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近年來，我國的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)獲得了蓬勃發(fā)展。制藥行業(yè)也由仿制向創(chuàng)新逐步過渡。生物藥的研發(fā)是一個投資周期較長的過程，ICH Q10《藥品質(zhì)量體系》將藥品的全生命周期分為藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)和產(chǎn)品終止四個階段。筆者結(jié)合本人多年的工作經(jīng)驗，對以生物藥的技術(shù)轉(zhuǎn)移為例進行簡單分享，以期為更多的制藥同仁在工作中提供啟示和幫助。

 

一、技術(shù)轉(zhuǎn)移的定義及法規(guī)

 

1.1 國外關(guān)于技術(shù)轉(zhuǎn)移的法規(guī)及指導(dǎo)原則

 

1.1.1 世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO) 第961 號技術(shù)報告

 

WHO 第961 號技術(shù)報告于2011 年生效，附件7《制藥產(chǎn)品生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移指南》中將技術(shù)轉(zhuǎn)移定義為：控制研發(fā)方和生產(chǎn)方，或兩個生產(chǎn)場所之間所有工藝及其文件和專業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)移的邏輯程序；并對技術(shù)轉(zhuǎn)移的組織和管理，工藝、包裝、清潔轉(zhuǎn)移，分析方法轉(zhuǎn)移，廠房設(shè)施和設(shè)備，文件以及確認與驗證等方面做了規(guī)定。同時指出，技術(shù)轉(zhuǎn)移可出現(xiàn)在產(chǎn)品生命周期的各個階段，從研發(fā)、放大、生產(chǎn)、成品上市，直至上市批準后。

 

2020 年12 月，WHO 發(fā)布《制藥產(chǎn)品生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移指南》修訂稿第一輪征求意見，于2021年5 月發(fā)起第二輪征求意見( 以下簡稱“2021 年修訂稿”) 。2021 年修訂稿指出，產(chǎn)品轉(zhuǎn)移可能發(fā)生在開發(fā)、臨床研究或全面商業(yè)化和商業(yè)批量生產(chǎn)過程中，作為產(chǎn)品生命周期管理的一個組成部分，應(yīng)受到監(jiān)管以實現(xiàn)“受控狀態(tài)”和數(shù)據(jù)管理，并多次強調(diào)技術(shù)轉(zhuǎn)移的嚴格程度應(yīng)與相應(yīng)的產(chǎn)品生命周期階段相稱，以及知識轉(zhuǎn)移的重要性。該指南適用于臨床研究用藥品和已上市產(chǎn)品。

 

同時，定義技術(shù)轉(zhuǎn)移成功的標準為：應(yīng)證明可以常規(guī)化地按雙方預(yù)定的標準生產(chǎn)出所轉(zhuǎn)移的產(chǎn)品的工藝或方法。

 

1.1.2 國際制藥工程協(xié)會(International Society for Pharmaceutical Engineering，ISPE) 操作指南

 

2003年，ISPE首先發(fā)布了有關(guān)“技術(shù)轉(zhuǎn)移的良好操作指南(第1版)”，2018年11月更新至第3版。第3版指南將轉(zhuǎn)移分為3種情況：分析方法的技術(shù)轉(zhuǎn)移、原料藥的技術(shù)轉(zhuǎn)移和制劑的技術(shù)轉(zhuǎn)移，并提供了一些必要的技術(shù)轉(zhuǎn)移案例以及實用的文檔模板工具，提出將技術(shù)轉(zhuǎn)移按項目管理的方式進行并分為6個階段：

指南主要聚焦于如何去達到技術(shù)轉(zhuǎn)移設(shè)定的目標，形成一個清晰的能被技術(shù)轉(zhuǎn)移雙方容易使用的流程，為技術(shù)轉(zhuǎn)移成功、有效以及達到控制風(fēng)險管理和經(jīng)濟效益之間的平衡設(shè)計了良好的工業(yè)規(guī)范。

 

1.1.3 美國注射劑協(xié)會(Parenteral Drug Association，PDA) 第65號技術(shù)報告

 

