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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-05-25 09:26
摘 要：藥學(xué)研制現(xiàn)場核查主要是對藥學(xué)研制情況開展的核查工作。近年來藥品注冊研制現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)，藥學(xué)研制階段存在諸多問題，如真實性、一致性、數(shù)據(jù)可靠性、技術(shù)轉(zhuǎn)移問題，因此建議藥品研制單位進(jìn)行規(guī)范性建設(shè)，建立與研制行為相匹配的質(zhì)量管理體系，加強數(shù)據(jù)可靠性管理，構(gòu)建完善的技術(shù)轉(zhuǎn)移過程。分析了藥學(xué)研制現(xiàn)場核查的問題，提出建議，希望為藥學(xué)研制工作規(guī)范化提供參考。
藥學(xué)研制工作目的是為了獲取藥品的知識和經(jīng)驗，為藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性積累基礎(chǔ)科學(xué)數(shù)據(jù)，為商業(yè)化生產(chǎn)探索關(guān)鍵質(zhì)量控制參數(shù)和關(guān)鍵工藝。根據(jù)《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（試行）》，商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證批次前階段均屬于藥學(xué)研制工作，包括研究立項、處方篩選、工藝優(yōu)化、技術(shù)轉(zhuǎn)移、中試放大、臨床樣品制備等階段。研發(fā)階段處方工藝處于摸索期，受影響因素較多，處方組成、物料、設(shè)備等調(diào)整較為頻繁，并且藥品研制機構(gòu)偏重效率，對于研究過程的質(zhì)量管理投入較少，加上研制單位涉及研究數(shù)據(jù)較多，數(shù)據(jù)可靠性的管理普遍比較薄弱。研制現(xiàn)場核查包括藥學(xué)研制現(xiàn)場核查、藥理毒理學(xué)研究現(xiàn)場核查和藥物臨床試驗現(xiàn)場核查等。藥學(xué)研制現(xiàn)場核查主要是對藥學(xué)研制情況，包括藥學(xué)處方與工藝研究、樣品試制、質(zhì)量控制研究及穩(wěn)定性研究等研制工作的原始數(shù)據(jù)、記錄和現(xiàn)場開展的核查工作。藥品注冊研制現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)藥學(xué)研制階段存在真實性、一致性、數(shù)據(jù)可靠性、技術(shù)轉(zhuǎn)移諸多問題，藥品研制單位需要建立與研制行為相匹配的質(zhì)量管理體系，加強數(shù)據(jù)可靠性管理，構(gòu)建完善的技術(shù)轉(zhuǎn)移過程。本文分析了藥學(xué)研制現(xiàn)場核查的常見問題，對藥品研制單位提出建議，希望為藥學(xué)研制工作規(guī)范化提供參考。
1、 藥學(xué)研制現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題分析
研制單位良好、完整的質(zhì)量管理體系是確保藥品研制過程真實性、一致性和數(shù)據(jù)可靠性的前提，是獲得藥品知識和經(jīng)驗的基礎(chǔ)，是保障藥品安全、有效、質(zhì)量可控的有力保障。近年來藥品注冊研制現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)，藥學(xué)研制階段存在諸多問題，如很多藥品研制機構(gòu)質(zhì)量管理不到位[1-3]，缺乏與樣品研制相適應(yīng)制度管理文件[4-6]，部分研制機構(gòu)或生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)部門未建立與研制活動相適應(yīng)的質(zhì)量管理程序[6-7]，試驗研究過程記錄不及時、不完善[4]，在樣品管理、技術(shù)轉(zhuǎn)移、數(shù)據(jù)管理方面存在問題[2, 8]。
