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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-05-30 09:04
摘要
隨著對已上市生物制品了解的不斷深入，為了更加科學(xué)、有效地對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行控制，不斷提高產(chǎn)品的質(zhì)量可控性，持有人可能需要對生物制品的注冊標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更應(yīng)以提高藥品的質(zhì)量可控性為目標(biāo)，需符合藥品上市后變更的相關(guān)法規(guī)要求，不能對藥品的質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。本文首先介紹質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更中的檢測場地變更、檢測項目變更、分析方法變更和可接受標(biāo)準(zhǔn)限度變更中的要點及相應(yīng)的變更類別劃分依據(jù)。其后，通過結(jié)合在重組治療用生物制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更審評中的具體案例分析，進(jìn)一步闡述相關(guān)變更的技術(shù)要求，以期為已上市生物制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更提供參考。
關(guān)鍵詞：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn); 藥學(xué)變更; 變更分類; 變更研究; 審評考慮
藥品的注冊標(biāo)準(zhǔn)是藥品注冊批準(zhǔn)證明文件之一，也是藥品質(zhì)量控制中的重要依據(jù)。隨著對已上市生物制品的質(zhì)量屬性和生產(chǎn)工藝等方面的理解不斷深入以及生產(chǎn)工藝和檢測場地的改變，生物制品上市許可持有人(以下簡稱“持有人”)需要對生物制品的注冊標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更。不論是持有人主動發(fā)起的注冊標(biāo)準(zhǔn)變更，還是由于外界客觀因素引起的變更，均應(yīng)以提高生物制品的質(zhì)量可控性為目標(biāo)，變更不能對生物制品的質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響圖片。
一、變更相關(guān)的法律法規(guī)
已上市生物制品的藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)變更(以下簡稱“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更”)屬于藥品上市后變更的內(nèi)容之一，應(yīng)符合藥品上市后變更的相關(guān)法律法規(guī)要求，并參考變更相關(guān)指導(dǎo)原則開展研究。根據(jù)新頒布的《中華人民共和國藥品管理法》(2019年國家主席令第31號)、《藥品注冊管理辦法》(2020年國家市場監(jiān)督管理總局第46號)、《藥品上市后變更管理辦法(試行)》(2021年第8號)，藥品的上市后變更由既往基于事項的變更管理轉(zhuǎn)變?yōu)榛陲L(fēng)險的變更管理，同時強調(diào)了持有人對于藥品上市后變更的主體責(zé)任。具體的變更分類和技術(shù)要求可參考2021年6月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(以下簡稱“變更指導(dǎo)原則”)，也可參考ICH Q5E指導(dǎo)原則。
二、變更分類和變更研究的總體考慮
變更指導(dǎo)原則中明確，根據(jù)變更對生物制品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險及產(chǎn)生影響的程度，可將變更類別分為微小變更、中等變更和重大變更。這種基于風(fēng)險的變更管理模式與國際主要監(jiān)管機構(gòu)對于藥品上市后變更的監(jiān)管理念是一致的圖片。