2014年8月，美國PDA發(fā)布第65號技術(shù)報告《Technology Transfer》，賦予技術(shù)轉(zhuǎn)移更廣闊的內(nèi)涵并列舉了技術(shù)轉(zhuǎn)移的方式，包括從研發(fā)到商業(yè)生產(chǎn)(公司內(nèi))、從商業(yè)生產(chǎn)到商業(yè)生產(chǎn)(公司間)。從技術(shù)轉(zhuǎn)移項目、技術(shù)轉(zhuǎn)移過程、技術(shù)轉(zhuǎn)移中質(zhì)量風(fēng)險運用3個方面對技術(shù)轉(zhuǎn)移的理念和核心要點進行解析，從應(yīng)用及案例分析等角度非常細致全面地闡述技術(shù)轉(zhuǎn)移的各個環(huán)節(jié)及注意事項，是繼WHO、ISPE 之后對技術(shù)轉(zhuǎn)移的又一個重要指南。

 

PDA第65號技術(shù)報告強調(diào)技術(shù)轉(zhuǎn)移中質(zhì)量風(fēng)險管理(Quality risk management，QRM) 工具的作用，列表說明技術(shù)轉(zhuǎn)移每個階段使用的QRM工具，并給出實際案例分析，對企業(yè)實施技術(shù)轉(zhuǎn)移具有很好的借鑒意義。

 

1.1.4 國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心(Center for Food and Drug Inspection of NMPA，CFDI)

 

2021 年12 月，CFDI 正式發(fā)布了《藥品注冊核查要點與判定原則( 藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場)》(試行)，首次將技術(shù)轉(zhuǎn)移列入藥品注冊核查的要點內(nèi)容。此舉也對國內(nèi)藥物研發(fā)產(chǎn)生了重要的影響。

1.2 技術(shù)轉(zhuǎn)移（Technology Transfer） 

 

針對項目不同，轉(zhuǎn)移活動可能發(fā)生在不同階段。技術(shù)轉(zhuǎn)移可能發(fā)生在藥品上市申請之前，也可能發(fā)生在藥品獲批上市以后，可能是公司內(nèi)部的轉(zhuǎn)移，也可能是委托研發(fā)、委托生產(chǎn)或受托生產(chǎn)過程。

 

● 新產(chǎn)品從開發(fā)到生產(chǎn)的轉(zhuǎn)移；

● 已上市產(chǎn)品在生產(chǎn)和檢測場地內(nèi)或場地間的技術(shù)轉(zhuǎn)移。

 

本次筆者主要針對新產(chǎn)品從開發(fā)到生產(chǎn)階段的技術(shù)轉(zhuǎn)移進行闡述說明。

 

二、生物制品技術(shù)轉(zhuǎn)移流程

 

2.1 技術(shù)轉(zhuǎn)移流程 

 

生物制品的技術(shù)流程通常可分為項目計劃、轉(zhuǎn)移準備、轉(zhuǎn)移實施和項目總結(jié)。

 

此次筆者以抗體藥物為例，簡述其技術(shù)轉(zhuǎn)移的整個流程。抗體藥物工藝流程通常包括細胞株選擇與構(gòu)建、細胞培養(yǎng)與監(jiān)測、抗體純化、抗體藥物制劑等環(huán)節(jié)，具體如下：

 

細胞復(fù)蘇與傳代→一級種子擴增→二級種子擴增→三級種子擴增→生產(chǎn)反應(yīng)器培養(yǎng)→深層過程→親和層析→低pH孵育→陽離子交換→陰離子交換→除病毒過濾→超濾濃縮、置換緩沖液→過濾（降低微生物負載）→原液（Drug Substance，DS）→制劑生產(chǎn)→制劑成品（DrugProduct，DP）→包裝等。

 

 

需要注意的是，不同指導(dǎo)原則對于階段的劃分不同，不同階段的轉(zhuǎn)移要求內(nèi)容的詳盡度不同。

 

技術(shù)轉(zhuǎn)移時由SU（轉(zhuǎn)出方）提供所有相關(guān)文件給RU（接收方），由QA監(jiān)管相關(guān)文件，包括但不限于：

 

