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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-05-24 20:33
摘 要 / Abstract
遠(yuǎn)程智能臨床試驗(yàn)（DCT）是一種以受試者為中心的臨床試驗(yàn)實(shí)施方法，通過遠(yuǎn)程模式和數(shù)字化技術(shù)可以提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量、效率和安全性，降低受試者負(fù)擔(dān)，改善受試者體驗(yàn)。本文介紹了DCT實(shí)施模式、發(fā)展概況、典型案例等，提出了DCT實(shí)施規(guī)劃的關(guān)鍵技術(shù)要點(diǎn)以及DCT執(zhí)行操作的合規(guī)建議，以期為我國遠(yuǎn)程智能臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施提供借鑒。
Decentralized & digitalized clinical trials(DCTs) are a patient-centered approach to clinical trial implementation,leveraging remote and digital technologies to enhance the quality, efficiency, and safety of clinical trials. This methodology aims to reduce the burden on patients and improve their overall experience. This article introduces the DCT implementation mode, development overview, and typical cases. It also outlines key technical considerations for DCT implementation planning and provides compliance recommendations for executing DCT operations, in order to provide references for the design and implementation of DCT in China.
關(guān) 鍵 詞 / Key words
遠(yuǎn)程智能臨床試驗(yàn)；實(shí)施；合規(guī)；技術(shù)要點(diǎn)；典型案例
decentralized & digitalized clinical trials; implementation; compliance; technical considerations; typical cases
1、前 言
1.1 傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ降奶魬?zhàn)
醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)成本高、周期長是多年以來醫(yī)藥行業(yè)的痛點(diǎn)，一些突發(fā)公共衛(wèi)生事件也會(huì)給傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)帶來較大影響。例如，新冠疫情期間很多臨床試驗(yàn)出現(xiàn)中斷或停止。近年來，疾病和臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性都有所提高，以罕見病為例，疾病自然病史和發(fā)病機(jī)制等存在諸多不明確性，病癥較重、進(jìn)展較快、單病種受試者人數(shù)稀少、大多在兒童時(shí)期發(fā)病，且可能存在行動(dòng)障礙等困難。臨床試驗(yàn)實(shí)施存在諸多困難，包括藥物無法實(shí)現(xiàn)直達(dá)受試者、受試者自報(bào)臨床結(jié)局無稽查軌跡、研究者僅通過通用的電話或者視頻方式進(jìn)行隨訪時(shí)可溯源性差、進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)查受研究中心的時(shí)間和距離限制等問題。傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ街懈黜?xiàng)流程主要在研究中心開展，受試者負(fù)擔(dān)重，出行、隨訪可能不便利；本身免疫功能較差的受試者前往研究中心隨訪可能增加感染等各種風(fēng)險(xiǎn)；還可能導(dǎo)致誤工、收入損失等額外社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等[1]。
1.2 我國臨床試驗(yàn)面臨的特殊挑戰(zhàn)