1.1 真實性
1.1.1 試驗記錄真實性
檢查發(fā)現(xiàn)的研制現(xiàn)場試驗記錄真實性問題涉及挑選數(shù)據(jù)、編造記錄、一圖多用等，如研制單位未如實記錄研究過程，而是根據(jù)申報資料對實驗內(nèi)容進(jìn)行取舍后重新謄寫實驗記錄；部分研制單位甚至并未進(jìn)行如申報資料所述的工藝處方篩選；樣品制備記錄顯示投料總量已超出反應(yīng)罐的實際容積，而且生產(chǎn)記錄操作人員的簽名出現(xiàn)3 種完全不同筆跡，造假痕跡明顯；對照品或標(biāo)準(zhǔn)品的購入量少于實驗記錄的使用量；對于薄層色譜照片，從斑點顏色和深淺、斑點位置、溶劑前沿的形狀和位置、原點位置等進(jìn)行比對發(fā)現(xiàn)存在一圖多用情況。
1.1.2 試驗條件真實性
檢查發(fā)現(xiàn)的研制現(xiàn)場試驗條件真實性問題包括研制機構(gòu)不具備某些項目的檢驗條件，且未見委托協(xié)議，而企業(yè)檢驗報告書卻顯示進(jìn)行了全部質(zhì)量項目的檢驗；檢驗記錄人員簽字時間早于其入職時間，記錄中人員簽字時間與考勤表上出勤時間無法對應(yīng)；部分研制單位由單人同時進(jìn)行幾個不同品種的研究工作或單人完成大量樣品的試制，但從工作量上看，由單人獨立完成不切實際；高效液相色譜圖譜的打印時間早于進(jìn)樣時間，同一臺色譜儀上的連續(xù)2 針進(jìn)樣時間的間隔短于每針運行時間等。
新的《藥品管理法》出臺后，研制單位逐漸認(rèn)識到確保研制過程真實、可追溯的重要性，近年來，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的真實性問題明顯減少，如上海市2020 年度共完成化藥注冊核查33 家次，檢查過程均未發(fā)現(xiàn)真實性問題，出現(xiàn)比較多的是質(zhì)量管理、文件管理等一些規(guī)范性問題[9]。
1.2 一致性
研制現(xiàn)場一致性方面的問題主要是數(shù)據(jù)和記錄對同一事項存在矛盾或差異，包括原始記錄信息與實際操作不一致、現(xiàn)場記錄與數(shù)據(jù)和申報資料中信息不一致、申報資料部分信息前后不一致等。
樣品中試批或臨床試驗批制備記錄中部分設(shè)備名稱、物料生產(chǎn)商等信息與申報資料不一致，如申報資料中無水碳酸鉀的生產(chǎn)商為A 公司，檢查現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)該物料原廠外包裝顯示經(jīng)銷商為A 公司，生產(chǎn)商為B 公司；申報資料中加速穩(wěn)定性試驗設(shè)備名稱為“電熱恒溫恒濕箱”，而實際使用設(shè)備名稱為“電熱恒溫箱”，通過放置飽和硝酸鉀溶液來控制濕度；申報資料中顯示樣品試制過程使用冰水浴進(jìn)行降溫，而實際設(shè)備為密閉制冷循環(huán)裝置，并未使用冰水浴降溫。
樣品中試批或臨床試驗批制備記錄中部分處方工藝、檢驗方法信息與申報資料不一致；實際清潔操作與驗證的清潔方法不一致，存在額外清潔性操作（如清潔后使用有機溶媒進(jìn)行表面潤洗）未納入驗證，不同程序規(guī)定的清潔方法不一致等問題[10]。
1.3 數(shù)據(jù)可靠性
數(shù)據(jù)可靠性貫穿于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、流通等全生命周期，是質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)。現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)一些研制現(xiàn)場數(shù)據(jù)可靠性管理常見問題。
1.3.1 電子圖譜、電子數(shù)據(jù)管理
部分研制單位不能提供原始電子圖譜，或打印的圖譜缺少關(guān)鍵信息，如存盤路徑、數(shù)據(jù)采集時間、積分方法、操作人員等；高效液相色譜儀、氣相色譜儀等儀器未設(shè)置登錄權(quán)限，未進(jìn)行分級管理，多人共用登錄密碼，部分儀器可以改動時間，電子數(shù)據(jù)未進(jìn)行備份或備份數(shù)據(jù)未定期進(jìn)行確認(rèn)；參與數(shù)據(jù)計算的Excel 表未受控，計算公式未進(jìn)行確認(rèn)。
