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【問】開展有因無菌工藝模擬試驗的主要情形及注意事項有哪些?

【答】1、當(dāng)產(chǎn)品或生產(chǎn)線發(fā)生變更時，均應(yīng)按照書面的變更控制系統(tǒng)規(guī)定的流程進(jìn)行全面評估。對于可能影響產(chǎn)品無菌性的變更，如設(shè)施或設(shè)備的重大改進(jìn)、生產(chǎn)線配置的變更、人員的重要變動、直接接觸產(chǎn)品設(shè)備的變更等，應(yīng)當(dāng)通過無菌工藝模擬試驗對整個工藝過程的無菌保證能力變化進(jìn)行評估。

無菌工藝模擬試驗的驗證次數(shù)應(yīng)基于風(fēng)險評估的結(jié)果來判斷，評估考慮的方面包括但不限于:對于無菌界限的影響、對產(chǎn)品容器密閉系統(tǒng)的影響、對生物負(fù)載控制措施的影響、對無菌人員操作的影響、對廠房環(huán)境控制的影響。

2、當(dāng)出現(xiàn)異常狀況時，如環(huán)境監(jiān)控結(jié)果或趨勢異常、連續(xù)的最終產(chǎn)品無菌測試失敗、無菌區(qū)環(huán)境相關(guān)的重大偏差(如空調(diào)系統(tǒng)故障)等也可以在糾偏行動完成后，通過培養(yǎng)基灌裝來驗證工藝過程是否仍然受控。當(dāng)培養(yǎng)基灌裝的結(jié)果表明工藝過程可能失控時，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，確定污染源及問題的范圍。糾偏措施一旦制定就應(yīng)再次進(jìn)行工藝模擬試驗，以確認(rèn)缺陷已得到糾正，工藝已返回受控狀態(tài)。當(dāng)調(diào)查的結(jié)果還不足以明確培養(yǎng)基灌裝失敗的原因時，有必要采取提高無菌保證水平的措施，并進(jìn)行三批連續(xù)成功的試驗以確認(rèn)工藝已返回受控狀態(tài)。

3、如果長時期無任何活動，或要退役搬遷一條生產(chǎn)線之前也推薦進(jìn)行一次周期性無菌工藝模擬，以對先前進(jìn)行的商業(yè)生產(chǎn)批次的無菌狀態(tài)做一個客觀評價。對于因其他原因停產(chǎn)一定周期的生產(chǎn)線，在恢復(fù)正式生產(chǎn)前應(yīng)進(jìn)行無菌工藝模擬試驗。對于該停產(chǎn)周期的評估，不應(yīng)拘泥于時間長短的界定，而應(yīng)盡可能考慮所有可能影響無菌風(fēng)險的因素，例如期間廠房設(shè)施狀態(tài)、人員資質(zhì)狀態(tài)、環(huán)境維持狀態(tài)班次結(jié)構(gòu)變化等共同決定是否需要進(jìn)行無菌工藝模擬。

來源:藥品GMP指南第2版無菌制劑上冊(P444-445)