醫(yī)療機(jī)構(gòu)是開展臨床試驗(yàn)的重要陣地，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的專門部門。根據(jù)相關(guān)報(bào)告數(shù)據(jù)[2-3]，我國臨床試驗(yàn)尚存在以下難點(diǎn)：①承接臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的項(xiàng)目數(shù)量呈現(xiàn)兩極分化，排名前5 的機(jī)構(gòu)總承接量占69%。②臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)分布不均衡，截至2023 年11 月，完成備案的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)總數(shù)達(dá)1459 家[4]，主要集中在北京、上海、廣東、江蘇和湖南等地。③臨床試驗(yàn)的效率和質(zhì)量有待提升。我國的醫(yī)療實(shí)踐與國際相比存在諸多不同，包括研究中心的合同和啟動(dòng)流程復(fù)雜性較高；研究中心及受試者招募方法受限，臨床供應(yīng)鏈模式不同等。此外，研究中心生產(chǎn)力還受到人才缺乏和手工工作模式的制約，約50% 的臨床試驗(yàn)監(jiān)查員工作經(jīng)驗(yàn)不足3 年，約60%的臨床研究協(xié)調(diào)員工作經(jīng)驗(yàn)不足1 年，大量資源被抄錄和審閱工作占用。同時(shí)，研究者通常日常診療任務(wù)重，用于臨床試驗(yàn)的時(shí)間有限。此外，受試者對臨床試驗(yàn)的認(rèn)識(shí)、理解也有限，缺乏對臨床試驗(yàn)的認(rèn)可，試驗(yàn)期間受試者時(shí)間成本較高且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，導(dǎo)致受試者依從性普遍較低。
2、DCT實(shí)施模式和發(fā)展
遠(yuǎn)程智能臨床試驗(yàn)（decentralized & digitalized clinical trials, DCT）是一種貫徹“以受試者為中心”理念、不局限于中心化訪視（decentralized）、依托數(shù)字化（digitalized）等創(chuàng)新科技開展的新型臨床試驗(yàn)[5]。DCT主要包括3種實(shí)施模式：完全遠(yuǎn)程的虛擬模式、部分受試者遠(yuǎn)程與傳統(tǒng)方法的并行模式、部分流程環(huán)節(jié)采用遠(yuǎn)程模塊的混合模式。其中，混合模式是各方容易實(shí)施的主要模式。
DCT可降低臨床試驗(yàn)成本、縮短試驗(yàn)周期、減輕受試者負(fù)擔(dān)，實(shí)現(xiàn)更快地招募和保留，提高受試者滿意度、增強(qiáng)依從性；可增加地理覆蓋范圍，打破傳統(tǒng)受試者訪視地理位置和頻次的限制，以提升試驗(yàn)可及性和參與者多樣性及代表性，并獲取更廣泛科學(xué)的數(shù)據(jù)；可減少人為干預(yù)和數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化的誤差，提升臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，提升在真實(shí)世界場景中的代表性。不僅如此，DCT還可以使質(zhì)量管理體系更加一致、數(shù)據(jù)更加集中、項(xiàng)目進(jìn)度管理更加實(shí)時(shí)，可以讓申辦方和合同研究組織（contract research organization,CRO）應(yīng)用先進(jìn)的分析技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對智能招募、電子知情、遠(yuǎn)程訪視、遠(yuǎn)程監(jiān)查等流程的智能監(jiān)查，以提升臨床試驗(yàn)效率。
DCT在財(cái)務(wù)和時(shí)間上也具有較大優(yōu)勢。若一種新藥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)和Ⅲ期臨床試驗(yàn)都采用DCT模式，與不采用DCT模式相比，新藥開發(fā)的商業(yè)化現(xiàn)金流的預(yù)期凈現(xiàn)值（expected net present value,eNPV）增加20 428 000美元，是基本情況（現(xiàn)狀）e NPV的6.6%[6]。在具體運(yùn)營指標(biāo)方面，DCT可使方案從定稿至首例受試者入組的時(shí)間縮短49%，首例受試者入組至末例受試者入組的時(shí)間縮短78%，篩選失敗率降低39%[7]，大幅縮短時(shí)間并降低成本，為申辦方提供可衡量的收益。
2.1 DCT發(fā)展概況
DCT在國內(nèi)外蓬勃發(fā)展。2023年全球大約有2000項(xiàng)DCT項(xiàng)目在開展，2024年將接近3000項(xiàng)，2025年可達(dá)3700～4000項(xiàng)[7-8]。我國DCT處于起步階段，雖然尚無可靠統(tǒng)計(jì)數(shù)字，但在各個(gè)治療領(lǐng)域都有一些臨床試驗(yàn)采用DCT模式。由于數(shù)據(jù)出境以及安全合規(guī)流程更加復(fù)雜等原因，跨國制藥企業(yè)在我國開展DCT試驗(yàn)的進(jìn)度相對落后于本地制藥企業(yè)。根據(jù)2022年中國外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開發(fā)工作委員會(huì)（RDPAC）的調(diào)研結(jié)果，跨國制藥企業(yè)在全球正在進(jìn)行的DCT試驗(yàn)數(shù)量總計(jì)超過100個(gè)，而在我國只有26個(gè)[9]。
