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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-05-30 16:50
特殊注射劑是一類(lèi)復(fù)雜制劑，一般基于脂質(zhì)體、微球、脂肪乳、混懸液、油溶液、膠束等劑型的自身特性而獲得靶向遞送藥物、緩控釋等優(yōu)勢(shì)。特殊注射劑的研發(fā)難度大，通常應(yīng)基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)理念進(jìn)行相應(yīng)的制劑開(kāi)發(fā)。文章綜述了特殊注射劑研發(fā)過(guò)程中關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)識(shí)別和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)應(yīng)用的研究進(jìn)展，期望為相關(guān)藥品研發(fā)提供參考。
與普通注射劑相比，特殊注射劑的質(zhì)量指標(biāo)及其活性藥物成分的體內(nèi)行為受處方和工藝影響較大，可能會(huì)進(jìn)一步影響藥品的安全性和有效性。特殊注射劑一般基于脂質(zhì)體、脂肪乳、微球、混懸液、油溶液、膠束等 [1] ；與普通注射劑相比，具有實(shí)現(xiàn)靶向功能、減少給藥次數(shù)和延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期等優(yōu)點(diǎn)，因而其研發(fā)也更加復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性。質(zhì)量源于設(shè)計(jì) (quality by design，QbD) 是一套系統(tǒng)的研發(fā)方法，即從預(yù)定的目標(biāo)出發(fā)，基于科學(xué)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 (quality risk management，QRM)，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制 [2]。基于 QbD理念，藥物制劑產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的第一步是確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況 (quality target product profile，QTPP)。根據(jù) QTPP 進(jìn)一步確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (critical qualit yattributes，CQAs)，并系統(tǒng)地研究各種處方和工藝因素對(duì)于 CQAs 的影響 [3]。本綜述對(duì)目前部分特殊注射劑的 CQAs 和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理研究進(jìn)行綜述，旨在為相關(guān)研究提供參考。
1、特殊注射劑的分類(lèi)
1.1 微球
微球是指藥物溶解或分散在載體輔料中形成的小球狀實(shí)體，通常粒徑為 1 ～ 250 μm[4]。目前常用的載體材料主要為可降解的聚乳酸 (PLA) 和聚乳酸 - 羥基乙酸共聚物 (PLGA)。微球的制備方法有溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法、相分離法、連續(xù)流技術(shù)等。微球化技術(shù)能夠使藥物具有緩控釋性能、減輕或避免血藥濃度峰谷現(xiàn)象，從而獲得減輕不良反應(yīng)、減少治療周期內(nèi)的給藥劑量、提高藥物的生物利用度與患者依從性等優(yōu)勢(shì) [5]。目前，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市的微球制劑 [6] 有日本武田制藥公司的醋酸亮丙瑞林微球Lupron Depot®、瑞士 Novartis 公司的醋酸奧曲肽微球Sandostatin LAR®、美國(guó)Johnson和愛(ài)爾蘭 Alkermes公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的利培酮微球 Risperdal Consta® 等。
1.2 脂質(zhì)體
