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隨著信息化技術的發(fā)展和大數(shù)據(jù)時代的來臨，醫(yī)學研究數(shù)據(jù)的可及性和采集便捷性大幅提升，真實世界研究（real world study, RWS）成為醫(yī)學研究的熱點之一。RWS是通過收集真實世界環(huán)境中與患者有關的數(shù)據(jù)，即真實世界數(shù)據(jù)（real world data, RWD），通過數(shù)據(jù)清洗、治理和統(tǒng)計分析，獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價值及潛在獲益和風險的臨床證據(jù)。

基于RWS產(chǎn)生的真實世界證據(jù)（real world evidence, RWE）提供了洞察藥物和醫(yī)療器械在日常醫(yī)療實踐中實際的使用方式、使用問題以及毒性和療效結果的真實信息。因此，RWS是臨床試驗和藥品上市后再評價藥物療效的一種現(xiàn)代醫(yī)學研究新方法。RWS作為臨床研究的一種新形式同樣需要遵循臨床研究的一般原則，經(jīng)過良好的設計、高質量的數(shù)據(jù)和可靠的統(tǒng)計方法從而產(chǎn)生高質量RWD。

中國加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）并成為管委會成員后，加快了監(jiān)管科學的前進步伐。在鼓勵創(chuàng)新和提高藥物研發(fā)效率的宗旨下，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）鼓勵使用真實世界證據(jù)（RWE）支持藥物監(jiān)管決策，系統(tǒng)構建了真實世界研究（RWS）相關的指南體系，并已走在國際前列。

國家已經(jīng)發(fā)布10項指導原則

從2018年至今，國家藥監(jiān)局根據(jù)真實世界研究（RWS）指南體系計劃，已制定并發(fā)布了10項指導原則，形成了一個以真實世界數(shù)據(jù)（RWD）、真實世界證據(jù)（RWE）、RWS設計和申辦方與監(jiān)管方溝通交流四個核心指導原則為基礎的較完備的指南體系。這些指南將RWS應用于腫瘤藥物、罕見病藥物、兒科藥物和中藥等不同治療領域。各項指導原則的要點詳見附表。

在這些指南中，2020年發(fā)布的首個RWE指導原則《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》尤為重要。該指南對RWS相關術語進行了定義，明確了RWE在藥物臨床研發(fā)全生命周期中支持監(jiān)管決策的適用范圍。它原則性地提出了RWD的主要來源、適用性評價和數(shù)據(jù)治理方法，指出了RWS的主要設計類型和研究路徑，并提供了評價RWE的基本原則，同時介紹了RWS中常用的因果推斷方法。此后發(fā)布的其他9項原則都是在這一原則的基礎上進行延伸或針對特定領域提供的實施細則的進一步說明。

真實世界研究（RWS）指南體系多種顯著特點

1、 體系的完備性

真實世界研究（RWS）指南體系不僅涵蓋了真實世界數(shù)據(jù)（RWD）、真實世界證據(jù)（RWE）、RWS設計，以及申辦方與監(jiān)管方的溝通交流四個核心指導原則，還在不同治療領域建立了相應的指導原則。這種多層次、多領域的指導原則為企業(yè)開展RWS提供了全面的指引，確保了藥物研發(fā)和臨床研究的各個環(huán)節(jié)都有清晰的操作規(guī)范。

2、 明確的適用范圍

RWE指南明確了其適用范圍，包括：為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據(jù)；為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)；為藥物上市后要求或再評價提供證據(jù)；中藥醫(yī)院制劑的人用經(jīng)驗總結與臨床研發(fā)；真實世界證據(jù)用于監(jiān)管決策的其他應用，如指導臨床研究設計和精準定位目標人群。

3、 重要術語的定義

指南中對真實世界研究的關鍵概念進行了詳細定義，強調從RWD到RWE的研究過程。特別指出，只有適用的RWD才能產(chǎn)生有效的RWE，強調對RWD進行充分和恰當分析的重要性。

4、 清晰的真實世界研究路徑圖

RWE指南提供了回顧性真實世界研究的路徑圖，展示了RWS與隨機對照試驗（RCT）的兩個重要區(qū)別：一是數(shù)據(jù)治理計劃和主要分析的統(tǒng)計分析計劃應與方案同步；二是需要初步評估RWD的適用性，以確定其是否能支持RWS。此外，指南提出了中藥的兩種真實世界研究路徑，為中藥和其他類似植物藥的研究提供了有益嘗試。

5、 明確區(qū)分數(shù)據(jù)治理和數(shù)據(jù)管理

RWD指南對數(shù)據(jù)治理和數(shù)據(jù)管理做了明確區(qū)分，建議通過兩步走的方式評估既往RWD的適用性：首先進行初步評估，檢查數(shù)據(jù)的質量、數(shù)量和可及性；若滿足要求，再進入專業(yè)化數(shù)據(jù)治理階段。

6、 RWS設計和制定方案的明晰指引

中國是唯一發(fā)布RWS設計指導原則的國家，國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）也正在制定相關計劃。RWS設計指導原則不僅提供了研究方案的主體框架，還詳細闡述了設計要點，為研究的科學性和規(guī)范性提供了保障。

7、 RWE在證據(jù)鏈上的定位

根據(jù)RWE指南，RWE是整個研究證據(jù)鏈的一部分，其支持作用取決于所提供證據(jù)的強度。雖然大多數(shù)情況下RWE起到輔助性支持作用，但在某些情況下也可能發(fā)揮關鍵支持作用。

8、 強調研究的透明性和完整性

指南體系多次強調研究的透明性和完整性。例如，數(shù)據(jù)治理計劃和主要分析的統(tǒng)計分析計劃需要與研究方案同步；如果在研究過程中更改這些計劃，需要與監(jiān)管部門溝通并達成共識。此外，研究方案還需在公共平臺注冊，以確保研究的公開透明。

9、 起草機制的創(chuàng)新

國家藥監(jiān)局組織學界、監(jiān)管部門和工業(yè)界的生物統(tǒng)計專家共同組成工作組，集中各方智慧制定指南，確保指南的質量。這一機制不僅推動了藥品監(jiān)管科學的發(fā)展，還首次以中英文雙語發(fā)布RWS相關指南，使國際監(jiān)管機構和制藥企業(yè)能夠及時了解并提出建設性意見，從而促進指南的準確理解和廣泛認同。