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“改良型新藥”在2016年首次于法規(guī)中明確后，立即成為了行業(yè)研發(fā)熱點，一路“狂飆”至今，其臨床策略已然從一味想要BE/BA豁免確證性臨床，追求改良“短頻快”的昨天，迅速發(fā)展到力求通過臨床試驗證明產(chǎn)品安全性/有效性優(yōu)勢，追求“既有臨床優(yōu)勢又有技術(shù)壁壘”的今天。為避免在終端市場端遭受原研和仿制產(chǎn)品的“雙重打擊”，一方面要通過合理的橋接研究節(jié)約研發(fā)成本、加快研發(fā)上市；另一方面又需要充分證明產(chǎn)品具備明確的臨床優(yōu)勢。2.3類新復(fù)方制劑的立項通常立足于致病因素、不同的單藥作用機(jī)制、以及真實世界聯(lián)用的普遍性等方面，相較于其他改良形式，無疑更容易在臨床試驗中獲得優(yōu)于改良前單藥的療效結(jié)果，證明自身臨床優(yōu)勢，因此，其研發(fā)正受到越來越多的關(guān)注。

本文綜合了國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則及文獻(xiàn)對新復(fù)方開發(fā)的臨床研究要求/建議，剖析了國內(nèi)外相關(guān)案例，對2.3類改良型新藥的臨床研究策略進(jìn)行了總結(jié)提煉。

一、新復(fù)方制劑開發(fā)的臨床策略決策樹

我國正在從制藥大國向制藥強(qiáng)國轉(zhuǎn)變，近年來頒布了大量著力于鼓勵創(chuàng)新的政策和法規(guī)，創(chuàng)新藥企業(yè)迅速發(fā)展，仿制藥企業(yè)也在積極轉(zhuǎn)型。但創(chuàng)新藥的開發(fā)投入高、風(fēng)險大、周期長，改良型創(chuàng)新成為新藥企業(yè)延長其產(chǎn)品生命周期的重要策略，也成為仿制藥企業(yè)轉(zhuǎn)型的重要契機(jī)。

在2016年《化學(xué)藥品注冊分類改革方案》明確改良型新藥定義后，其研發(fā)申報迎來爆發(fā)式增長，但同時也暴露了大量產(chǎn)品臨床優(yōu)勢不明顯，同質(zhì)化競爭嚴(yán)重的問題。在2020年《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)一步對臨床優(yōu)勢的要求進(jìn)行了明確。以這兩款關(guān)鍵法規(guī)的頒布為標(biāo)志，其發(fā)展大致分為3個階段，如圖1所示。

圖1國內(nèi)改良型新藥的發(fā)展

如上圖所示，當(dāng)前改良型新藥的要求已逐漸明確，成功的改良型創(chuàng)新產(chǎn)品絕不僅僅是某一制劑技術(shù)或平臺的必然轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，而是綜合應(yīng)用合成、制劑等藥學(xué)研究手段，在臨床研究/應(yīng)用中證明了自身臨床優(yōu)勢的產(chǎn)品。其中，2.3類改良型新藥更多是將多靶點、多機(jī)制、已有臨床聯(lián)用經(jīng)驗的藥物開發(fā)為復(fù)方制劑，因而更容易在臨床試驗中證明其安全/有效性等方面的優(yōu)勢，成為改良的熱點方向之一。將已上市藥物開發(fā)為新復(fù)方制劑的臨床決策樹如圖2所示。

圖2：新復(fù)方制劑臨床開發(fā)決策樹

如上圖所示，在開發(fā)新的復(fù)方制劑時，如已有充分?jǐn)?shù)據(jù)/臨床經(jīng)驗證明兩者聯(lián)用合理/具備臨床優(yōu)勢，并且給藥劑量、適應(yīng)癥、患者等均與改良前的單藥一致，同時與單藥聯(lián)用時BA/BE等效，則基本可橋接已上市單藥的安全/有效性信息。否則需完成相應(yīng)的劑量研究、安全性、有效性等研究內(nèi)容[1]。

國內(nèi)相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則中對復(fù)方制劑臨床研究的要求與上述決策樹相近，但進(jìn)一步將新復(fù)方細(xì)分為：①加載治療：使用組成復(fù)方的任何一種（或多種）活性成份治療效果不佳的患者。②初始治療：既往未曾使用復(fù)方中任何一種單藥治療的患者。③替代治療：復(fù)方制劑中單藥劑量水平與可滿意控制的患者同時服用的單方藥物的劑量相同。