脂質(zhì)體是一種由雙層磷脂包裹的具有水相內(nèi)核的微小囊泡，是將有效成分包封在類(lèi)脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型球狀載體 [7]。脂質(zhì)體一般由磷脂和膽固醇構(gòu)成。磷脂為兩親性物質(zhì)，在形成脂質(zhì)體時(shí)，2 條疏水鏈指向內(nèi)部，親水性基團(tuán)停留在膜的內(nèi)外2 個(gè)表面 ；磷脂雙層構(gòu)成的封閉小室可包封住親水性藥物的水溶液 ；而由磷脂雙層形成的囊泡又被水相介質(zhì)分開(kāi) [3]。脂質(zhì)體可通過(guò)被動(dòng)和主動(dòng)方式載藥。被動(dòng)載藥技術(shù)包括薄膜分散法、注入法、逆相蒸發(fā)法等 ；主動(dòng)載藥技術(shù)包括 pH 梯度法、硫酸銨梯度法和乙酸鈣梯度法等。脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)類(lèi)似于生物膜囊泡，可直接進(jìn)入細(xì)胞，具有被動(dòng)靶向、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、減輕藥物毒性的特點(diǎn) [8]。目前全球范圍內(nèi)上市的脂質(zhì)體制劑 [6] 有美國(guó) ALZA 公司的多柔比星脂質(zhì)體 Doxil®/Caelyx®、美國(guó) Gilead 公司的兩性霉素 B 脂質(zhì)體 AmBisome®、中國(guó)綠葉制藥公司的紫杉醇脂質(zhì)體力撲素 ®、美國(guó) Merrimack 公司的伊立替康脂質(zhì)體 Onivyde® 等。
1.3 脂肪乳
脂肪乳又稱為亞微乳，是指將藥物溶于脂肪油、植物油中，經(jīng)磷脂乳化分散于水相中，形成的粒徑100 ～ 600 nm 的 O/W 型微粒分散體系 [3,9]。脂肪乳的主要輔料為甘油三酯和磷脂，通過(guò)高壓均質(zhì)法、相變溫度法和相轉(zhuǎn)變?nèi)榛ǖ确椒ㄖ苽?。脂肪乳作為藥物載體可以增加藥物溶解度，具有緩控釋、減小靜脈給藥的血管刺激性、減輕藥物不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。目前已經(jīng)有德國(guó) Sanofi-Aventis 公司的多西他賽注射液 TAXOTERE®、德國(guó) B.Braun MelsungenAG 的依托咪酯中 / 長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液 EtomidateLipuro、日本田邊三菱制藥公司的前列腺素 E1 脂肪乳注射液 Liple® 和德國(guó) Solupharm Pharmazeutische Erzeugnisse GmbH 的尼莫地平注射液 Nimotop® 等產(chǎn)品上市。
1.4 混懸型注射劑
混懸型注射劑是涉及難溶鹽技術(shù)、前體藥物技術(shù)、藥物納米晶技術(shù)和載藥納米粒技術(shù)等的一類(lèi)復(fù)雜制劑?；鞈倚妥⑸鋭┚哂刑岣咚幬锆熜?、減輕不良反應(yīng)、降低給藥頻率等優(yōu)勢(shì) [10]。目前已上市的產(chǎn)品 [11] 包括帕利哌酮棕櫚酸酯長(zhǎng)效注射劑 ( 商品名 Invega Sustenna®)、雙羥萘酸奧氮平注射液 ( 商品名 Zyprexa Relprev®) 等。
2、特殊注射劑的 CQAs
CQAs 是指產(chǎn)品的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征，應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅取⒎秶蚍植贾畠?nèi)，以確保預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。在特殊注射劑的研發(fā)階段，應(yīng)通過(guò)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量特征和風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源確定制劑的CQAs ；在后續(xù)的評(píng)價(jià)過(guò)程中，運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，再對(duì) CQAs 進(jìn)行優(yōu)先排序 ；通過(guò)反復(fù)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，確定參數(shù)變化對(duì)藥品質(zhì)量的影響程度，可以最終確定相關(guān)的 CQAs，從而有效保證產(chǎn)品質(zhì)量符合預(yù)期目標(biāo) [2]。本項(xiàng)將對(duì)微球、脂質(zhì)體、脂肪乳和混懸型注射劑的 CQAs 研究情況進(jìn)行綜述。
2.1 微球的 CQAs