2.2 DCT的代表性案例
2011年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準(zhǔn)了美國輝瑞公司代號(hào)為REMOTE的“一項(xiàng)基于網(wǎng)絡(luò)評(píng)價(jià)4mg托特羅定緩釋劑在膀胱過度活動(dòng)癥受試者中的安全性和有效性的IV期臨床試驗(yàn)”。該研究通過互聯(lián)網(wǎng)進(jìn)行受試者招募，基于電子日記進(jìn)行結(jié)果分析，同時(shí)獲得了FDA關(guān)于直接向受試者運(yùn)送藥物的豁免，但是由于受試者對新技術(shù)接受能力較差，試驗(yàn)最終宣布失敗。2015年，法國賽諾菲公司在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)無線血糖測試儀的臨床試驗(yàn)，被認(rèn)為是第一項(xiàng)成功完成的DCT項(xiàng)目。2020年，杜克大學(xué)開展的一項(xiàng)代號(hào)為ADAPTABLE的大規(guī)模的以受試者為中心評(píng)估阿司匹林的安全性和長期有效性的DCT，并取得成功。2021年，第一項(xiàng)成功的完全去中心化、使用移動(dòng)設(shè)備的“虛擬”臨床試驗(yàn)取得成功，其是研究卡格列凈改善心衰受試者癥狀的研究，以堪薩斯城心肌病問卷總癥狀評(píng)分作為主要終點(diǎn)的“CHIE-HF”項(xiàng)目。
平行DCT模式是一部分受試者完全采用傳統(tǒng)模式，另一部分受試者采用遠(yuǎn)程模式。采用DCT平行模式的案例是德國勃林格殷格翰公司發(fā)起的使用移動(dòng)技術(shù)評(píng)估一種瞬態(tài)受體電位典型（TRPC）和TRPC5離子通道的抑制劑BI 1358894治療抑郁癥受試者有效性的研究。這是一項(xiàng)針對成人抑郁癥患者的家庭性研究，所有研究訪問均通過流動(dòng)研究護(hù)士、視頻會(huì)議和電話的方式在受試者家中進(jìn)行。
DCT 臨床試驗(yàn)中混合DCT模式被更多采用，即一部分訪視在研究中心進(jìn)行，另一部分訪視在研究中心之外進(jìn)行的模式。例如瑞士諾華公司開展的CAR-T長期隨訪研究屬于混合DCT 模式， 自末次輸注CAR-T（ 如CTL019）后，對暴露于CAR-T的所有受試者監(jiān)測15 年，以評(píng)估延遲不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，并評(píng)估長期有效性，包括載體持久性。受試者參加治療試驗(yàn)后進(jìn)入15 年的長期隨訪研究中，DCT 模式可降低受試者差旅負(fù)擔(dān)、提高依從性、降低關(guān)鍵性安全性數(shù)據(jù)丟失的可能性、保證研究的穩(wěn)定性。該項(xiàng)目整體設(shè)計(jì)中包含3 種訪視模式：①以研究機(jī)構(gòu)為中心的標(biāo)準(zhǔn)訪視。②根據(jù)研究者判斷，后續(xù)安排在當(dāng)?shù)乇＝♂t(yī)生（healthcare practitioner，HCP） 診所/ 辦公室進(jìn)行訪視（如需幫助，研究者可通過電話/ 視頻共同參與隨訪）。③根據(jù)研究者判斷，在家庭護(hù)士協(xié)助下，后續(xù)安排在受試者家中進(jìn)行的完全遠(yuǎn)程訪視。
以受試者為中心，該項(xiàng)目可賦予受試者極大自由度：① 任何時(shí)間入組。末次輸注CAR-T 后15 年內(nèi)的任何時(shí)間入組。②交叉模式。根據(jù)研究者或受試者的需求，受試者可在任意時(shí)間回到研究中心訪視模式中。③知情入組。研究中心可向所有可能從中獲益的受試者推薦遠(yuǎn)程訪視，啟動(dòng)隨訪前，受試者或法定監(jiān)護(hù)人必須簽署遠(yuǎn)程訪視知情同意。④ 受試者主動(dòng)選擇。研究者與受試者共同選擇受試者隨訪方式。
3、DCT實(shí)施規(guī)劃
3.1 DCT的設(shè)計(jì)和管理
在應(yīng)用DCT 時(shí)要注意以下3個(gè)方面：① 注重試驗(yàn)設(shè)計(jì)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)要以受試者為中心，在構(gòu)建整個(gè)試驗(yàn)的過程中建立整體思路，不僅要考慮平臺(tái)、適應(yīng)癥、人群和地域特點(diǎn)以及我國國情和診療習(xí)慣，還要考慮整個(gè)流程以及各方資源的整合。②在實(shí)施DCT 過程中，增加靈活性并降低復(fù)雜性。靈活性和復(fù)雜性有時(shí)混合在一起，增加了靈活性就可能會(huì)增加復(fù)雜性，而靈活性會(huì)影響問題的解決。由于DCT 具備設(shè)計(jì)靈活的特點(diǎn)，建議試驗(yàn)開展前和進(jìn)行中與監(jiān)管部門先進(jìn)行充分溝通。③按需使用DCT 平臺(tái)。傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)會(huì)使用多個(gè)系統(tǒng)，但系統(tǒng)間存在不互通或流程復(fù)雜等問題，按需使用DCT 顯得非常重要。同時(shí)，電子化系統(tǒng)需要進(jìn)行驗(yàn)證，并貫穿臨床試驗(yàn)全生命周期。