綜合國內(nèi)外法規(guī)、指導(dǎo)原則、文獻(xiàn)，整理新復(fù)方制劑開發(fā)的臨床研究策略如圖3所示[2][3]：

圖3：依據(jù)相關(guān)法規(guī)/指導(dǎo)原則的復(fù)方改良臨床策略

如上圖，在單方已有完整安全性/有效性數(shù)據(jù)，在臨床中積累了豐富的聯(lián)用經(jīng)驗，且劑量/適應(yīng)癥/患者等均與單藥使用相同時，可考慮通過BA/BE試驗橋接已有數(shù)據(jù)，可能不再需要開展復(fù)方制劑的確證性臨床試驗[4]。一般在新復(fù)方的開發(fā)中應(yīng)進(jìn)行充分的PK研究、藥物相互作用（DDI研究），劑量-暴露-效應(yīng)評估等研究，對給藥劑量、給藥間隔、組方配比等進(jìn)行制定，以優(yōu)選的組方、劑量和方案完成確證性臨床試驗[3][5]。

二、相關(guān)案例

1、替代治療

FDA批準(zhǔn)的Kombiglyze XR是按505(b)(2)路徑獲批的產(chǎn)品，其將沙格列汀和二甲雙胍緩釋片開發(fā)為了復(fù)方制劑。該產(chǎn)品的臨床策略為：采用BA/BE研究橋接了單藥的安全性/有效性數(shù)據(jù)，并豁免了確證性臨床研究。其橋接路徑如下圖所示[6]：

圖4：沙格列汀二甲雙胍緩釋片臨床橋接策略

如上圖所示，由于該產(chǎn)品在改良后的適應(yīng)癥、劑量、患者人群均未發(fā)生改變，為替代治療的復(fù)方開發(fā)。其引用的關(guān)鍵數(shù)據(jù)包括：二甲雙胍緩釋片單藥的開發(fā)中已證明了該緩釋片和二甲雙胍（速釋）制劑的體內(nèi)生物利用度一致，療效等同；同時，在沙格列汀單藥的開發(fā)中已證明了其與二甲雙胍（速釋）聯(lián)用具有更優(yōu)的療效；因此，結(jié)合相關(guān)臨床應(yīng)用和數(shù)據(jù)證明了采用二甲雙胍緩釋片和沙格列汀片共同給藥時，可以產(chǎn)生比單藥治療更優(yōu)的臨床效果。其完成的關(guān)鍵臨床試驗包括：通過Kombiglyze XR（復(fù)方沙格列汀二甲雙胍緩釋片）與沙格列汀片和二甲雙胍緩釋片兩種單藥同時服用的BE研究，結(jié)果顯示，該復(fù)方制劑和單藥聯(lián)合給藥時生物等效，最終橋接了單藥的安全性/有效性結(jié)果、聯(lián)用更優(yōu)的效果，豁免了相應(yīng)的確證性臨床研究。

但需要注意的是，國內(nèi)對2.3類復(fù)方制劑的立項和研究結(jié)果要求中，強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品需要具備臨床優(yōu)勢，通過BA/BE豁免確證性臨床的情況通常發(fā)生在替代治療的新復(fù)方制劑開發(fā)中，一般以提高依從性為開發(fā)目標(biāo)，但是復(fù)方制劑還具有劑量調(diào)整不便、劑量傾泄風(fēng)險等其他劣勢，當(dāng)不能論證改善依從性的必要性時，不被認(rèn)為具備了臨床優(yōu)勢。

2、加載治療或初始治療

由于單藥間作用機(jī)制的相加、協(xié)同，不良反應(yīng)的抵消等效果，可以通過2.3類新復(fù)方的開發(fā)獲得更高有效性和/或安全性的臨床優(yōu)勢。加載治療和初始治療通常以提高安全性和/或有效性為開發(fā)目標(biāo)。其臨床研究主要包括：充分的PK研究、DDI研究、探索性研究，并選擇最優(yōu)組方和劑量完成確證性臨床試驗。

FDA批準(zhǔn)的AMTURNIDE是阿利吉侖、氨氯地平，以及鹽酸氫氯噻嗪的三方復(fù)方制劑，上述三個藥物均已作為單藥上市，本品為新的復(fù)方改良制劑，其臨床研究內(nèi)容如圖5所示[7]。

