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本文我們重讀了CDE電子期刊，主要內(nèi)容包括穩(wěn)定研究的括弧法和矩陣法。兩種方法都屬簡略設(shè)計(jì)，兩者有不同的適用范圍。原料藥通常不適用于簡略設(shè)計(jì)方法。

 

穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)分為完全試驗(yàn)設(shè)計(jì)和簡略試驗(yàn)設(shè)計(jì)兩種。完全試驗(yàn)設(shè)計(jì)是指在全部的時(shí)間點(diǎn)考察全部批次的樣品，簡略試驗(yàn)設(shè)計(jì)指不是在全部的時(shí)間點(diǎn)考察全部批次的樣品。簡略試驗(yàn)設(shè)計(jì)常用的有括弧法和矩陣法。

 

在ICH6大會(huì)上已有括弧法和矩陣法介紹，美國FDA及歐盟均頒布了括弧法和矩陣法有關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。近來，也經(jīng)常接到國內(nèi)研制單位的詢問，故想借此機(jī)會(huì)將自己對(duì)括弧法和矩陣法的一些認(rèn)識(shí)和理解做一介紹，與大家共同討論。

 

在介紹括弧法和矩陣法之前，首先應(yīng)該明確，并不是所有的穩(wěn)定性試驗(yàn)均可以采用簡略的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用簡略的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是有條件的，它是在一些因素相近的條件下才可以代替完全試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

 

在采用簡略的試驗(yàn)設(shè)計(jì)之前要進(jìn)行充分的分析和評(píng)估，但即使進(jìn)行了充分的分析和評(píng)估，還要承擔(dān)采用簡略試驗(yàn)設(shè)計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)，即依據(jù)簡略設(shè)計(jì)的試驗(yàn)結(jié)果可能得到短于完全設(shè)計(jì)的有效期。

 

那么，何時(shí)可以采用簡略的試驗(yàn)設(shè)計(jì)呢？應(yīng)該說一些制劑可以采用簡略的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，原料藥通常不適合采用簡略的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。采用括弧法還是矩陣法應(yīng)根據(jù)慎重的考慮和科學(xué)的判斷，因?yàn)?，二者適用的情況是不同的。

 

下面分別介紹括弧法和矩陣法：

 

一、括弧法

 

1、什么是括弧法？

 

括弧法實(shí)際上是制定一個(gè)穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)表格，即對(duì)測試樣品的極端情況（規(guī)格、包裝及裝量）進(jìn)行完全設(shè)計(jì)。這種設(shè)計(jì)是基于極端情況的穩(wěn)定性可以代表中間情況的穩(wěn)定性的假設(shè)。但是，往往選擇的極端情況（規(guī)格、包裝及裝量）不一定是極端情況。所以，括弧法設(shè)計(jì)的試驗(yàn)結(jié)果有可能不能代表中間情況。

 

2、括弧法的適用范圍

 

括弧法可用于相同或相近處方的多種規(guī)格樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括：

 

1）相同的混合顆粒或粉末裝填在不同型號(hào)的空膠囊中制成的不同規(guī)格的膠囊劑；

 

2）相同的混合顆?；蚍勰┎煌亓繅褐瞥傻牟煌?guī)格的片劑；

 

3）僅著色劑或矯味劑不同的不同規(guī)格的口服溶液劑等。括弧法還可用于處方中主藥和輔料量相對(duì)變化的多種規(guī)格，但是，不能用于輔料不同的不同規(guī)格。

 

括弧法可用于相同容器不同容器大小或相同容器不同裝量的情況。如果進(jìn)行不同容器大小和不同裝量的括弧設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)明確最大的和最小的容器代表包裝的極端情況。因?yàn)?，容器不同可能?huì)影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

 

3、括弧法設(shè)計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)

 

如果極端情況選擇的不合適，或者極端情況的試驗(yàn)結(jié)果不能代表中間情況時(shí)，中間情況的穩(wěn)定性將視為與最不穩(wěn)定的極端情況一致，也就是說，中間情況的有效期不能超過最不穩(wěn)定的極端情況的有效期。

 

4、括弧法設(shè)計(jì)的例子

 

三個(gè)規(guī)格（50mg、75mg和100mg）和三個(gè)不同大小容器（15ml、100ml和500ml）的情況。50mg和100mg規(guī)格、15ml和500ml容器應(yīng)是極端情況。對(duì)極端情況要在全部的時(shí)間點(diǎn)考察全部批次樣品的全部考察指標(biāo)，也就是對(duì)極端情況進(jìn)行完全設(shè)計(jì)。

 

其中T代表試驗(yàn)。

 

二、矩陣法

 

1、什么是矩陣法？

 