對于重大變更，需要通過系列的研究證明該變更不對產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響; 對于中等變更，需要通過相應(yīng)的研究證明該變更不影響產(chǎn)品的安全性和有效性，并且不降低產(chǎn)品的質(zhì)量可控性。但無論屬于哪種程度的變更，均應(yīng)該開展相應(yīng)的研究以保證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更不會對產(chǎn)品的質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。嚴(yán)格實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)和具有有效的藥品質(zhì)量管理體系(PQS)是執(zhí)行生物制品上市后藥學(xué)變更的前提和必要條件。持有人應(yīng)充分發(fā)揮主體責(zé)任，在已建立穩(wěn)健的PQS內(nèi)和進(jìn)行充足的可比性研究及必要的驗證基礎(chǔ)上對變更的風(fēng)險進(jìn)行評估圖片。同時參考技術(shù)指導(dǎo)原則，根據(jù)變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的風(fēng)險程度對變更類別進(jìn)行劃分，并按照《藥品注冊管理辦法》的相關(guān)要求，提出補充申請、進(jìn)行備案或在年度報告中報告。
三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更分類和變更研究的考慮
本文重點關(guān)注藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的變更，需特別說明的是，根據(jù)變更指導(dǎo)原則，如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更涉及藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件載明事項的變更，應(yīng)按照備案或補充申請進(jìn)行管理。
廣義上藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)通常包含以下信息: 檢測項目、分析方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、檢測場地，細(xì)致劃分還可能包括對照品/標(biāo)準(zhǔn)品、儀器設(shè)備等信息。本文主要關(guān)注藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)中的檢測項目、分析方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)以及檢測場地變更類別及劃分依據(jù)的考慮，并通過結(jié)合在重組治療用生物制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更審評中的具體案例分析，進(jìn)一步闡述相關(guān)變更的技術(shù)要求，以期為已上市生物制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更提供參考。
3.1 檢測項目變更
檢測項目(以下簡稱為檢項)的變更主要包括增加和刪除檢項。
3.1.1 增加檢項
通常情況下，增加檢項主要是為了加強對藥品的質(zhì)量控制。對于增加檢項變更，需要說明理由，明確分析方法，進(jìn)行方法學(xué)驗證，并需積累充分的數(shù)據(jù)作為可接受限度擬定的依據(jù)。對于可能在長期放置過程中發(fā)生變化的質(zhì)量屬性，需特別關(guān)注穩(wěn)定性末期的檢定結(jié)果，并將其作為支持可接受標(biāo)準(zhǔn)擬定依據(jù)的一部分。
一般認(rèn)為增加檢測項有利于加強對產(chǎn)品的質(zhì)量控制，其風(fēng)險相對較小。當(dāng)前主要有以下幾種常見的情況: 一是細(xì)化檢項，如原批準(zhǔn)SEC-HPLC法僅控制主峰含量，未對檢測到的高分子蛋白或低分子蛋白進(jìn)行控制。經(jīng)多年生產(chǎn)累積數(shù)據(jù)后，申請新增對高分子蛋白或低分子蛋白含量的控制。二是在生物制品的整個生命周期中，由于對產(chǎn)品研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)了原來沒有關(guān)注到的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如氧化、脫酰胺等翻譯后修飾等，將其納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。三是新增與產(chǎn)品作用機制相關(guān)的生物活性測定方法。以上幾種情況均不涉及產(chǎn)品質(zhì)量的實質(zhì)變化，僅為加強產(chǎn)品的質(zhì)量可控性而新增檢項。