圖5  AMTURNIDE的臨床研究內(nèi)容

如上圖所示， BE對比（CSAH100A2102)結(jié)果顯示，本復(fù)方制劑相較于三方聯(lián)合給藥，氨氯地平、鹽酸氫氯噻嗪的PK行為未發(fā)生變化，阿利吉侖的暴露有所降低，但據(jù)量效關(guān)系分析，不會影響療效；食物影響（CSAH100A2101）結(jié)果顯示復(fù)方中氨氯地平、鹽酸氫氯噻嗪不受食物影響，阿利吉侖的暴露在餐后下降，但據(jù)量效關(guān)系評估，不會影響療效；BA研究（CSAH100A2104）對比了4種不同組方的復(fù)方制劑，優(yōu)選了最佳組方和劑量。進(jìn)一步采用探索出的最優(yōu)處方和劑量完成了藥物-藥物相互作用研究（DDI研究）和確證性臨床研究（SAH100A2302和SAH100A2301），結(jié)果顯示三個藥物間無顯著的相互作用，效性研究和長期安全性研究符合預(yù)期，具有臨床優(yōu)勢。

CDE批準(zhǔn)的2.3類改良型復(fù)方制劑注射用頭孢噻肟鈉他唑巴坦鈉的臨床研究策略和內(nèi)容與上述案例相似，在審評報告中顯示，本品臨床經(jīng)歷了：1）PK研究：考察了本品不同劑量的PK特征，AUC和Cmax具有線性藥代動力學(xué)特征；分布體積、半衰期等特征均未發(fā)生改變；與單藥相比，復(fù)方中孢噻肟和他唑巴坦的體內(nèi)暴露無變化；2）藥物相互作用研究結(jié)果顯示兩藥間無顯著相互影響；3）有效性和安全性研究結(jié)果顯示療效非劣于改良前藥品，不良反應(yīng)發(fā)生率低更低，最終基于上述研究結(jié)果，橋接了單藥的其他安全/有效性數(shù)據(jù)而獲批。

三、2.3類新復(fù)方開發(fā)的其他考慮

2.3類新復(fù)方藥物的臨床優(yōu)勢一般是指與單方用藥相比，能提高療效、降低不良反應(yīng)，或改善依從性。其中，以改善依從性為目標(biāo)的2.3類改良可能通過復(fù)方和改良前單方聯(lián)用的BA/BE考察豁免確證性臨床研究，但該類改良需論證依從性改良的必要性，如抗HIV的藥品，當(dāng)依從性達(dá)到90%時，病毒載量的有效率就可以達(dá)到80%以上，一次或少數(shù)幾次漏服就可能導(dǎo)致有效率大幅下降[4]，此時以改善依從性為目標(biāo)的復(fù)方制劑開發(fā)被認(rèn)為是具備臨床優(yōu)勢的；當(dāng)不能論證改良依從性的必要性時，如單純以減少服藥片數(shù)為目標(biāo)的改良，則被認(rèn)為是不具備臨床優(yōu)勢的[2]。

以提高療效或降低不良反應(yīng)為目標(biāo)的2.3類改良，通?；诩膊≈虏∫蛩丶鞍l(fā)病機(jī)理、各單藥的作用機(jī)制、以及聯(lián)用的普遍性等方面進(jìn)行評估立項[2]，相較于將已知化合物分子開發(fā)為對應(yīng)異構(gòu)體、鹽、新處方組成等其他的改良方式，更容易在臨床試驗中獲得其優(yōu)于改良前單方療效的結(jié)果。通過對當(dāng)前法規(guī)、指導(dǎo)原則和案例剖析可知，一般情況下2.3類新復(fù)方的改良需進(jìn)行合理性論證、充分的PK研究、藥物相互作用研究、劑量-暴露-效應(yīng)分析，進(jìn)一步對優(yōu)選的組方、劑量進(jìn)行安全性和有效性研究。此外，還應(yīng)根據(jù)藥物和疾病特征、治療窗、患者特征、初步的PK研究結(jié)果，以及審評機(jī)構(gòu)的意見等實際情況，考慮豁免或增加相關(guān)的研究內(nèi)容。

參考文獻(xiàn)：

1. Freije I, Lamouche S, Tanguay M. Review of drugs approved via the 505(b)(2) pathway: Uncovering drug development trends and regulatory requirements. Therapeutic Innovation & Regulatory Science. 2020;54(1): 128-138.

2.CDE.化藥復(fù)方藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則.https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/5c6a7a70f5c5b32319ee4143ce61211

3. CDE.化學(xué)藥改良型新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行). https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/25f498093f32286f0f31dbc4d1c8bb43

4. 錢思源，康彩練.關(guān)于復(fù)方藥物開發(fā)的臨床考慮[J].藥物管理與評價，2015,13,(31):1335-1337.

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6. FDA. Kombiglyze XR. CLINICAL PHARMACOLOGY AND BIOPHARMACEUTICS REVIEW(S)https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/200678Orig1s000ClinPharmR.pdf.

7. FDA. AMTURNIDE. CLINICAL PHARMACOLOGY AND BIOPHARMACEUTICS REVIEW(S). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2010/200045Orig1s000ClinPharmR.pdf.