1.3.2 紙質(zhì)記錄管理
部分樣品試制記錄規(guī)范性差，隨意涂改試驗時間，只記錄實驗數(shù)據(jù)，缺少試驗方案、操作過程；實驗記錄或相關(guān)臺賬源頭管理混亂，未受控發(fā)放，導(dǎo)致過程不可追溯，部分記錄使用活頁紙記錄，而且未按時間順序或邏輯順序裝訂成冊；實驗室使用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)規(guī)范未按文件管理授權(quán)發(fā)放，熱敏紙打印記錄未采用持久性方式保存；數(shù)據(jù)格式與儀器設(shè)備不匹配，如某研制單位稱量樣品時，原始記錄顯示使用同一天平，稱量結(jié)果分別為0.168、0.357 4 g，結(jié)果精度不同。
1.3.3 數(shù)據(jù)分析
分析方法開發(fā)過程不合理、方法驗證不全面。如部分企業(yè)有關(guān)物質(zhì)檢驗方法中對梯度洗脫基線波動時間段的出峰全部扣除，存在錯誤扣除該時間段雜質(zhì)峰的風(fēng)險，或設(shè)定空白溶劑、輔料出峰時間段禁止積分，導(dǎo)致藥品部分雜質(zhì)峰未積分，雜質(zhì)數(shù)量和雜質(zhì)總量均偏少，數(shù)據(jù)不完整，不能如實反映藥品質(zhì)量。
1.4 技術(shù)轉(zhuǎn)移
技術(shù)轉(zhuǎn)移是指在研發(fā)單位和生產(chǎn)單位之間進(jìn)行處方工藝、質(zhì)量分析方法等的轉(zhuǎn)移，或在不同生產(chǎn)單位之間進(jìn)行這些技術(shù)轉(zhuǎn)移的過程，新的《藥品管理法》實施后把技術(shù)轉(zhuǎn)移作為一個單獨的核查要點，技術(shù)轉(zhuǎn)移方面的檢查缺陷顯著變多[11]。
1.4.1 技術(shù)轉(zhuǎn)移不充分，未能為商業(yè)化生產(chǎn)提供足夠的信息支持
企業(yè)在實驗室階段未對原輔料進(jìn)行過篩粉碎處理，但進(jìn)入車間試生產(chǎn)后增加了對原輔料粉碎機粉碎、篩網(wǎng)過篩等處理過程，而企業(yè)未考察粉碎過篩處理后的原輔料在放置過程中粒度變化情況，未評估粉碎、過篩處理過程對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；部分工藝參數(shù)設(shè)定范圍不合理，缺乏研究數(shù)據(jù)支持。如中試批和生物等效性試驗（BE）批樣品制備時實際壓片機壓力為5～10 kN，而技術(shù)轉(zhuǎn)移報告中規(guī)定的壓片壓力范圍擴大至5～30 kN；技術(shù)轉(zhuǎn)移方案和報告中一些關(guān)鍵操作步驟表述不詳細(xì)，如制粒設(shè)備未規(guī)定剪切轉(zhuǎn)速，無法評估生產(chǎn)過程中剪切速度變化對藥品持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)造成的影響。
1.4.2 技術(shù)轉(zhuǎn)移過程管理存在不足
技術(shù)轉(zhuǎn)移過程缺少必要的變更管理和偏差調(diào)查，如BE 批樣品制備時，物料溫度達(dá)到43 ℃即停止沸騰干燥，但在工藝驗證時規(guī)定物料溫度達(dá)到45 ℃后才停止干燥，企業(yè)未對此變更進(jìn)行評估，未研究提高物料干燥溫度對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的影響；部分研制單位缺少數(shù)據(jù)復(fù)測、重測管理程序，中試樣品或注冊批樣品穩(wěn)定性考察時，多次進(jìn)行樣品復(fù)測，但缺乏必要的偏差調(diào)查過程，部分研制單位甚至在整個技術(shù)轉(zhuǎn)移過程不進(jìn)行偏差調(diào)查和變更控制管理。
2、 對藥品研制單位規(guī)范性建設(shè)的建議
研發(fā)是藥品生命周期的開始，研制單位應(yīng)加強對自己從事藥品研發(fā)過程的質(zhì)量管理，建立與藥品研制活動相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系，規(guī)范藥物研制行為，確保各項研究結(jié)果的真實、準(zhǔn)確、可靠，從根本上提高藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。