● 項目實施計劃；

● 常規(guī)的技術(shù)轉(zhuǎn)移文件可包括：

● 批記錄；

● 工藝計劃物料清單（BOM）；

● 技術(shù)參數(shù)及質(zhì)量標準；

● 穩(wěn)定性概述；

● 雜質(zhì)/相關(guān)物質(zhì)及其限度、微生物/病毒（含病毒清除、滅活）等情況；

● 起始物料及物料MSDS；

● 分析方法相關(guān)文件；

● 原液DS制備的主文件及輔料相關(guān)文件；

● 工藝流程圖（應(yīng)提供上游工藝、下游工藝、設(shè)備、臨床適應(yīng)癥和制劑DP配方的選擇依據(jù)）；

● 生產(chǎn)商確認；

● 培訓(xùn)方案；

● 工藝驗證方案/計劃和報告；

● 生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制等開展的各類風(fēng)險評估；

 

同時還應(yīng)考慮法規(guī)方面，包括注冊申報需求相關(guān)文件、現(xiàn)場核查時備查文件等。

 

2.2 技術(shù)轉(zhuǎn)移準備 

 

技術(shù)轉(zhuǎn)移準備環(huán)節(jié)中的差距分析和風(fēng)險評估是重要的組成部分，也是企業(yè)在實施過程中最困難的環(huán)節(jié)。

 

差距分析（Gap Analysis）是對產(chǎn)品在轉(zhuǎn)出方生產(chǎn)要求與轉(zhuǎn)入方目前狀態(tài)間的能力評估，是技術(shù)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估的過程；在評估過程中應(yīng)運用風(fēng)險管理工具并結(jié)合公司質(zhì)量管理系統(tǒng)的相關(guān)要求。轉(zhuǎn)入方引入新產(chǎn)品的風(fēng)險評估，通?？芍饕ㄒ?guī)符合性和產(chǎn)品評估兩方面的內(nèi)容。法規(guī)符合性包括產(chǎn)品引入評估、EHS評估、注冊法規(guī)評估等部分；產(chǎn)品評估通常涵蓋設(shè)施設(shè)備適用性、工藝差距分析、檢驗放行等。

 

風(fēng)險評估（Risk Assessment）可基于“人員（接收方現(xiàn)有人員配置、技能是否滿足要求）”、“設(shè)備（廠房設(shè)施、設(shè)備是否滿足轉(zhuǎn)移產(chǎn)品的需求）”、“物料（物料是否需變更，是否有新增供應(yīng)商）”、“工藝（設(shè)備或批量差異是否引起工藝變化）”、“法規(guī)（是否符合GMP及注冊法規(guī)要求）”、“檢測（接收方檢測條件是否滿足需求）”進行。

 

 

2.3 技術(shù)轉(zhuǎn)移實施

 

技術(shù)轉(zhuǎn)移實施時應(yīng)當具備書面的技術(shù)轉(zhuǎn)移計劃，通常包括但不限于以下內(nèi)容：

 

● 技術(shù)轉(zhuǎn)移的目的與范圍；

● 轉(zhuǎn)移團隊基本信息機職責(zé)，包括接收方（RU）和轉(zhuǎn)出方（SU）；

● 轉(zhuǎn)移產(chǎn)品概述；

● 資源和預(yù)算；

● 風(fēng)險降低計劃；

● 技術(shù)轉(zhuǎn)移策略；

● 里程碑事項及時間表；

● 交付成果及驗收標準、文件要求；

 

根據(jù)差異評估結(jié)果及改進措施/行動項的實施，進行技術(shù)轉(zhuǎn)移活動前需完成的活動，通常需形成一個審核確認表，以評估轉(zhuǎn)人入方是否已經(jīng)具備了進行技術(shù)轉(zhuǎn)移的狀態(tài)條件，可能包括但不限于以下內(nèi)容：廠房設(shè)施設(shè)備的調(diào)試和確認、物料的評估或替換、 工藝控制策略的調(diào)整、分析方法的調(diào)整、生產(chǎn)流程的調(diào)整等。

 

例如在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中，通過原輔料對比，確認RU方與SU方原輔料等級、規(guī)格等方面的一致性，并對商業(yè)化階段物料供應(yīng)風(fēng)險進行評價，如部分物料存在供應(yīng)保障風(fēng)險，建議在Ⅲ期臨床前或商業(yè)化生產(chǎn)前替換為國產(chǎn)物料或增加合格供應(yīng)商。結(jié)合上游、下游、制劑生產(chǎn)等各個主要工藝環(huán)節(jié)，確保RU方原輔料采購自經(jīng)審計的合格供應(yīng)商，且與供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，取得使用授權(quán)。應(yīng)建立耗材/供應(yīng)商（特別是一次性耗材）管理制度，對于直接接觸產(chǎn)品的耗材，還應(yīng)當考慮進行相應(yīng)的生物相容性研究。

