穩(wěn)定性考察等?？疾熘笜?biāo)包括：性狀、鑒別（HPLC-PDA和XRPD）、細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌、含量均勻度、pH、水分、不溶性微粒、通針性、釋放度、多晶型限量檢查、粒度分布、凝集物、雜質(zhì)/降解產(chǎn)物和含量測(cè)定。另外還研究考察了最大注射力、混懸液粘度、無(wú)定型限量檢查（熱分析和XRPD）、無(wú)水物結(jié)晶型（核磁共振波譜法）、多晶型（XRPD）、滲透壓比、包裝完整性試驗(yàn)、可見(jiàn)異物等。

 

2.3 阿立哌唑長(zhǎng)效肌內(nèi)注射劑Abilify Asimtufii

 

Abilify Asimtufii于2023年4月獲FDA批準(zhǔn)上市，是2個(gè)月即用的長(zhǎng)效緩釋注射劑，為白色至類白色無(wú)菌水性緩釋肌內(nèi)注射混懸液，包裝在單腔式預(yù)灌封注射器中，不需要進(jìn)行復(fù)溶，規(guī)格為720 mg/2.4 mL 和 960 mg/3.2 mL；建議貯藏條件擬定為儲(chǔ)存溫度為25 ℃（允許在15 ℃和30 ℃之間偏移）。Abilify Asimtufii與Abilify Maintena（IM depot）相比，阿立哌唑濃度更高（300 mg·mL-1）。其主要通過(guò)增加劑量來(lái)實(shí)現(xiàn)給藥間隔的延長(zhǎng)，保持重復(fù)給藥后的暴露量和最小血藥濃度與Abilify Maintena相似，從而具有可比的安全性和有效性。

 

但在歐洲，日本大冢制藥株式會(huì)社在2023-05-02撤回了此產(chǎn)品在EMA的上市申報(bào)申請(qǐng)，理由是基于公司戰(zhàn)略的變化。EMA指出在主要研究中應(yīng)使用Asimtufii與參比制劑Abilify Maintena進(jìn)行比較，但該公司未按要求提供足夠的證據(jù)來(lái)支持該申請(qǐng)。

 

EMA審評(píng)報(bào)告針對(duì)此產(chǎn)品的藥學(xué)論述相對(duì)簡(jiǎn)略。審評(píng)報(bào)告指出Abilify Asimtufii是根據(jù)已經(jīng)批準(zhǔn)Abilify Maintena處方開(kāi)發(fā)的。申請(qǐng)人描述了2種產(chǎn)品之間的差異，Abilify Asimtufii是一種可注射混懸液，在賦形劑的幫助下將阿立哌唑一水合物分散到載體水溶液中；而Abilify Maintena是阿立哌唑一水合物的凍干制劑，在給藥前重組成混懸液。EMA報(bào)告及FDA說(shuō)明書(shū)顯示其采用的原料藥為阿立哌唑一水合物，非活性成分包括羧甲纖維素鈉（5 mg·mL-1）、聚乙二醇400（1 mg·mL-1）、聚維酮K17（4 mg·mL-1）、氯化鈉（6.1 mg·mL-1）、磷酸二氫鈉一水合物（0.74 mg·mL-1）、氫氧化鈉（pH 調(diào)節(jié)劑）和注射用水。工藝步驟主要包括5個(gè)主要步驟，但審評(píng)報(bào)告沒(méi)有進(jìn)行詳細(xì)闡述。質(zhì)量控制方面，放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架標(biāo)準(zhǔn)中包含此類制劑的基本項(xiàng)目，著重對(duì)元素雜質(zhì)和亞硝胺雜質(zhì)的分析進(jìn)行了評(píng)價(jià)。穩(wěn)定性研究時(shí)，考察條件包括長(zhǎng)期條件（25 ℃/40% RH）和加速條件（40 ℃/75% RH）。

 

2.4 藥學(xué)研究的簡(jiǎn)要探討

 

對(duì)于此阿立哌唑長(zhǎng)效肌內(nèi)注射劑，屬于特殊注射劑范疇，仿制藥處方原則上應(yīng)與參比制劑一致。輔料選擇對(duì)混懸液的理化性質(zhì)（如粘度、滲透壓等）及物理化學(xué)穩(wěn)定性有一定的影響。若用無(wú)菌生產(chǎn)工藝需考慮各步驟的無(wú)菌控制，可以明確描述除菌過(guò)濾中濾器材質(zhì)、過(guò)濾參數(shù)（如壓力、溫度、流速等）、濾器完整性、過(guò)濾前料液微生物負(fù)荷等。濕法研磨技術(shù)目前應(yīng)用較為廣泛，可以著重關(guān)注研磨機(jī)轉(zhuǎn)速、研磨時(shí)間、研磨次數(shù)、混懸液溫度等參數(shù)。若涉及凍干步驟，可關(guān)注凍干參數(shù)（如各階段溫度，真空度、干燥時(shí)間等）、凍干機(jī)裝載方式等。結(jié)合制劑特性和產(chǎn)品特征等在質(zhì)量研究中增訂特殊研究項(xiàng)目，如通針性、粒度分布、晶型限量檢查等。溶出度控制中，建立可以區(qū)分不同晶型和粒度的溶出度方法是重點(diǎn)和難點(diǎn)，需選取適宜的各階段時(shí)間點(diǎn)和設(shè)置合理的限度范圍，關(guān)注每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出度范圍上下浮動(dòng)盡量不要超出相應(yīng)指導(dǎo)原則的規(guī)定。穩(wěn)定性研究時(shí)結(jié)合自身包材選擇情況按照ICH指導(dǎo)原則及參比制劑的貯藏條件進(jìn)行穩(wěn)定性考察研究，擬定合理的考察條件和取樣點(diǎn)，擬定全面的考察指標(biāo)，結(jié)合考察結(jié)果擬定貯藏條件和有效期。

 

3、 結(jié) 語(yǔ)

 

阿立哌唑智能制劑和長(zhǎng)效注射劑針對(duì)精神分裂癥的治療依從性改善有良好的作用，在抗精神病領(lǐng)域有巨大的臨床價(jià)值和商業(yè)價(jià)值。由于存在專利壁壘、技術(shù)壁壘（生產(chǎn)設(shè)備及技術(shù)平臺(tái)等較為特殊）等，工業(yè)界開(kāi)發(fā)此類高難度仿制制劑有較大挑戰(zhàn)。目前，國(guó)內(nèi)暫無(wú)國(guó)產(chǎn)阿立哌唑智能制劑和長(zhǎng)效注射劑獲準(zhǔn)上市。基于其良好的產(chǎn)業(yè)化前景，值得業(yè)界進(jìn)一步探討和開(kāi)發(fā)。