如果是由于生產(chǎn)工藝發(fā)生變更，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生一定的波動、漂移，或檢出了新雜質(zhì)而新增檢項，則對產(chǎn)品安全有效和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的風(fēng)險較高。這種情況通常是發(fā)生了關(guān)聯(lián)變更，需對其風(fēng)險進(jìn)行充分評估，按照關(guān)聯(lián)變更中風(fēng)險較高的類別進(jìn)行管理。
3.1.2 刪除檢項
與增加檢項不同，刪除檢項的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更往往需更為慎重，因為通常認(rèn)為刪除檢項由于減少了原有的質(zhì)量控制指標(biāo)而可能降低了對產(chǎn)品的質(zhì)量控制水平，因此，需要提供科學(xué)、充分的研究資料證明刪除檢項的合理性，并證明不會降低產(chǎn)品的質(zhì)量可控性，通常不鼓勵這類變更。
一般有以下幾種情況可能涉及刪除檢項:
① 刪除檢項與工藝變更相關(guān)聯(lián)。例如: 由于使用化學(xué)限定的培養(yǎng)基替代了牛血清，或刪除了生產(chǎn)工藝中抗生素、有機溶劑等的使用，此時相關(guān)殘留項在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是冗余的，因此將相關(guān)的殘留量檢項刪除，并不會導(dǎo)致對產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的降低，因此通常是可以接受的。
② 工藝穩(wěn)健且積累了豐富的生產(chǎn)經(jīng)驗后，將原液放行檢定項目變更為過程控制，同時刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中相應(yīng)檢項。如果滿足原液質(zhì)量本身沒有發(fā)生任何變化，產(chǎn)品質(zhì)量控制水平不會因變更而降低，在增加了過程控制后，刪除的項目在原液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中冗余，一般認(rèn)為這種變更對產(chǎn)品質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的風(fēng)險較低。如不能滿足上述所有條件，其對產(chǎn)品質(zhì)量可控性產(chǎn)生風(fēng)險的程度則相應(yīng)提升，應(yīng)按照重大變更進(jìn)行管理。發(fā)生此類變更時，需已經(jīng)積累了充足的歷史研究數(shù)據(jù)，證明經(jīng)過多年的實際生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝的過程控制能夠達(dá)到理想的控制效果。同時應(yīng)證明在過程控制項的擬定工藝點之后的工藝不會再有對擬變更的項目產(chǎn)生影響的可能。另外還應(yīng)考慮到過程控制點檢測樣品和原液組成的差異是否會對檢測結(jié)果產(chǎn)生影響，開展相應(yīng)的方法學(xué)驗證研究。
③ 根據(jù)ICH或其他相關(guān)指導(dǎo)原則，結(jié)合產(chǎn)品實際情況，刪除制劑中冗余的檢項，在提供充足數(shù)據(jù)支持的前提下，也是有可能被接受的。
3.2 分析方法變更
分析方法變更是分析方法全生命周期管理中的一個重要組成部分，在產(chǎn)品的整個生命周期中均有可能發(fā)生圖片。隨著對產(chǎn)品質(zhì)量屬性認(rèn)識的深入以及分析技術(shù)的發(fā)展，更多靈敏度更高、重現(xiàn)性更好的分析手段被應(yīng)用在生物制品的質(zhì)量控制中。分析方法變更可能是由于藥典升級引起的變更，也可能是持有人研究和質(zhì)控能力的提升主動發(fā)起的變更。
3.2.1 與藥典相關(guān)的變更
通常藥典方法已經(jīng)經(jīng)過了多年的實際應(yīng)用，且經(jīng)過了多個實驗室的聯(lián)合驗證，其適用性和方法變異性均符合相應(yīng)的要求，因此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建議優(yōu)選藥典方法。
由于藥典版本升級，若升級后藥典方法已優(yōu)于當(dāng)前已批準(zhǔn)的方法，則應(yīng)對當(dāng)前方法進(jìn)行相應(yīng)的變更升級。檢測方法升級變更研究中，可能出現(xiàn)檢測結(jié)果與變更前存在差異的情況，需要深入研究說明差異是由于檢測方法差異導(dǎo)致而非產(chǎn)品質(zhì)量本身。例如各論中特定產(chǎn)品檢測方法的升級，可能由于分析方法靈敏度增加導(dǎo)致變更后分析方法發(fā)現(xiàn)了新雜質(zhì)，這種情況下，應(yīng)對雜質(zhì)進(jìn)行鑒定，證明產(chǎn)品實際檢出雜質(zhì)的出峰時間及組成與藥典規(guī)定的一致，并開展充分的分析方法橋接驗證。當(dāng)變更研究證明，根據(jù)方法變更后檢測結(jié)果擬定的可接受限度符合藥典要求，且與產(chǎn)品本身質(zhì)量控制相適應(yīng)，不會降低產(chǎn)品的質(zhì)量可控性時，一般認(rèn)為變更風(fēng)險較低，建議為中等變更。