微球制劑可有效減少給藥頻次，在臨床上具有明顯的優(yōu)勢(shì) [3]。但微球作為藥物載體也存在藥物突釋、蛋白和多肽藥物載藥不穩(wěn)定、滅菌要求嚴(yán)格等問(wèn)題。因此通過(guò)試驗(yàn)確定微球的 CQAs 對(duì)于其質(zhì)量控制十分重要。ZHANG 等 [12] 通過(guò)對(duì)艾塞那肽微球制劑 Bydureon® 進(jìn)行分析，確定其 CQAs 包括鑒別、含量測(cè)定、含量均勻度、無(wú)菌和細(xì)菌內(nèi)毒素、藥物釋放模式等，其中的藥物釋放模式被認(rèn)定為高風(fēng)險(xiǎn) CQA。藥物釋放模式與微球粒徑、載藥量、密度和藥物分布有關(guān)。微球粒徑大小主要影響藥物突釋量和控釋階段的釋放行為，由于比表面積增加，小粒徑微球相較于大粒徑微球會(huì)表現(xiàn)出更顯著的突釋效應(yīng) [13—14]。而當(dāng)微球載藥量增加時(shí)，表面的藥物裝載量更多，與釋放介質(zhì)間的藥物濃度梯度也更大，使得微球的突釋效應(yīng)增強(qiáng) [15—16]。微球的密度通?？梢哉{(diào)節(jié)藥物的釋放速度，密度越高，微球的降解速度越慢，藥物在微球表面的分布會(huì)直接影響突釋效應(yīng)的強(qiáng)弱[17—18]。SU等[19]以PLGA微球?yàn)槔?，分析?CQAs，如粒徑和粒度分布、孔隙率、微球表面形態(tài)等。安廣峰等 [20] 對(duì)曲安奈德微球、醋酸亮丙瑞林微球和醋酸奧曲肽微球進(jìn)行分析，指出微球制劑的 CQAs 包括殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)、通針性、可見(jiàn)異物等。
2.2 脂質(zhì)體的 CQAs
脂質(zhì)體處方復(fù)雜，在產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)階段，應(yīng)以制劑的 CQAs 為基礎(chǔ)，制定科學(xué)、合理、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目刂撇呗砸垣@得質(zhì)量穩(wěn)定、均一的產(chǎn)品 [21]。FDA 在脂質(zhì)體藥物制劑研究的行業(yè)指南中指出，脂質(zhì)體的形態(tài)、ζ 電位、黏度、藥物包封率、載藥量、粒徑、體外釋放、泄漏率等會(huì)導(dǎo)致其質(zhì)量發(fā)生改變，不同脂質(zhì)體的藥物適用特性不同，可將這些物理化學(xué)性質(zhì)作為 CQAs[22]。NÉMETH 等 [23] 對(duì)可作為脂質(zhì)體CQAs 的質(zhì)量屬性進(jìn)行收集，結(jié)果如表 1 所示。
表1 脂質(zhì)體的 CQAs [23]
2.3 脂肪乳的 CQAs
靜脈注射脂肪乳根據(jù)臨床應(yīng)用可分為兩類(lèi)，一類(lèi)是載藥型脂肪乳，可以用作藥物遞送載體 ；另一類(lèi)是營(yíng)養(yǎng)型脂肪乳，用于高?；颊叩哪c外營(yíng)養(yǎng)供給，不含活性藥物成分，不具有治療作用 [24]。營(yíng)養(yǎng)型脂肪乳已有 50 多年的應(yīng)用歷史，而作為藥物載體的研究近年來(lái)才日益增多。DENG 等 [25] 采用魚(yú)骨圖和風(fēng)險(xiǎn)矩陣圖，對(duì)脂溶性維生素脂肪乳注射劑的質(zhì)量屬性進(jìn)行了識(shí)別，確定含量、平均粒徑、PDI、ζ 電位、5 μm 以上大粒子的體積分?jǐn)?shù) (volumeweighted percent of fat greater than five micrometers，PFAT5) 為 CQAs。脂肪乳的平均粒徑和粒度分布與制劑的安全性和有效性密切相關(guān)。《中華人民共和國(guó)藥典》2020 年版四部注射劑通則規(guī)定靜脈用乳狀液型注射液中 90％的乳滴粒徑應(yīng)在 1 μm 以下，不得有大于 5 μm 的乳滴。PDI 是代表脂肪乳粒度分布的另一重要指標(biāo)，PDI<0.7 的脂肪乳才被認(rèn)為可用于腸外營(yíng)養(yǎng) [26—27]。ζ 電位絕對(duì)值大于 30 mV可被認(rèn)為處于穩(wěn)定的狀態(tài) [27]。PFAT5 對(duì)于脂肪乳的安全性有重要影響，因?yàn)?5 μm 以上的大粒子可能導(dǎo)致毛細(xì)血管堵塞等嚴(yán)重后果，若 PFAT5 超過(guò)0.05％，還可能會(huì)對(duì)肺和肝臟產(chǎn)生毒性 [25]。董武軍等 [28] 對(duì)載藥脂肪乳的質(zhì)量屬性進(jìn)行分析，確定將脂肪乳的平均粒徑、PFAT5、包封率、相分布、體外釋放、物理穩(wěn)定性作為其 CQAs。
2.4 混懸型注射劑的 CQAs
藥物制成混懸型注射劑后，大多具備長(zhǎng)效釋藥的特點(diǎn)，可減少給藥次數(shù)，因此目前在精神疾病治療領(lǐng)域的應(yīng)用較多 [11]。對(duì)于混懸型注射劑，主要關(guān)注的質(zhì)量屬性有外觀、粒徑及其分布、ζ 電位、pH 值、滲透壓、晶型、體外釋放等，可根據(jù)具體的藥物制劑確定相應(yīng)的 CQAs[29]。JOSHI 等 [30] 應(yīng)用 QbD 理念對(duì)利福平白蛋白納米粒進(jìn)行研究，確定粒徑、PDI、ζ 電位、包封率、體外釋放作為其CQAs。適宜靜脈注射的粒子粒徑應(yīng)小于 200 nm，且當(dāng) PDI 小于 0.5、ζ 電位絕對(duì)值大于 25 mV 時(shí)，才能得到有效、穩(wěn)定的制劑 [31]。SHI 等 [32] 通過(guò)不同的結(jié)晶方法制備了帕利哌酮棕櫚酸酯納米混懸注射劑，發(fā)現(xiàn)采用不同的結(jié)晶方法制備得到的混懸劑粒徑大小、分布以及結(jié)晶度有所不同，并且會(huì)進(jìn)一步影響制劑在體內(nèi)的穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