2.1 建立與研制行為相匹配的質(zhì)量管理體系
藥學(xué)研制現(xiàn)場并不要求完全按照生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的有關(guān)要求進(jìn)行管理，但隨著研制工作持續(xù)推進(jìn)，企業(yè)應(yīng)逐漸加大對GMP 相關(guān)規(guī)定的執(zhí)行力度，至工藝驗證時，相關(guān)樣品制備、檢驗等行為應(yīng)當(dāng)完全按照GMP 要求實施。
為獲取科學(xué)、全面的藥品經(jīng)驗和知識，藥品研制階段通常周期長、涉及試驗和批次多，考慮到對產(chǎn)品質(zhì)量屬性影響，通常認(rèn)為確證性臨床批次、BE批、注冊穩(wěn)定性試驗批次樣品制備、檢驗和方法學(xué)驗證等為關(guān)鍵研制階段。研發(fā)過程既要做好質(zhì)量管理，又要注重研發(fā)效率，因此不同研制階段可應(yīng)用與其研制行為相匹配的、有差異化的質(zhì)量管理程序。
2.1.1 組織機構(gòu)和人員
研制單位應(yīng)遵守國家相關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定，秉持科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，在規(guī)范合理的基礎(chǔ)上開展藥品研制活動。研制單位應(yīng)當(dāng)建立與研究內(nèi)容相適應(yīng)的管理機構(gòu)，以進(jìn)行相應(yīng)質(zhì)量管理，對于從事關(guān)鍵批次樣品制備、檢驗或穩(wěn)定性研究的機構(gòu)，應(yīng)當(dāng)配備具有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)或?qū)嵺`經(jīng)驗）的管理人員和研究人員，并加強對員工的管理和培訓(xùn)，要求員工貫徹藥品質(zhì)量源于設(shè)計理念，試驗過程中及時記錄、規(guī)范簽名，培養(yǎng)員工良好規(guī)范的思維和工作習(xí)慣?？紤]到藥品研制工作的長期性、全面性等特點，對于非關(guān)鍵批次或僅進(jìn)行實驗室探索階段的研究機構(gòu)，在保證試驗數(shù)據(jù)、注冊申報資料的真實性、一致性基礎(chǔ)上，可以適當(dāng)簡化研究流程，以提高研發(fā)工作效率。
2.1.2 研究條件
藥品研制階段主要通過實驗室處方工藝篩選、中試來積累基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，為節(jié)約成本、提高效率，最大程度地減少原輔料的使用，研制階段樣品制備規(guī)模普遍很小，甚至以手工操作進(jìn)行，或采用小型儀器設(shè)備，如單沖壓片機、小型灌裝機等，而且小試、中試批次摸索出的工藝參數(shù)在商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)中可能并不適用，因此在中試放大或技術(shù)轉(zhuǎn)移階段可能需進(jìn)行多批次、不同規(guī)模的樣品制備，故研制階段應(yīng)當(dāng)具有與研究內(nèi)容相適應(yīng)的、根據(jù)研制不同階段和風(fēng)險確定的場地、設(shè)施、設(shè)備、儀器和管理制度或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，能滿足樣品研制不同階段的制備、檢驗要求，設(shè)備型號、規(guī)格和批量范圍應(yīng)與樣品的試制量匹配，臨床樣品制備應(yīng)符合GMP 附錄《臨床試驗用藥品（試行）》相關(guān)要求。
2.1.3 文件和記錄
真實、規(guī)范、完整的實驗記錄是保證研制行為真實可靠的基礎(chǔ)，也是撰寫申報資料的原始依據(jù)。因此，申報資料中所涉及的物料、儀器設(shè)備、對照品、中間體、成品，采用的實驗方法、操作步驟、觀察到的現(xiàn)象、檢驗方法、測定的數(shù)據(jù)和得出的結(jié)果結(jié)論等均應(yīng)在原始記錄中有真實記載和完整體現(xiàn)。