3.2 技術(shù)支撐
DCT 需要多項(xiàng)技術(shù)的支撐[5]，主要包括：① 遠(yuǎn)程或互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療，作為載體提供健康醫(yī)療服務(wù)。②可穿戴設(shè)備，即直接穿在受試者身上或是整合到受試者的衣服或配件的一種便攜式設(shè)備，可通過軟件支持以及云端數(shù)據(jù)交互來實(shí)現(xiàn)其功能。③流程自動(dòng)化，即使用軟件和其他工具來自動(dòng)執(zhí)行日常的業(yè)務(wù)工作流程，將人工操作轉(zhuǎn)變?yōu)橛?jì)算機(jī)處理。④ 云計(jì)算，是一種基于互聯(lián)網(wǎng)的計(jì)算方式。通過這種方式，共享的軟硬件資源或信息資源可被按需提供給計(jì)算機(jī)或其他設(shè)備。⑤ 可視化分析，主要應(yīng)用于海量數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)分析，可輔助人工操作將數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，并做出完整的分析圖表。⑥人工智能，即研究、開發(fā)用于模擬、延伸和擴(kuò)展人的智能的理論、方法、技術(shù)及應(yīng)用系統(tǒng)的一門新的技術(shù)科學(xué)。
3.3 DCT數(shù)字化平臺(tái)
DCT數(shù)字化平臺(tái)[5]是一個(gè)將臨床試驗(yàn)中的電子臨床結(jié)果評(píng)估（electronic clinical outcome assessment,eCOA）、電子知情、可穿戴設(shè)備、遠(yuǎn)程招募、視頻訪視和其他獨(dú)立應(yīng)用程序組合成一個(gè)集成系統(tǒng)的框架，涵蓋研究團(tuán)隊(duì)端、受試者端、源數(shù)據(jù)庫以及研究數(shù)據(jù)庫等。研究團(tuán)隊(duì)端主要為研究者和臨床研究協(xié)調(diào)員等提供支持，必要時(shí)還可支持上門醫(yī)護(hù)。受試者端主要是為受試者提供便利化工具，通過研究人員/護(hù)理中心在線服務(wù)、提醒、實(shí)時(shí)查詢等功能降低受試者負(fù)擔(dān)。源數(shù)據(jù)庫包括從受試者端或者研究中心收集各項(xiàng)數(shù)據(jù)和文檔，以及項(xiàng)目運(yùn)營過程中產(chǎn)生的重要質(zhì)量文件，其中包括大量受試者的隱私信息，主要服務(wù)于研究中心的各個(gè)角色。此外，非常有必要與申辦方的研究數(shù)據(jù)庫獨(dú)立，以保證數(shù)據(jù)的一致性和聯(lián)通性，同時(shí)還可保證數(shù)據(jù)安全和受試者隱私。
3.4 DCT主要模塊的實(shí)施要點(diǎn)
3.4.1 智能招募
互聯(lián)網(wǎng)及智能手機(jī)的普及，使得通過社交媒體、受試者網(wǎng)絡(luò)社區(qū)和移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)等線上方式招募臨床試驗(yàn)受試者成為可能。目前，互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療服務(wù)平臺(tái)、互聯(lián)網(wǎng)藥店、社區(qū)、受試者招募組織等普遍通過網(wǎng)站、微信公眾號(hào)、小程序等各種互聯(lián)網(wǎng)渠道發(fā)布臨床試驗(yàn)信息、提供項(xiàng)目查詢和在線報(bào)名入口。除此之外，通過大數(shù)據(jù)與自然語言處理等人工智能技術(shù)，可將受試者與臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行快速和精準(zhǔn)匹配。招募的內(nèi)容和形式均需要經(jīng)過倫理委員會(huì)的審查同意，確保受試者的個(gè)人信息在使用前經(jīng)過知情同意，同時(shí)考量了是否存在招募人群偏倚。
3.4.2 電子知情同意
電子知情同意定義為使用多媒體的系統(tǒng)和程序，包括采用文本、圖片、音頻、視頻、播客、非互動(dòng)或互動(dòng)網(wǎng)站、生物識(shí)別器和讀卡器來傳達(dá)與研究有關(guān)的信息，并獲得知情同意記錄。采用電子知情同意前，應(yīng)向倫理委員會(huì)提供知情方式，并充分評(píng)估受試者是否可接受并配合知情過程。電子知情同意應(yīng)確保實(shí)時(shí)溝通、充分理解，并通過控制個(gè)人隱私數(shù)據(jù)訪問權(quán)限和訪問時(shí)間范圍來保障知情過程和個(gè)人信息的私密性。電子知情同意中，規(guī)范的電子簽名格外重要，需保證簽名的專屬性和清晰度。此外，對于可能的臨床試驗(yàn)之外的使用范圍和獲益風(fēng)險(xiǎn)，可采用泛知情的方式充分告知。