3.2.2 其他分析方法變更
某些情況下，為適應(yīng)特定產(chǎn)品的質(zhì)量控制需求，持有人需要采用自建的方法進(jìn)行質(zhì)量控制。若持有人能夠證明自建方法優(yōu)于或等效于藥典方法，在提供充足資料支持的基礎(chǔ)上，可以接受使用自建方法作為質(zhì)量控制的分析方法。一般鼓勵使用更先進(jìn)、更靈敏、變異度更低的分析方法對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行控制。
當(dāng)分析方法進(jìn)行了變更，應(yīng)對變更后的分析方法進(jìn)行全面的方法學(xué)驗證，以證明變更后的分析方法與變更前等效或者更優(yōu)。同時合理擬定新建分析方法的可接受標(biāo)準(zhǔn)。如果變更后方法較原方法相比檢出了新雜質(zhì)，應(yīng)說明新雜質(zhì)的出現(xiàn)并非因為產(chǎn)品質(zhì)量的變化引起，而是由于分析方法靈敏度的提高所導(dǎo)致的。同時應(yīng)提供充足的數(shù)據(jù)支持變更后檢項的可接受限度。如果涉及穩(wěn)定性中可能發(fā)生變化的項目，需提供對穩(wěn)定性留樣的檢測并提供穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，確認(rèn)分析方法能夠指示產(chǎn)品的質(zhì)量變化，同時支持效期末產(chǎn)品質(zhì)量仍符合擬定的可接受限度。
按照分析方法變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的風(fēng)險程度，對分析方法變更進(jìn)行分類。如果變更的分析方法檢測的是產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并且方法的變異度較高，那么對產(chǎn)品的質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的風(fēng)險相對較高。例如生物學(xué)/免疫學(xué)/免疫化學(xué)檢測方法或者采用生物試劑進(jìn)行的生物活性物質(zhì)檢測方法(不包括藥典微生物檢測方法)的變更?？紤]到這類分析方法所用試劑、檢測原理等，其方法變異度相對較大，變更對產(chǎn)品質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的風(fēng)險相對較高，一般按照重大變更進(jìn)行管理。持有人應(yīng)提供更加充足的研究資料支持變更，證明分析方法能夠?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行有效控制。
3.3 可接受標(biāo)準(zhǔn)限度的變更
可接受標(biāo)準(zhǔn)的變更通常包括標(biāo)準(zhǔn)限度嚴(yán)格和限度放寬。
3.3.1 限度嚴(yán)格
對于在已批準(zhǔn)的限度范圍內(nèi)收緊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為是加強了對產(chǎn)品批間一致性的控制，有利于提高產(chǎn)品的質(zhì)量可控性，因此可參考變更指導(dǎo)原則將其納入微小變更，但需按照中等變更進(jìn)行備案。
3.3.2 限度放寬
對于放寬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更需更加慎重，因為最初在擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時已經(jīng)證明當(dāng)前的生產(chǎn)工藝有能力生產(chǎn)出符合現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，因此通常認(rèn)為放寬限度在一定程度上降低了產(chǎn)品質(zhì)量控制，一般不鼓勵這類變更。