對于影響中間產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性或成品質(zhì)量的關(guān)鍵研制階段，如技術(shù)轉(zhuǎn)移或確證性臨床樣品制備階段，相關(guān)文件和記錄一般要做到：建立文件和記錄管理的制度或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；使用對照品或參比制劑時及時登記臺賬，注意觀察對照品或參比制劑有效期，相關(guān)信息在記錄中準(zhǔn)確記載；實驗記錄一般需要專人復(fù)核，對復(fù)核人的選擇、復(fù)核時間要求等最好有對應(yīng)的質(zhì)量管理程序文件等。
在處方工藝篩選時需開展較多的探索性試驗，而并非所有試驗信息都寫入到申報資料中，對于此類非關(guān)鍵研制階段的文件和記錄一般需做到：藥物研究開發(fā)全過程應(yīng)有相應(yīng)記錄，包括預(yù)試驗、探索性研究的數(shù)據(jù)和記錄，關(guān)鍵信息應(yīng)齊全；對研究中涉及的記錄及時歸檔，以防遺失，人員調(diào)動時需做好記錄的交接。
2.1.4 變更和偏差管理
對藥品研制關(guān)鍵過程中偏差進(jìn)行有效處理、對變更進(jìn)行合理控制，可保證藥品開發(fā)過程中的持續(xù)性和質(zhì)量可控性，尤其在與參比制劑藥學(xué)對比研究批次樣品制備、藥效驗證性臨床樣品制備、生物等效性樣品制備和檢驗過程中，變更和偏差管理水平、調(diào)查程度直接關(guān)系著藥品的安全性和有效性。研制單位至少在藥物進(jìn)入臨床階段后就應(yīng)當(dāng)建立與藥物研發(fā)階段相適應(yīng)的變更、偏差和研究試驗失敗等相關(guān)管理制度或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，針對關(guān)鍵批次出現(xiàn)的偏差或研究試驗失敗等情形應(yīng)當(dāng)?shù)玫竭m當(dāng)?shù)恼{(diào)查或分析。對于非關(guān)鍵研制階段，如實驗室處方篩選或工藝摸索時，可減少或不進(jìn)行變更、偏差管理，但也要記錄變更前后相關(guān)信息，必要時注明原因，以便回顧追溯。
2.1.5 委托研究
委托其他機構(gòu)進(jìn)行全部或部分藥學(xué)研究和樣品試制的，合同或協(xié)議中要明確雙方職責(zé)，委托方應(yīng)當(dāng)對受托方的研究能力、質(zhì)量管理體系等進(jìn)行評估，以確證其研究條件和研究情況，雙方應(yīng)當(dāng)簽訂委托合同或其他有效證明；樣品交接或轉(zhuǎn)運時，應(yīng)避免交接或轉(zhuǎn)運過程對樣品質(zhì)量造成影響，交接記錄、轉(zhuǎn)運過程憑證需完整，與樣品使用時間邏輯關(guān)系能對應(yīng)；受托方應(yīng)當(dāng)遵守相關(guān)要求，保證研究和樣品制備過程規(guī)范、研制過程可追溯。此外，還需要關(guān)注外包與委托協(xié)議中關(guān)于數(shù)據(jù)可靠性與數(shù)據(jù)管理、委托方對受托方關(guān)于數(shù)據(jù)可靠性的審計情況、受托方再次分包第三方的限制性規(guī)定等。
2.2 加強數(shù)據(jù)可靠性管理
《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》中均明確規(guī)定，申請藥品注冊應(yīng)當(dāng)提供真實、充分、可靠的數(shù)據(jù)，以證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性?！端幤纷院瞬橐c與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（試行）》中提到，隱瞞研制數(shù)據(jù)，無合理解釋地棄用數(shù)據(jù)，關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺少原始記錄導(dǎo)致無法溯源，存在嚴(yán)重的數(shù)據(jù)可靠性問題等均列為不通過的條件之一。藥品注冊中的數(shù)據(jù)直接關(guān)系藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控情況，故加強藥品研制工作中的數(shù)據(jù)管理是研制單位必須要做好的工作。