3.4.3 遠(yuǎn)程訪視
遠(yuǎn)程訪視，指的是研究者及項(xiàng)目成員通過遠(yuǎn)程在線的方式與受試者遠(yuǎn)程互動(dòng)。研究者需基于訪視內(nèi)容的復(fù)雜性和數(shù)據(jù)獲得的準(zhǔn)確性，考慮是否采用遠(yuǎn)程訪視。遠(yuǎn)程訪視需要關(guān)注以下問題：①流程管理，包括檢查執(zhí)行方式、不良事件收集、處理和隨訪方式，以及在進(jìn)行遠(yuǎn)程訪視時(shí)檢查系統(tǒng)間是否存在差異等。②身份識(shí)別，建議采用多重信息認(rèn)證。③數(shù)據(jù)管理，通過檢查/訪視預(yù)提醒、數(shù)據(jù)空缺警示等方式保證收集數(shù)據(jù)的完整性。
3.4.4 遠(yuǎn)程監(jiān)查
遠(yuǎn)程監(jiān)查在提升監(jiān)查效率時(shí)，應(yīng)確保數(shù)據(jù)安全可控。遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)的構(gòu)建需明確數(shù)據(jù)流及數(shù)據(jù)儲(chǔ)存地；源數(shù)據(jù)庫和研究數(shù)據(jù)庫需相互獨(dú)立又彼此聯(lián)通，以保證受試者隱私安全和數(shù)據(jù)準(zhǔn)確；可通過特定身份驗(yàn)證、賬號(hào)水印等方式，規(guī)范賬號(hào)的使用途徑，為監(jiān)查員配置獨(dú)立授權(quán)，并保留完整稽查記錄。
3.4.5 電子支付
電子支付是由研究者或授權(quán)第三方根據(jù)受試者參與臨床試驗(yàn)的情況，在電子系統(tǒng)內(nèi)執(zhí)行補(bǔ)償費(fèi)申請、審核、撥付等流程，常采用第三方支付平臺(tái)完成該流程。在選擇第三方平臺(tái)時(shí)需考慮：①網(wǎng)絡(luò)信息安全，如系統(tǒng)的穩(wěn)定性和安全性。②個(gè)人隱私管理，如雙向脫敏，避免個(gè)人信息被篡改、泄露等。③系統(tǒng)流程管理，如定時(shí)撥付提醒、人員誤操作預(yù)警以及支付明細(xì)記錄等。此外，第三方支付平臺(tái)屬于非金融機(jī)構(gòu)，應(yīng)依據(jù)《非金融機(jī)構(gòu)支付服務(wù)管理辦法》進(jìn)行監(jiān)管，且執(zhí)行電子支付前需提前將補(bǔ)償費(fèi)存入待撥付賬戶，提前做好平臺(tái)以及賬戶的風(fēng)險(xiǎn)管理。
3.4.6 直達(dá)患者和上門服務(wù)
直達(dá)患者（direct to patient,DTP）和直接來自患者（direct from patient,DFP）是依托一套集成化的臨床供應(yīng)鏈系統(tǒng)，由中央藥房或機(jī)構(gòu)藥房接收臨床試驗(yàn)隨機(jī)化和藥物供應(yīng)管理系統(tǒng)發(fā)送的指令后，委托承運(yùn)方將試驗(yàn)用藥品送達(dá)受試者，并完成使用后藥物的回收、清點(diǎn)、銷毀等全流程管理，以及從臨床試驗(yàn)中的受試者處收集生物樣本和輔助藥物等[5]。對于居住地遠(yuǎn)離研究中心或因健康、年齡等相關(guān)問題而難以出行的受試者，將采取DTP/DFP和上門醫(yī)護(hù)、遠(yuǎn)程訪視、在線呼叫中心等綜合家庭醫(yī)療解決方案將共同執(zhí)行，以提供受試者支持。根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求，研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對藥物管理負(fù)有直接責(zé)任。目前，臨床試驗(yàn)用藥品主要采用臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)寄送到受試者的方式。藥物直達(dá)和樣本寄送過程中，受試者的隱私保護(hù)是執(zhí)行中的關(guān)注點(diǎn)。DTP/DFP涉及藥物隨機(jī)系統(tǒng)、DCT平臺(tái)以及第三方實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)之間的銜接交互，需要將全流程貫通，才能實(shí)現(xiàn)快捷安全的運(yùn)輸和管理。DTP/DFP還需要根據(jù)物品（試驗(yàn)用藥品、生物樣品、試驗(yàn)用品等）的物理化學(xué)特性、運(yùn)輸和存儲(chǔ)條件以及使用的復(fù)雜性等特點(diǎn)來評(píng)估是否適合，并制定相應(yīng)的計(jì)劃。
3.4.7 上門醫(yī)護(hù)
