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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-05-28 08:36
1、QbD的來(lái)歷
質(zhì)量源于設(shè)計(jì) = quality by design = QbD：相關(guān)理念最早源于20世紀(jì)70年代Toyota為提高汽車質(zhì)量而提出的創(chuàng)造性的概念，并經(jīng)過(guò)在通信、航空等領(lǐng)域的發(fā)展逐漸形成。1985年，著名質(zhì)量管理學(xué)家Julan博士在總結(jié)其質(zhì)量管控經(jīng)驗(yàn)和方法的基礎(chǔ)上，提出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，該理論同Deming的質(zhì)量十四點(diǎn)原則和PDCA循環(huán)、Feigenbaum的全面質(zhì)量管理、今井正明的持續(xù)改善等方法和理念共同奠定了現(xiàn)代質(zhì)量管理的基礎(chǔ)。
2、FDA中QbD的緣由
美國(guó)FDA提出QbD理念，是從許多的藥物不良事件和致死事件開始的。（具體許多案例可以網(wǎng)上查。國(guó)外的藥業(yè)不是一開始就好，死亡事件大把大把的，到今天這樣的地步，也是利益與政治的不斷平衡的結(jié)果。）
20世紀(jì)40年代初，為了應(yīng)對(duì)大量的藥物致死事件，美國(guó)FDA建立了GMP標(biāo)準(zhǔn)，而GMP控制質(zhì)量的主要方式是質(zhì)量源于檢測(cè)，即QbT (quality by test)；20世紀(jì)60年代初，為應(yīng)對(duì)藥物“反應(yīng)停”導(dǎo)致1萬(wàn)多名嬰兒畸形的事件，頒布了《Kefauver-Harris藥品修正案》，從而保證藥物的安全性和有效性；2002年，F(xiàn)DA發(fā)布了cGMP；2004年，F(xiàn)DA再次對(duì)cGMP進(jìn)行了升級(jí)，發(fā)表了《Pharmaceutical cGMPs for the 21st century – A Risk Based Approach》，報(bào)告一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議ICH納入質(zhì)量體系中。
ICH將QbD納入到自己的質(zhì)量體系當(dāng)中后，用了多個(gè)章節(jié)來(lái)解釋和闡述QbD的內(nèi)涵和運(yùn)用方法。ICHQ8對(duì)QbD的定義為：
譯文
以合理的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理為依據(jù)的，起始于預(yù)定的質(zhì)量目標(biāo)，注重對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解以及對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程控制的系統(tǒng)的研發(fā)方法。
原文
A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasizes product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk management.
3、ICH關(guān)于QbD的內(nèi)容
ICH Q8至ICH Q11對(duì)QbD概念的理解與實(shí)施的簡(jiǎn)單介紹如下：
ICH Q8
詳細(xì)介紹了在藥品及其生產(chǎn)工藝的研發(fā)過(guò)程中如何應(yīng)用科學(xué)策略和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理策略獲取對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的全面理解，從而為設(shè)計(jì)空間、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)控制策略的制訂提供科學(xué)依據(jù)，并為藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
ICH Q9
有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理采用主動(dòng)策略識(shí)別藥物研發(fā)和生產(chǎn)階段的潛在質(zhì)量問(wèn)題并加以控制，能夠更高程度地保障藥品的高質(zhì)量，而且還有助于管理當(dāng)局和申報(bào)企業(yè)均能更加科學(xué)、有效地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)決策。重點(diǎn)介紹了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則和常用分析工具。其中，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的兩個(gè)重要原則為：一、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)該基于科學(xué)并用于最終保護(hù)患者利益；二、風(fēng)險(xiǎn)管理的投入應(yīng)該與風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)應(yīng)，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)越高，管理投入應(yīng)越大。
ICH Q10
詳細(xì)闡述了如何采用QbD的理念、應(yīng)用科學(xué)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理這兩大核心工具建立有效的藥品質(zhì)量系統(tǒng)。其中，科學(xué)管理依據(jù)已知的科學(xué)知識(shí)和在該藥品生命周期內(nèi)(藥物研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品停產(chǎn))獲得的對(duì)產(chǎn)品及其工藝的全面理解。藥品質(zhì)量系統(tǒng)的目標(biāo)：獲得符合目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性要求的產(chǎn)品、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)以及促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。藥品質(zhì)量系統(tǒng)的要素包括：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)、校正和預(yù)防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)以及工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧。