矩陣法也是制定一個(gè)穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)表格，它是選擇一些批次的樣品在特定的時(shí)間點(diǎn)對(duì)全部的指標(biāo)進(jìn)行考察。這種設(shè)計(jì)是基于在特定時(shí)間點(diǎn)測定批次樣品的穩(wěn)定性可以代表其它批次樣品的穩(wěn)定性的假設(shè)。

 

2、矩陣法的適用范圍

 

矩陣法可用于相同或相近處方的多種規(guī)格樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括：

 

1）相同的混合顆?；蚍勰┭b填在不同型號(hào)的空膠囊中制成的不同規(guī)格的膠囊劑；

 

2）相同的混合顆?；蚍勰┎煌亓繅褐瞥傻牟煌?guī)格的片劑；

 

3）僅著色劑或矯味劑不同的不同規(guī)格的口服溶液劑等。

 

矩陣法還可用于處方中主藥和輔料量相對(duì)變化的多種規(guī)格、不同輔料的多規(guī)格，以及不同包裝材料的情況。如果對(duì)兩種包裝材料進(jìn)行矩陣法設(shè)計(jì)，產(chǎn)品必須不受空氣、濕度和光照的影響。

 

3、矩陣法設(shè)計(jì)的類型和例子

 

3.1時(shí)間點(diǎn)矩陣設(shè)計(jì)

 

該設(shè)計(jì)是對(duì)穩(wěn)定性考察的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行矩陣設(shè)計(jì)。時(shí)間點(diǎn)矩陣有減少1/2和減少1/3時(shí)間點(diǎn)兩種設(shè)計(jì)，其減少程度是相對(duì)于完全試驗(yàn)設(shè)計(jì)而言。減少1/2是指完全試驗(yàn)設(shè)計(jì)的二個(gè)時(shí)間點(diǎn)減少一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，減少1/3是指完全試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三個(gè)時(shí)間點(diǎn)減少一個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

 

例1：二個(gè)規(guī)格的矩陣設(shè)計(jì)。

 

在試驗(yàn)起始點(diǎn)、終點(diǎn)和12個(gè)月時(shí)考察二個(gè)規(guī)格全部批次樣品的全部考察指標(biāo)，實(shí)際上時(shí)間點(diǎn)的減少要少于減少1/2和減少1/3時(shí)間點(diǎn)的矩陣設(shè)計(jì)。

 

3.2時(shí)間點(diǎn)和其它因素的矩陣設(shè)計(jì)

 

其它因素包括批次、規(guī)格和容器大小。

 

4、采用矩陣法設(shè)計(jì)需考慮的問題

 

4.1分析變化因素、預(yù)測樣品的穩(wěn)定性，并了解數(shù)據(jù)的可變性。

 

4.2時(shí)間點(diǎn)矩陣設(shè)計(jì)要在試驗(yàn)起始點(diǎn)、確定的中間點(diǎn)和終點(diǎn)考察全部批次樣品的全部考察指標(biāo)。如果申報(bào)之前整個(gè)試驗(yàn)還沒有完成，則應(yīng)在12個(gè)月或申報(bào)之前的時(shí)間點(diǎn)考察全部批次樣品的全部考察指標(biāo)，時(shí)間點(diǎn)至少三個(gè)。

 

4.3采用矩陣法進(jìn)行的不同規(guī)格、不同裝量或不同大小容器樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果支持進(jìn)行試驗(yàn)的所有規(guī)格、裝量或容器，如果其中的某個(gè)規(guī)格、容器或裝量不上市，其數(shù)據(jù)仍可作為上市其它規(guī)格、容器或裝量的支持。

 

5、矩陣法設(shè)計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)

 

通常，矩陣設(shè)計(jì)（除時(shí)間點(diǎn)矩陣設(shè)計(jì)）可能得到比完全設(shè)計(jì)更短的有效期。另外，矩陣設(shè)計(jì)沒有足夠的把握度確定主要的或相互的影響，會(huì)導(dǎo)致用不同設(shè)計(jì)因素得到的錯(cuò)誤數(shù)據(jù)評(píng)估有效期?；蛘哌^多地減少了測定因素，導(dǎo)致試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能確定產(chǎn)品的有效期。

 

只有時(shí)間點(diǎn)矩陣設(shè)計(jì)具有與完全設(shè)計(jì)類似的能力，可以察覺因素之間變化率的不同，故能確定一個(gè)可靠的有效期。這個(gè)特征是基于線性的假設(shè)，及在起始點(diǎn)和終點(diǎn)所有因素的全部測定。

 

三、數(shù)據(jù)的處理

 

簡略設(shè)計(jì)的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的處理與完全設(shè)計(jì)的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的處理相同。

 

參考文獻(xiàn)

 

FDAGuidance for Industry Q1D Bracketing and Matrixing Designs for StabilityTesting of New Drug Substances and Products.