《深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革2018年下半年重點(diǎn)工作任務(wù)》中提出引導(dǎo)和規(guī)范護(hù)士多點(diǎn)執(zhí)業(yè)、“互聯(lián)網(wǎng)+”護(hù)理服務(wù)等新模式新業(yè)態(tài)探索發(fā)展，派出的注冊護(hù)士應(yīng)當(dāng)具備五年以上臨床護(hù)理工作經(jīng)驗(yàn)和護(hù)師以上技術(shù)職稱，能夠在全國護(hù)士電子注冊系統(tǒng)中查詢[10]。鼓勵(lì)有條件的試點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過人臉識(shí)別等人體特征識(shí)別技術(shù)加強(qiáng)護(hù)士管理，并配備護(hù)理記錄儀。對于有違反相關(guān)法律法規(guī)、不良執(zhí)業(yè)行為記錄的護(hù)士，應(yīng)建立退出機(jī)制。重點(diǎn)對高齡或失能老年人、康復(fù)期患者和終末期患者等行動(dòng)不便的人群，提供慢病管理、康復(fù)護(hù)理、專項(xiàng)護(hù)理、健康教育、安寧療護(hù)等方面的護(hù)理服務(wù)，具體可根據(jù)任務(wù)需要參考各地互聯(lián)網(wǎng)居家護(hù)理服務(wù)項(xiàng)目目錄進(jìn)行補(bǔ)充與完善。
在罕見病、腫瘤以及行動(dòng)障礙等疾病的臨床試驗(yàn)中，對上門醫(yī)護(hù)有更迫切的需求。服務(wù)內(nèi)容包括：生命體征的測量，生物樣品的采集和運(yùn)輸，用藥指導(dǎo)、檢查或提醒，以及不良事件/合并用藥收集等。臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)包含被認(rèn)為適合上門醫(yī)護(hù)支持的訪視，主要研究者負(fù)責(zé)為受試者提供醫(yī)護(hù)服務(wù)，其可授權(quán)上門醫(yī)護(hù)人員具體執(zhí)行。上門醫(yī)護(hù)的實(shí)施需要先進(jìn)行分析規(guī)劃設(shè)計(jì)、制定監(jiān)管計(jì)劃、預(yù)先明確風(fēng)險(xiǎn)管理、確定訪視數(shù)據(jù)收集與管理方式等。
上門醫(yī)護(hù)需要明確適合的訪視，并確保這些訪視不會(huì)給受試者帶來額外風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，需要對上門醫(yī)護(hù)服務(wù)人員提供保障，包括醫(yī)護(hù)人員的意外、護(hù)理責(zé)任和第三者責(zé)任。最后，需要建立完善的監(jiān)督和質(zhì)量控制體系，并定期進(jìn)行檢查和更新。上門醫(yī)護(hù)中護(hù)士的來源和執(zhí)業(yè)地點(diǎn)是瓶頸問題，例如某地醫(yī)院的護(hù)士只能在對應(yīng)（就職）醫(yī)院執(zhí)業(yè)。目前臨床試驗(yàn)護(hù)士的3個(gè)來源包括參研中心派出、受試者所在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院臨床護(hù)士以及第三方平臺(tái)派出。在實(shí)際執(zhí)行中，護(hù)士不當(dāng)操作后的責(zé)任承擔(dān)、護(hù)士的資質(zhì)和實(shí)操能力也是備受關(guān)注的。
3.4.8 統(tǒng)計(jì)和數(shù)據(jù)分析
采用DCT模式的臨床試驗(yàn)方案中，能夠?qū)崿F(xiàn)傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)不易實(shí)現(xiàn)的創(chuàng)新設(shè)計(jì)，包括采用更多數(shù)字化測量和開發(fā)創(chuàng)新數(shù)字化衍生終點(diǎn)、自適應(yīng)性設(shè)計(jì)方法、利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)或歷史數(shù)據(jù)合成對照組等。此外，數(shù)字健康技術(shù)的應(yīng)用，可以更及時(shí)、持續(xù)地收集受試者數(shù)據(jù)；自適應(yīng)性設(shè)計(jì)可以提高方案的靈活性、效率和統(tǒng)計(jì)效能，從而縮短試驗(yàn)時(shí)間。
DCT需要在方案設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析階段進(jìn)行更多考量，包括研究人群、研究模式、隨機(jī)化、盲法、樣本量、統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集、統(tǒng)計(jì)分析方法等[5]。這可以增強(qiáng)臨床試驗(yàn)結(jié)果在不同人群中的普遍性和代表性，但臨床試驗(yàn)操作仍具有多樣性，可能會(huì)給臨床試驗(yàn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一性、數(shù)據(jù)完整性、結(jié)果可比性等帶來挑戰(zhàn)[1]。在應(yīng)用數(shù)字健康技術(shù)時(shí)，應(yīng)考慮臨床事件、疾病、受試人群和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)；統(tǒng)計(jì)方案應(yīng)預(yù)先確定與數(shù)字健康技術(shù)相關(guān)的伴發(fā)事件，以評(píng)估數(shù)據(jù)采集形式和發(fā)生數(shù)據(jù)缺失的影響；所有數(shù)據(jù)或者元數(shù)據(jù)都應(yīng)能被安全轉(zhuǎn)移并長期保存在電子數(shù)據(jù)存儲(chǔ)庫[11]。