ICH Q11
ICHQ11重點(diǎn)關(guān)注了原料藥的開發(fā)和制造，制藥公司在開發(fā)原料藥過(guò)程中可以按照“傳統(tǒng)”或“強(qiáng)化”的方法或聯(lián)合兩種方法進(jìn)行。在傳統(tǒng)的方法中，對(duì)工藝參數(shù)設(shè)定數(shù)據(jù)或者范圍，原料藥的控制策略通常是基于過(guò)程的重復(fù)性和測(cè)試，可以滿足既定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。而強(qiáng)化方法更加廣泛地使用風(fēng)險(xiǎn)管理以及科學(xué)知識(shí)來(lái)識(shí)別和理解影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)的工藝參數(shù)和單元操作，并在原料藥整個(gè)生命周期中應(yīng)用恰當(dāng)?shù)目刂撇呗?，其中也包括建立設(shè)計(jì)空間。
FDA認(rèn)為，雖然QbD原理提出時(shí)間不長(zhǎng)，但實(shí)際藥品研發(fā)企業(yè)在藥品質(zhì)量控制過(guò)程中，已進(jìn)行了很多QbD的實(shí)踐，只是未曾上升到理論的高度。
所以，大家不必過(guò)于驚慌，或?qū)bD抱有一種高深莫測(cè)的態(tài)度。
4、QbD過(guò)程介紹
質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD，是一種系統(tǒng)的研發(fā)方法，其以預(yù)先設(shè)定目標(biāo)為起始，基于可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)過(guò)程的理解，及對(duì)工藝的控制,它是仿制藥研發(fā)的有效工具。QbD理念是在仿制藥研發(fā)上要求在對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）充分理解的基礎(chǔ)上，對(duì)于關(guān)鍵工藝參數(shù)及其與CQAs間的關(guān)聯(lián)以及潛在的高風(fēng)險(xiǎn)變量進(jìn)行充分研究和篩選，并建立設(shè)計(jì)空間（ DS），即影響產(chǎn)品CQAs的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍組合，以此加強(qiáng)對(duì)制藥過(guò)程的理解和控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)控制。
一些關(guān)于QbD概念的英文縮寫介紹
|
QTPP |
Quality Target Product Profile |
目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況 |
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CQA |
Critical Quality Attributes |
關(guān)鍵質(zhì)量屬性 |
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CPP |
Critical Process Parameters |
關(guān)鍵工藝參數(shù) |
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QCPP |
Quality Critical Process Parameter |
質(zhì)量關(guān)鍵工藝參數(shù) |
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RA |
Risk Assessment |
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 |
|
DS |
Design Space |
設(shè)計(jì)空間 |
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CS |
Control Strategy |
控制策略 |
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PAR |
Proven Acceptable Range |
被證明可接受范圍 |
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CI |
Continual Improvement |
持續(xù)改進(jìn) |
QbD流程圖
用中國(guó)的成語(yǔ)形容，我感覺(jué)就是“抽絲剝繭”。只不過(guò)將抽象的概念具體化了而已。
5、GSK具體案例
下面介紹一個(gè)具體的實(shí)例，來(lái)闡述QbD是如何運(yùn)用于原料藥開發(fā)過(guò)程中。
下圖葛蘭素史克公司開發(fā)的強(qiáng)效神經(jīng)激肽受體拮抗劑--卡索匹坦甲磺酸鹽。
合成路線如下：
Stage 1過(guò)程中，二氫吡啶酮10經(jīng)還原、水解、脫羧得到哌啶酮8。運(yùn)用L-扁桃酸，經(jīng)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，得到R型哌啶酮7。
Stage2過(guò)程中，R型胺化合物5經(jīng)與二氧化碳，氯化亞砜反應(yīng)得到化合物4，與化合物6反應(yīng)得到3。3與乙?；哙悍磻?yīng)，并進(jìn)一步還原得到2。加入甲基磺酸通過(guò)選擇性析晶最終得到高純度的化合物1--卡索匹坦甲基磺酸鹽。
該合成路線較復(fù)雜，關(guān)注點(diǎn)較多，需要對(duì)每一步都進(jìn)行詳細(xì)的研究與探索。
下面以stage2a步驟為例，運(yùn)用QbD原則進(jìn)行的過(guò)程控制策略開發(fā)作介紹。
第一步：對(duì)原料藥QTPP分析，確定CQA。
目前可以確定的CQA有原料藥的立體異構(gòu)體雜質(zhì)。并且在stage 2a過(guò)程中，可能會(huì)伴隨手性中心的消旋，因此需要對(duì)該步進(jìn)行研究，以確保終產(chǎn)品異構(gòu)體雜質(zhì)合格可控。