3、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在特殊注射劑研發(fā)中的應(yīng)用
在藥品研發(fā)過(guò)程中存在諸多不確定性，構(gòu)建藥品質(zhì)量管理體系是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是有效質(zhì)量體系的重要組成部分 [3]。ICH Q9《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》[33] 指出的 2 個(gè)主要原則是 ：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估應(yīng)以科學(xué)知識(shí)為基礎(chǔ)，并最終與患者保護(hù)相聯(lián)系 ；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的工作水平、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)水平相適應(yīng)。為了讓特殊注射劑的研發(fā)達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，在藥品研發(fā)前就要樹(shù)立風(fēng)險(xiǎn)管理的觀念，主要是利用專門(mén)的分析評(píng)估技術(shù)，對(duì)研發(fā)管理中有關(guān)環(huán)節(jié)存在風(fēng)險(xiǎn)的可能性進(jìn)行科學(xué)、合理、安全地分析和評(píng)估，從而有效規(guī)避研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高藥品質(zhì)量。
3.1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的一般流程
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是對(duì)藥品在產(chǎn)品生命周期中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審查的系統(tǒng)過(guò)程，一般流程如圖 1 所示 [33]。初始的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)于使產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)最小化非常重要，它包括對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、分析和評(píng)估。運(yùn)用科學(xué)、合理的工具和方法能夠使得這個(gè)過(guò)程事半功倍。
圖 1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的一般流程 [33]
3.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法和工具
ICH Q9 提供了一系列質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法和工具，包括基礎(chǔ)的風(fēng)險(xiǎn)管理工具 ( 流程圖、查檢表、過(guò)程圖、魚(yú)骨圖 )，失效模式與影響分析 (FMEA)，失效模式、影響與危害分析 (FMECA)，失效樹(shù)分析 (FTA)，危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn) (HACCP)，統(tǒng)計(jì)工具 ( 控制圖、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、帕累托圖、直方圖 ) 等。沒(méi)有任何一種方法和工具能適用于所有情況的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，需要根據(jù)具體的使用情況選擇合適的方法與工具。
3.3 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用于特殊注射劑的研發(fā)
以 WAGHULE 等 [34] 在液晶納米顆粒 ( liquid crystalline nanoparticles，LCNPs) 和 NAKAS 等 [35]在雙氯芬酸鈉明膠微球研究中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理為例，介紹質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在特殊注射劑研發(fā)過(guò)程中的應(yīng)用。