4、DCT法規(guī)基礎(chǔ)和DCT執(zhí)行的合規(guī)建議
4.1 我國DCT技術(shù)指導(dǎo)原則體系
2023年7月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布《以患者為中心的藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《以患者為中心的藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《以患者為中心的藥物獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》3個(gè)指導(dǎo)原則，初步解決了臨床試驗(yàn)中普遍關(guān)注的合規(guī)性的原則性問題，大大促進(jìn)了DCT在我國的應(yīng)用實(shí)施。這3個(gè)指導(dǎo)原則的內(nèi)涵與臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）原則保持不變，包括以患者為中心開展的臨床試驗(yàn)。在開發(fā)、實(shí)施和決策過程中，核心內(nèi)容是以臨床價(jià)值為導(dǎo)向。
2023 年11 月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布《在罕見疾病藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用去中心化臨床試驗(yàn)的技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，以罕見疾病研發(fā)為具體場景，對實(shí)施DCT 有了更加明確清晰的操作性指導(dǎo)，將進(jìn)一步促進(jìn)DCT 在我國的落地實(shí)施。該指導(dǎo)原則明確提出，DCT除遵循GCP 基本原則外，在開展DCT 時(shí)還需遵循：①“以患者為中心”的原則；②“切合目的”的原則；③“ 基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理”的原則。該指導(dǎo)原則還特別明確了臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中需關(guān)注的問題包括但不限于以下5 個(gè)方面：①預(yù)先明確DCT 各方職責(zé)及溝通渠道；②制定有效的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃；③關(guān)注合規(guī)性與數(shù)據(jù)安全；④關(guān)注數(shù)據(jù)可溯源性。⑤加強(qiáng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通交流。
DCT 系列指導(dǎo)原則都以患者為中心，立意明確，步驟清晰，其主要內(nèi)容包括：①基于患者需求的招募；②患者易于接受的知情；③場景可選的訪視；④藥品直達(dá)患者；⑤采集來自患者的數(shù)據(jù)，如何實(shí)施數(shù)字醫(yī)療以及如何展示患者的數(shù)據(jù)；⑥及時(shí)的安全性監(jiān)測和報(bào)告，并強(qiáng)調(diào)患者的安全性問題；⑦需要考慮遠(yuǎn)程監(jiān)查；⑧受試者的補(bǔ)償；⑨上門醫(yī)護(hù)和就近使用醫(yī)療資源；⑩數(shù)字健康技術(shù)的應(yīng)用。
4.2 受試者的權(quán)益和安全
臨床試驗(yàn)的合規(guī)焦點(diǎn)是受試者的權(quán)益和安全。在進(jìn)行倫理審查時(shí)，需重點(diǎn)考量以下3 點(diǎn)：①受試者是否理解充分、是否完全告知、是否在臨床上存在誤導(dǎo)。②數(shù)據(jù)收集的范圍以及應(yīng)用的場景。③個(gè)人隱私的保護(hù)及脫敏。
對于受試者保護(hù)，需要關(guān)注以下問題：①要體現(xiàn)出遠(yuǎn)程安全監(jiān)查的時(shí)間、方式和反饋的及時(shí)性和有效性。②如果遇到突發(fā)情況，受試者能否在遠(yuǎn)程演練中預(yù)警異常情況并進(jìn)行應(yīng)急求助。③及時(shí)處理、恰當(dāng)處理和準(zhǔn)確報(bào)告。
4.3 數(shù)據(jù)真實(shí)可靠
在數(shù)據(jù)真實(shí)可靠方面，有下述幾個(gè)考量點(diǎn)：①明確數(shù)據(jù)采集路徑，包括可實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)訪問及審核、采集和修改流程，或是人工導(dǎo)入，或是從病歷記錄直接導(dǎo)入臨床研究數(shù)據(jù)庫等。這些方式都需要具備完善的權(quán)限管理和稽查軌跡，以及數(shù)據(jù)來源的確認(rèn)。②特殊情況下的應(yīng)急處理。③儲(chǔ)存，即如何將數(shù)據(jù)儲(chǔ)存在統(tǒng)一的存儲(chǔ)介質(zhì)中。