 

 

對于工藝流程、工藝設(shè)備、產(chǎn)品取樣、人員培訓(xùn)等內(nèi)容，可以參照上表并按照要素展開。

 

2.4 技術(shù)轉(zhuǎn)移總結(jié)

 

技術(shù)轉(zhuǎn)移結(jié)束后，應(yīng)當及時進行技術(shù)轉(zhuǎn)移總結(jié)，包括技術(shù)轉(zhuǎn)移方案中的各個方面，并對項目進行的主要任務(wù)和里程碑進行梳理匯總，形成技術(shù)轉(zhuǎn)移最終報告。

 

以公司研發(fā)的一款單抗藥物為例，對轉(zhuǎn)移前后進行可比性研究，主要包括：

 

● 轉(zhuǎn)移前后的工藝參數(shù)均在操作范圍內(nèi)；

● 層析圖譜與轉(zhuǎn)移前一致；

● 原液的質(zhì)量屬性與轉(zhuǎn)移前進行比對，糖型、純度、鑒別（肽圖）、蛋白質(zhì)含量等檢測圖譜的峰形與轉(zhuǎn)移前一致，轉(zhuǎn)移后產(chǎn)品純度項在轉(zhuǎn)移前±3SD范圍內(nèi)，且部分純度項高于轉(zhuǎn)移前，兩者質(zhì)量可比。

 

…….

 

以上結(jié)果證明轉(zhuǎn)移成功。

 

技術(shù)轉(zhuǎn)移結(jié)果的評估如下圖所示：

 

 

對技術(shù)轉(zhuǎn)移活動成功經(jīng)驗進行總結(jié)，明確需改進的方面，以及后續(xù)雙方需要繼續(xù)采取的活動，確定責(zé)任人及時限。

 

2.5 QRM在技術(shù)轉(zhuǎn)移用的運用

 

 

QRM（Quality Risk Management）的理念和措施應(yīng)貫穿于藥品的整個生命周期。風(fēng)險管理應(yīng)該被用于整個技術(shù)轉(zhuǎn)移項目的過程中。風(fēng)險評估和差距分析共同構(gòu)成了技術(shù)轉(zhuǎn)移項目計劃的基礎(chǔ)。而生物制品研發(fā)設(shè)計使用的方法，其中對工藝輸入（物料屬性和工藝參數(shù)）與關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）之間的關(guān)系進行了評估和描述，可以用于TTP 管理。技術(shù)轉(zhuǎn)移項目中，QRM 的應(yīng)用應(yīng)確保：

 

①能夠識別潛在影響CQA 的變化根源；

 

②能確保合適的風(fēng)險降低策略和控制手段己經(jīng)被整合至生產(chǎn)工藝中，可以減小和控制對患者的潛在產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險；

 

③所有關(guān)鍵單元操作和相關(guān)的質(zhì)量和關(guān)鍵參數(shù)必須加以控制，以確保最終藥品的質(zhì)量得到支持。

 

三、技術(shù)轉(zhuǎn)移常見問題

 

結(jié)合中國國內(nèi)藥品監(jiān)管機構(gòu)在多次核查和現(xiàn)場檢查中的總結(jié)，目前制藥企業(yè)在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中仍然存在一定的問題，主要體現(xiàn)在分析方法轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移、清潔方法轉(zhuǎn)移以及轉(zhuǎn)移培訓(xùn)等方面。

 

四、總結(jié)

 

技術(shù)轉(zhuǎn)移作為藥品生命周期中的重要環(huán)節(jié)，對于產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性起到了重要的影響。目前，國內(nèi)很多藥企尚未建立起完善的制度和體系文件去指導(dǎo)如何實施藥品的技術(shù)轉(zhuǎn)移。秉承“為人民做好藥”的責(zé)任感和使命感，制藥企業(yè)應(yīng)當始終貫徹“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念，建立基于風(fēng)險和科學(xué)的流程，實現(xiàn)產(chǎn)品的全生命周期管理。