第二步：對(duì)工藝過(guò)程的理解。
卡索匹坦有三個(gè)手性中心，理論上存在8個(gè)立體異構(gòu)體。包括卡索匹坦及其異構(gòu)體，以及另外6個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體，6個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體可以組成3組對(duì)映異構(gòu)體。
這些異構(gòu)體雜質(zhì)的含量都是原料藥的CQA，需要按照ICH的指導(dǎo)原則去控制。
首先，對(duì)stage2a進(jìn)行研究：
化合物7通過(guò)與堿中和生成化合物6。選用碳酸鈉而不用碳酸氫鈉，是因?yàn)樘妓徕c水中溶解度更高，可以提高濃度。選用乙酸乙酯做溶劑是應(yīng)為后續(xù)的步驟都用乙酸乙酯，為了統(tǒng)一。
考察化合物6的穩(wěn)定性。
根據(jù)已有的知識(shí)基礎(chǔ)，化合物6會(huì)存在如下的消旋化過(guò)程?；衔?的消旋化產(chǎn)物13會(huì)繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，以致最終產(chǎn)生卡索匹坦的異構(gòu)體雜質(zhì)，影響原料藥CQA。
第三步：過(guò)程理解與控制策略。
對(duì)該步進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，推測(cè)反應(yīng)溫度和乙酸乙酯的量是潛在的質(zhì)量關(guān)鍵工藝參數(shù)(QCPP)。
這兩個(gè)參數(shù)在stage 2a的整個(gè)操作過(guò)程中都進(jìn)行了考慮：
1) 化合物7懸浮于乙酸乙酯中；
2) 加入碳酸鈉水溶液，攪拌直至全部溶解；
3) 兩相分離；
4) 有機(jī)相分別用氯化鈉水溶液和水洗；
5) 兩相分離；
6) 有機(jī)相減壓旋干。
首先研究發(fā)現(xiàn)，3-5項(xiàng)操作對(duì)原料藥的CQA無(wú)影響。
對(duì)操作1進(jìn)行研究，嘗試了5個(gè)實(shí)驗(yàn)，不同溫度和不同乙酸乙酯體積下，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，化合物7的消旋情況。
由圖可知，化合物7的消旋化收溫度和溶劑體積的影響。當(dāng)為20攝氏度時(shí)，48小時(shí)以內(nèi)基本不消旋，并且溶劑體積增大無(wú)影響。當(dāng)溫度升高至25攝氏度時(shí)，能夠保證在6小時(shí)以內(nèi)，原料的純度都可以接受。所以該步設(shè)定溫度不超過(guò)25攝氏度。
在工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，滴加碳酸鈉水溶液需要很長(zhǎng)時(shí)間，可能會(huì)超過(guò)6小時(shí)，但研究發(fā)現(xiàn)，滴入碳酸鈉水溶液后，化合物6很穩(wěn)定，不會(huì)發(fā)生消旋作用。
對(duì)操作2進(jìn)行研究，與操作1的研究基本相同，并且發(fā)現(xiàn)該步不影響原料藥CQA。
對(duì)操作6進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)只有在減壓蒸餾時(shí)，溫度不超過(guò)25攝氏度，蒸餾終點(diǎn)乙酸乙酯含量大于2倍體積時(shí)，才能保證化合物6穩(wěn)定，不消旋。
總結(jié)以上研究，對(duì)stage 2a的QCPPs和PARs總結(jié)如下：
對(duì)stage2 按上述的范圍操作，可確保原料藥CQA里的手性異構(gòu)體可以符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)。
上述的操作可接受范圍的確定只是實(shí)驗(yàn)室的小規(guī)模實(shí)驗(yàn)。
為了確保上述工藝范圍，放大后也同樣適用，嘗試了在2L的設(shè)備上，模擬工藝生產(chǎn)設(shè)備和工業(yè)操作準(zhǔn)則和原理，進(jìn)行放大實(shí)驗(yàn)研究。并且也嘗試了在可接受范圍的極限值進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)卡索匹坦終產(chǎn)品質(zhì)量同樣合格。
結(jié)語(yǔ)
1，通過(guò)已有的知識(shí)對(duì)反應(yīng)進(jìn)行分析，建立工藝篩選模型。通過(guò)設(shè)計(jì)空間的知識(shí)對(duì)反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化與研究，并最終獲得可靠的工藝參數(shù)范圍，對(duì)工藝參數(shù)范圍的極限值研究，了解工藝的可靠性。
2，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的知識(shí)，確定stage 2a的工藝參數(shù)范圍，對(duì)原料藥的CQA研究較小，不屬于質(zhì)量關(guān)鍵工藝參數(shù)（QCPP），只屬于質(zhì)量工藝參數(shù)（QPP）。
3，ICH關(guān)于QbD的指導(dǎo)文件，提供了一個(gè)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)化的方法來(lái)獲取過(guò)程知識(shí)和制定可靠的工藝控制策略。
4，國(guó)內(nèi)藥企目前做的以仿制藥為主，工藝路線一般較成熟，可以有許多文獻(xiàn)參考資料，方向已經(jīng)在那了，只需再細(xì)微的摸索一下最合適的工藝。并且許多仿制原料藥已有相應(yīng)的USP、EP等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，大家對(duì)原料藥的質(zhì)量不是十分擔(dān)心，傾向于買回來(lái)所有的雜質(zhì)對(duì)照品，研究質(zhì)量。對(duì)QbD的理念有運(yùn)用，但不是很深入。不過(guò)這也正常，畢竟ICH原則原本是針對(duì)新藥的。
5，隨著國(guó)內(nèi)的新藥不斷涌現(xiàn)，QbD的理念應(yīng)該會(huì)越來(lái)越深入的被藥企運(yùn)用。與其等到那時(shí)再學(xué)，還不如現(xiàn)在就開始試著往自己的申報(bào)資料里，按QbD要求去研究，先學(xué)起來(lái)
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