申辦方應(yīng)通過相關(guān)措施保證記錄的數(shù)據(jù)產(chǎn)生自受試者或試驗(yàn)方案中規(guī)定的數(shù)據(jù)提供者；需要在臨床試驗(yàn)方案或者DCT 實(shí)施方案中對數(shù)據(jù)的流向、結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)換方式進(jìn)行詳細(xì)的規(guī)定及描述，并及時(shí)向研究者提供源數(shù)據(jù)；還應(yīng)向研究者開放審計(jì)追蹤功能。
合規(guī)核查的關(guān)注點(diǎn)包括以下5 點(diǎn)：①系統(tǒng)合規(guī)與穩(wěn)定，包括身份確認(rèn)密碼管控和身份信息驗(yàn)證等方面的可靠性評(píng)估。②電子簽名的法律認(rèn)可。③各方資質(zhì)的評(píng)估。④設(shè)備網(wǎng)絡(luò)環(huán)境、終端使用等軟硬件的完整度。⑤保護(hù)非傳統(tǒng)意義的“弱勢群體”。
4.4 標(biāo)準(zhǔn)操作流程（SOP）的制定
建立和遵守完善的標(biāo)準(zhǔn)操作流程（SOP），是臨床試驗(yàn)質(zhì)量保障的重要基礎(chǔ)。DCT的受試者更加分散，場景更多樣，流程更加靈活，需要預(yù)先制定SOP。以電子化數(shù)據(jù)采集為例，需要考慮全流程管控，包括角色和權(quán)限管理、服務(wù)器設(shè)備驗(yàn)證等。首先，建立數(shù)據(jù)源產(chǎn)生流程，保證醫(yī)學(xué)評(píng)估和數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性和完整性。其次，遵守良好的數(shù)據(jù)流流程，包括數(shù)據(jù)庫的建立及管理、數(shù)據(jù)清理以及文件管理等。
與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)相比，DCT的申辦方、倫理委員會(huì)、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、研究者的職責(zé)有所變化。例如申辦方若要實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程智能化，就必須在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及運(yùn)營層面進(jìn)行充分評(píng)估，以高效解決問題。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，則需與信息技術(shù)部門合作，完成臨床試驗(yàn)電子化數(shù)據(jù)管理，包括脫敏等。技術(shù)服務(wù)商需針對每個(gè)服務(wù)方提供針對性服務(wù)，并將流程告知申辦方。研究者如何進(jìn)行培訓(xùn)和實(shí)施，包括應(yīng)急狀態(tài)下的處理，是各參與方中職責(zé)較重要的部分。此外，研究者還需了解如何更好地利用數(shù)字化技術(shù)，將其應(yīng)用到臨床試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)。
5、總結(jié)與展望
創(chuàng)新模式和數(shù)字化賦能是解決當(dāng)前臨床試驗(yàn)發(fā)展快與專業(yè)技能不足之間矛盾的必然選擇。DCT具有去中心化和數(shù)字化的雙重含義，其顯著特點(diǎn)是增加臨床試驗(yàn)的靈活性，不再局限于研究中心和固定的訪視，是地理空間和時(shí)間維度的擴(kuò)展和補(bǔ)充，目標(biāo)是減輕受試者、研究者的負(fù)擔(dān)，提高數(shù)據(jù)質(zhì)量和工作效率。
未來DCT將得到更多政策支持，包括醫(yī)護(hù)執(zhí)業(yè)的地點(diǎn)、數(shù)據(jù)流及儲(chǔ)存方式、個(gè)人信息的使用等，也將有更多技術(shù)和需求與DCT融合，包括物聯(lián)網(wǎng)、云計(jì)算、流程自動(dòng)化等。期待申辦方、研究者和技術(shù)提供方進(jìn)一步緊密合作，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)互聯(lián)互通互認(rèn)并完善平臺(tái)建設(shè)，這將有助于根據(jù)治療領(lǐng)域的特點(diǎn)在臨床試驗(yàn)中推廣實(shí)施DCT元素或平臺(tái)，將藥物臨床試驗(yàn)觸達(dá)更多受試者，補(bǔ)充傳統(tǒng)試驗(yàn)中最缺乏的受試者數(shù)據(jù)，如老年人、兒童，偏遠(yuǎn)地區(qū)以及少數(shù)民族受試者，或存在讀寫障礙的受試者，提升臨床試驗(yàn)結(jié)果在不同人群中的普遍性和代表性，也有助于最大限度地保障其參加藥物臨床試驗(yàn)的權(quán)利，減少地域限制，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，真正實(shí)現(xiàn)以受試者為中心的高效高質(zhì)的智能臨床試驗(yàn)。
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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