當(dāng)前審評過程中主要遇到以下2種放寬可接受限度的情況: ①申請放寬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)關(guān)聯(lián)了分析方法變更，由于變更后分析方法靈敏度提高導(dǎo)致可接受限度的變更。這種情況研究者需提供充分的研究資料，證明放寬限度僅與分析方法靈敏度提高有關(guān)而并非由于產(chǎn)品質(zhì)量變化而引起的。通常需提供充分的分析方法驗證及橋接驗證數(shù)據(jù)，并且提供充足數(shù)據(jù)支持變更后可接受限度的擬定，包括使用變更前后分析方法對多批次樣品的放行檢測數(shù)據(jù)，以及對穩(wěn)定性留樣的檢測數(shù)據(jù)。②如果申請放寬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品本品質(zhì)量偏移或質(zhì)量變化有關(guān)，那么研究者需提供科學(xué)充分的研究數(shù)據(jù)證明，產(chǎn)品的質(zhì)量屬性的偏移或變化不會對其體內(nèi)安全性和有效性產(chǎn)生影響。
特別需要注意的是，《中華人民共和國藥典》是對藥品質(zhì)量控制要求的最低標(biāo)準(zhǔn)，通常不認(rèn)可僅以《中華人民共和國藥典》為依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可接受限度的放寬。
3.4 檢測場地變更
參考變更指導(dǎo)原則，對于非活性分析方法的檢測場地變更，如果變更前后檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)限度均未改變，可將其劃分為微小變更，但是由于藥品批準(zhǔn)證明文件中包含檢測場地相關(guān)信息，因此需按照中等變更進(jìn)行管理。對于不涉及使用實驗動物的，與生物學(xué)/免疫學(xué)/免疫化學(xué)方法生物活性相關(guān)的檢定場地的變更，可劃分為中等變更; 若活性分析方法中使用了實驗動物，其檢測場地變更需按照重大變更進(jìn)行管理。但不論變更如何分類，均應(yīng)開展相應(yīng)研究，進(jìn)行方法學(xué)的轉(zhuǎn)移驗證，具體驗證要求，可參考2020年版《中華人民共和國藥典》四部“分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則”開展。
值得注意的是，檢測場地變更有時會與其他變更關(guān)聯(lián)發(fā)生，如關(guān)聯(lián)生產(chǎn)場地變更。為了保證分析結(jié)果的可靠性，為可比性研究提供充分的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，建議先完成分析方法場地轉(zhuǎn)移驗證等變更研究后，再開展生產(chǎn)場地變更的相關(guān)驗證工作。
四、審評案例分析
4.1 分析方法變更
2020年版《中華人民共和國藥典》將甘精胰島素/甘精胰島素注射液收載入各論中，并對其有關(guān)物質(zhì)分析方法進(jìn)行了變更。變更后分析方法靈敏度提高，與原藥典方法相比，檢出新雜質(zhì)3B-琥珀酰亞胺-甘精胰島素。變更后分析方法對檢出的新雜質(zhì)含量進(jìn)行控制，同時由于新雜質(zhì)的檢出，放寬總有關(guān)物質(zhì)檢項的可接受標(biāo)準(zhǔn)限度。
持有人申請根據(jù)藥典變更甘精胰島素及其注射液有關(guān)物質(zhì)檢項的分析方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)，提供了變更前后分析方法的詳細(xì)對比，說明了2種方法的差異。提供了對藥典方法的方法確認(rèn)研究資料，符合2020年版《中華人民共和國藥典》分析方法確認(rèn)驗證指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。對新檢出的雜質(zhì)進(jìn)行了鑒別，證明其為3B-琥珀酰亞胺-甘精胰島素而非其他雜質(zhì)。另外提供了使用變更前后分析方法測定同批次樣品的檢測結(jié)果及檢測圖譜，說明了雜質(zhì)的出現(xiàn)是由于分析方法靈敏度提高導(dǎo)致。提供了變更后方法對穩(wěn)定性末期樣品的檢定結(jié)果，證明其符合《中華人民共和國藥典》中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度的要求，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度的擬定提供了依據(jù)，最終認(rèn)可了此次變更。
在實際生產(chǎn)過程中，持有人可能對分析方法進(jìn)行優(yōu)化。如果變更后分析方法非藥典方法，則需在此案例基礎(chǔ)上，提供完整的分析方法驗證資料。當(dāng)分析方法靈敏度提高檢出新雜質(zhì)時，需提供數(shù)據(jù)證明新雜質(zhì)的檢出并非產(chǎn)品質(zhì)量本身的變化，而是產(chǎn)品靈敏度提高導(dǎo)致的。同時由于檢出新雜質(zhì)可能會引起質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度的調(diào)整，需提供充足的研究數(shù)據(jù)說明可接受限度擬定的合理性。
4.2 放寬純度的可接受標(biāo)準(zhǔn)