WAGHULE 等 [34] 基于 QbD 原理評(píng)估并定義了 LCNPs 的 CQAs，包括晶型、粒徑和粒度分布、ζ 電位、黏度、包封率等。構(gòu)建魚(yú)骨圖 ( 圖 2) 對(duì)LCNPs 制備過(guò)程中的各種問(wèn)題、影響及結(jié)果進(jìn)行分析，從原料、設(shè)備、制備方法等 7 個(gè)方面識(shí)別了各種可能對(duì)制備過(guò)程產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源。在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別分析后，研究者通過(guò) FMEA 法和使用基于相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的矩陣分析法，對(duì)影響 CQAs 的關(guān)鍵物料屬性(critical material attributes，CMAs) 和關(guān)鍵工藝參數(shù)(critical process parameters，CPPs) 進(jìn)行評(píng)估，確定了對(duì) LCNPs 具有高風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)變量，如 CMAs 中API 的相對(duì)分子質(zhì)量、pKa、晶型、粒徑和粒度分布等，CPPs 中的混合溫度以及超聲振幅等。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DoE) 中，建議采用全因子實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、部分析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)、Plackett-Burman 設(shè)計(jì)等方法，建立輸入和輸出變量之間的數(shù)學(xué)關(guān)系，在此基礎(chǔ)上確立相應(yīng)的設(shè)計(jì)空間，為物料特性和工藝參數(shù)的選擇提供更寬泛的操作面，從而對(duì)于 LCNPs 的整個(gè)制備過(guò)程形成完備理解和全面控制。
圖 2 對(duì) LCNPs 制備可能產(chǎn)生影響的因素的魚(yú)骨圖 [34]
NAKAS 等 [35] 首先確定雙氯芬酸鈉明膠微球的 CQAs 為 ：微球的平均粒徑、PDI、含量、降解產(chǎn)物、殘留溶劑、藥物溶出度、微生物含量。通過(guò)構(gòu)建魚(yú)骨圖對(duì)影響微球 CQAs 的制備過(guò)程、物料和其他因素進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別。通過(guò)預(yù)先危險(xiǎn)性分析(preliminary hazard analysis，PHA)，明確了明膠屬性、明膠濃度、油相類(lèi)型、表面活性劑類(lèi)型、油相濃度、表面活性劑濃度、乳化速度、乳化時(shí)間、交聯(lián)劑濃度等 9 個(gè)可能影響微球 CQAs 的高風(fēng)險(xiǎn)因素。在后續(xù)研究中，采用 Plackett-Burman 設(shè)計(jì)進(jìn)一步評(píng)估，又采用中心復(fù)合設(shè)計(jì)考察明膠用量和乳化速度對(duì) CQAs 的影響?；谝陨腺|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果，最終確定了明膠微球的優(yōu)化處方和工藝參數(shù)。
4、結(jié)語(yǔ)
特殊注射劑相較于傳統(tǒng)注射劑，在藥物的靶向作用和緩控釋方面具有更加顯著的優(yōu)勢(shì)，目前雖然在全球范圍內(nèi)上市的產(chǎn)品不多，但其市場(chǎng)規(guī)?？捎^。特殊注射劑的研發(fā)難度大、產(chǎn)品技術(shù)壁壘高，基于QbD 理念進(jìn)行制劑開(kāi)發(fā)對(duì)于全面透徹地理解和掌控整個(gè)研發(fā)過(guò)程是不可或缺的。在研發(fā)過(guò)程中準(zhǔn)確識(shí)別并評(píng)估特殊注射劑的 CQAs，采取科學(xué)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法，是確保藥品最終能夠研發(fā)成功的重要環(huán)節(jié)。隨著科學(xué)技術(shù)手段的不斷進(jìn)步，相信在不久的將來(lái)會(huì)有更多的特殊注射劑產(chǎn)品上市并應(yīng)用于臨床治療，為廣大患者帶來(lái)福音。
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本文作者趙辰，祁小樂(lè)，范瑞鑫，中國(guó)藥科大學(xué)(杭州)創(chuàng)新藥物研究院，中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院。來(lái)源于中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，僅供交流學(xué)習(xí)。
來(lái)源：Internet
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