2.2.1 關(guān)鍵數(shù)據(jù)管理
對于研制過程中的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，如質(zhì)量研究數(shù)據(jù)、注冊批穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、生物等效性樣品制備和檢驗數(shù)據(jù)等，研制單位一般需做到：應(yīng)當(dāng)建立對應(yīng)的數(shù)據(jù)管理和控制程序，具有數(shù)字信號處理系統(tǒng)的設(shè)備，其打印的圖譜應(yīng)具有可追溯的關(guān)鍵信息如存盤路徑、操作時間、實驗人員姓名等，電子數(shù)據(jù)應(yīng)保存完好并及時完成備份；應(yīng)配備與所開展工作相適應(yīng)的計算機化系統(tǒng)與軟件并進(jìn)行驗證，包括訪問與權(quán)限控制、審計追蹤、電子簽名、數(shù)據(jù)采集與計算、數(shù)據(jù)審核與批準(zhǔn)、數(shù)據(jù)的備份與恢復(fù)等；使用Excel 進(jìn)行數(shù)值計算時，需完成對計算過程的驗證和確認(rèn)，原始記錄中應(yīng)附有相應(yīng)的計算結(jié)果和計算過程，計算機中應(yīng)保存相應(yīng)的原始文檔，在現(xiàn)場核查時能夠溯源，且能準(zhǔn)確對應(yīng)。
2.2.2 非關(guān)鍵數(shù)據(jù)管理
對于未列入申報資料或經(jīng)科學(xué)評估不會對產(chǎn)品安全性、有效性、穩(wěn)定性等造成影響的非關(guān)鍵數(shù)據(jù)，研制單位通常也應(yīng)對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行完整、準(zhǔn)確、及時的記錄。如需目視檢查的項目，如薄層鑒別、電泳等，對于原始結(jié)果不易保存的情況，建議采用拍照形式保存原始照片；在讀取非關(guān)鍵電子數(shù)據(jù)時，也需將對應(yīng)數(shù)值及時記錄，若需進(jìn)行數(shù)字轉(zhuǎn)換或結(jié)果計算，在原始記錄中需列出數(shù)字轉(zhuǎn)換過程、計算方法或計算公式等。
2.3 構(gòu)建完善的技術(shù)轉(zhuǎn)移過程
2.3.1 技術(shù)轉(zhuǎn)移基本流程
技術(shù)轉(zhuǎn)移是藥品生命周期的重要一環(huán)，是連接藥品研發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是將藥品研發(fā)階段的知識、經(jīng)驗等通過轉(zhuǎn)移傳遞到商業(yè)化生產(chǎn)的重要階段。技術(shù)轉(zhuǎn)移通常包括組建轉(zhuǎn)移團隊，并確定需要轉(zhuǎn)移的文件清單、開展風(fēng)險評估，并制定技術(shù)轉(zhuǎn)移方案、實施轉(zhuǎn)移、結(jié)束轉(zhuǎn)移和形成轉(zhuǎn)移報告等過程。
2.3.2 處方工藝轉(zhuǎn)移
技術(shù)轉(zhuǎn)移核心工作之一是先基于產(chǎn)品特性和設(shè)備特點確定恰當(dāng)?shù)年P(guān)鍵工藝參數(shù)，在該過程需充分考慮產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險點、安全環(huán)保、成品收率等要求，然后通過處方工藝篩選、樣品試制不斷進(jìn)行探索和優(yōu)化，最終確定可接受的參數(shù)范圍，此后才能確保工藝驗證和商業(yè)化生產(chǎn)的連續(xù)性。處方工藝篩選是復(fù)雜的科學(xué)驗證過程，故該過程應(yīng)有完整的設(shè)計、摸索、篩選和相應(yīng)的其他基礎(chǔ)研究工作，中試、放大階段處方的變更和工藝參數(shù)確定應(yīng)有相關(guān)驗證研究，所有實驗過程包括失敗實驗均應(yīng)如實記錄，研制階段涉及到的用于注冊批穩(wěn)定性試驗批次樣品制備、臨床批次樣品制備應(yīng)嚴(yán)格參照工藝規(guī)程或?qū)嶒灧桨竵磉M(jìn)行，在該過程中涉及到的重大變更過程、偏差調(diào)查過程應(yīng)如實記錄。