如某注射用人生長激素，已批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中原液中相關(guān)蛋白含量可接受標(biāo)準(zhǔn)為≤4.0%，現(xiàn)申請根據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典》各論，將其可接受標(biāo)準(zhǔn)放寬至≤6.0%，提供了近5年生產(chǎn)全部批次原液和穩(wěn)定性的放行檢測結(jié)果，均符合原批準(zhǔn)的可接受限度≤4.0%。
本品提供的歷史批次數(shù)據(jù)均符合更為嚴(yán)格的可接受限度，放寬限度降低了對產(chǎn)品的質(zhì)量可控性，因此不建議變更。需要明確的是，藥典標(biāo)準(zhǔn)是藥品/生物制品上市需滿足的最低標(biāo)準(zhǔn)，需要根據(jù)實際檢測情況制定合理的藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)范圍。
4.3 非生物活性檢測場地變更
由于生產(chǎn)計劃變更，某單抗制劑持有人申請新增放行檢測場地，將質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中非生物活性檢測項目的檢測場地轉(zhuǎn)移至新地址。提供了較為完整的分析方法轉(zhuǎn)移驗證資料，其中脫酰胺含量檢項在驗證時進(jìn)行了定量下限(LOQ)、精密度、準(zhǔn)確度、重現(xiàn)性的驗證，驗證結(jié)果符合擬定的要求。但通過對比兩場地檢測圖譜，發(fā)現(xiàn)新增場地檢測圖譜相比較原場地略有差異，主要表現(xiàn)為: 各峰出峰時間、峰形略有差異，色譜圖的分離度不同，且與原檢測圖譜相比在不同保留時間出現(xiàn)了新增峰。持有人將這種差異歸因為分析方法本身變異性以及色譜柱差異，并將新增小峰合并入主峰進(jìn)行積分。
為了證明此種積分方式的科學(xué)合理性，持有人補充提供了對新增小峰的表征資料，證明原分析方法主峰中同樣包含此結(jié)構(gòu)的物質(zhì); 小峰與主峰未徹底分離且含量較低，合并入主峰不會對計算結(jié)果產(chǎn)生影響，且這種積分方法消除了分離度不足可能對結(jié)果產(chǎn)生的影響。最終，考慮到持有人未對生產(chǎn)工藝進(jìn)行變更，因此出現(xiàn)新峰是分析方法本身差異引起并非產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生了實質(zhì)變化，理論上風(fēng)險較低。資料已提供數(shù)據(jù)證明新峰中的物質(zhì)結(jié)構(gòu)同樣包含在原主峰中，因此變更后的積分方式是科學(xué)合理的，故建議認(rèn)可該變更。
在實際檢測場地變更時，由于檢測設(shè)備、色譜柱等調(diào)整以及人員、環(huán)境等的影響，可能會導(dǎo)致檢測場地變更前后的色譜圖出現(xiàn)一定的差異。持有人應(yīng)首先證明此種差異與產(chǎn)品質(zhì)量變化無關(guān)，并設(shè)計科學(xué)、合理的策略，提供充足的數(shù)據(jù)，證明分析方法沒有發(fā)生實質(zhì)的變化，且場地變更后方法在方法學(xué)上與變更前相比等效或更優(yōu)。同時應(yīng)提供充足的數(shù)據(jù)支持變更后針對圖譜差異設(shè)計的處理方式的合理性。
4.4 刪除檢項
某胰島素類品種申請刪除制劑放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中比活性檢項，理由為: 根據(jù)ICH Q6B“當(dāng)針對原料藥使用適當(dāng)?shù)男r測定法時，替代方法(理化和/或生物學(xué))足以進(jìn)行制劑定量評估”，申請刪除制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中比生物活性檢項; 且其他ICH成員國均未要求對本品制劑的生物活性進(jìn)行檢測。持有人提供了本品近12年所有批次制劑放行、穩(wěn)定性檢測結(jié)果，以及制劑對應(yīng)的原液比活性檢測結(jié)果。利用穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)考察比活性與純度、含量的關(guān)系，顯示比活性和純度之間無系統(tǒng)關(guān)系，與含量呈明顯線性關(guān)系?？梢娭苿┍然钚圆皇芗兌扔绊懀繙y定即為生物活性物質(zhì)的測定，比活性并未提供與結(jié)構(gòu)相關(guān)的其他信息。同時比較含量和比活性分析方法的批內(nèi)變異性、批間變異性及不同實驗室分析的變異性，顯示比活性的整體方法變異性高于含量。因此含量可以更好反映本品生物活性，比活性不能更多地反映制劑質(zhì)量概況。同時原液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中包含生物活性檢項，根據(jù)ICH Q6B可以對本品活性進(jìn)行有效控制，持有人該申請獲得批準(zhǔn)。
從上述案例可知，持有人遞交了大量的生產(chǎn)過程中累積的放行和穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，證明制劑和原液質(zhì)量未發(fā)生變化，且制劑比活性與原液比活性相比無顯著差異。又通過與其他檢項的相關(guān)性分析等，證明相比較其他項目，比活性并不能提供額外的可反映制劑質(zhì)量的信息，即比活性檢項在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中冗余。同時參考ICH Q6B，結(jié)合原液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可對最終制劑進(jìn)行有效的控制。刪除比活性檢項后產(chǎn)品整體的質(zhì)量控制水平未降低。同時該產(chǎn)品為基礎(chǔ)胰島素制劑，其活性與含量的關(guān)系已經(jīng)較為明確，且已經(jīng)達(dá)成科學(xué)共識，因此可接受上述申請。
在此案例中，持有人遞交了補充申請，將此次變更按照重大變更進(jìn)行管理。需明確的是，變更指導(dǎo)原則僅為研究者在變更分類上提供參考，持有人應(yīng)在穩(wěn)健的PQS下，建立內(nèi)部的變更分類原則、工作程序和風(fēng)險管理標(biāo)準(zhǔn)，原則上內(nèi)部劃分的變更風(fēng)險級別和變更類別等級不應(yīng)低于指導(dǎo)原則建議的等級，否則應(yīng)與監(jiān)管機構(gòu)進(jìn)行溝通。
五、總結(jié)
基于對生物制品質(zhì)量屬性、生產(chǎn)工藝?yán)斫獾牟粩嗌钊耄茖W(xué)開展已上市生物制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更有助于不斷提高產(chǎn)品的質(zhì)量可控性。在開展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更研究時，應(yīng)進(jìn)行與變更相關(guān)的變更可比性研究，并根據(jù)研究結(jié)果判斷變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的風(fēng)險程度。通常變更所涉及分析方法的變異性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更是否涉及產(chǎn)品質(zhì)量的實質(zhì)變化等是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更中影響其變更風(fēng)險等級的重要因素。根據(jù)變更的風(fēng)險等級，參考變更指導(dǎo)原則進(jìn)行可比性研究與變更類別的劃分，并按照《藥品注冊管理辦法》、《藥品上市后變更管理辦法(試行)》的相關(guān)規(guī)定提出補充申請、備案或在年度報告中報告。結(jié)合審評案例可見，在臨床和生產(chǎn)階段累積的數(shù)據(jù)越充分，對后續(xù)生物制品上市后變更的評價越有利。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更能否被接受不僅與變更事項相關(guān)，而且與變更對產(chǎn)品質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的風(fēng)險程度，以及是否在申報資料中提供了科學(xué)且充分的研究資料證明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更不會對產(chǎn)品質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響相關(guān)。由于生物制品復(fù)雜多樣、持有人對風(fēng)險的控制能力不同，即使是同一種變更事項對不同產(chǎn)品產(chǎn)生影響的風(fēng)險程度也不能一概而論。生物制品上市后變更是難以僅通過指導(dǎo)原則全部涵蓋，在實際變更中應(yīng)秉持具體案例具體分析的原則。持有人也可充分利用溝通交流與監(jiān)管機構(gòu)就指導(dǎo)原則中不適用或未涵蓋的內(nèi)容進(jìn)行探討交流，以期更加科學(xué)、有效地對上市后變更進(jìn)行管理。
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來源：中國新藥雜志
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