企業(yè)應(yīng)設(shè)計科學(xué)的技術(shù)轉(zhuǎn)移方案保證藥品質(zhì)量在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中持續(xù)符合設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，技術(shù)轉(zhuǎn)移方案和報告內(nèi)容應(yīng)完整，應(yīng)包含目的、范圍、成員和職責(zé)、產(chǎn)品信息和處方工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備和檢驗儀器清單、中間體和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息。
2.3.3 分析方法轉(zhuǎn)移
在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程還需完成分析方法的開發(fā)、轉(zhuǎn)移和驗證工作。分析方法的開發(fā)應(yīng)具有方法選擇和建立的摸索過程，方法學(xué)考察內(nèi)容應(yīng)規(guī)范、完整，方法學(xué)轉(zhuǎn)移過程要形成文件或報告，方法學(xué)驗證過程要準(zhǔn)確、及時記錄樣品信息、儀器設(shè)備、操作過程、結(jié)論等信息。按照《中國藥典》附錄進(jìn)行的試驗和不需要作方法學(xué)研究的檢查項目如溶解度、pH 值、可見異物、不溶性微粒等，需嚴(yán)格按照規(guī)定的方法進(jìn)行操作，注意記錄的及時性和完整性，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。
3、 結(jié)語
藥學(xué)研制工作規(guī)范化是藥品監(jiān)管新形勢下的必然要求，但近年來檢查發(fā)現(xiàn)部分化學(xué)藥品研制單位質(zhì)量管理不到位，缺乏與研制活動相適應(yīng)制度管理文件，尚未建立有效的質(zhì)量管理體系，在處方工藝開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移等方面存在一定不足，對實驗研究過程記錄不及時、不完善、不規(guī)范，數(shù)據(jù)可靠性管理存在一定問題。新《藥品注冊管理辦法》的發(fā)布實施，為藥品注冊管理注入新理念、新思路和新方法，為研制單位的規(guī)范性建設(shè)注入了新活力。
藥學(xué)研制單位應(yīng)結(jié)合自身特點和品種特性構(gòu)建與藥品研制行為相匹配的質(zhì)量管理體系，加強對數(shù)據(jù)和記錄的管理，規(guī)范藥品研制過程。在合理、高效地完成小試研究、中試放大工作基礎(chǔ)上，持續(xù)在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中深刻理解產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，形成科學(xué)、完整的技術(shù)轉(zhuǎn)移報告，為工藝驗證和持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的商業(yè)化產(chǎn)品奠定基礎(chǔ)，這樣才能為藥品的全生命周期管理建立良好開端，才能生產(chǎn)出安全、有效的藥品。
此外，藥品上市許可持有人要切實履行質(zhì)量安全主體責(zé)任，遵守相關(guān)法律法規(guī)，建立健全藥品質(zhì)量管理體系，加強對研制單位的監(jiān)督管理，依法對藥品研制工作真實性、數(shù)據(jù)可靠性等負(fù)責(zé)。
來源：現(xiàn)代藥物與臨床
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