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隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，生物技術(shù)生產(chǎn)的藥物正在取得突破性進(jìn)展，例如用于治療癌癥、自身免疫性疾病或僅影響少數(shù)患者的罕見(jiàn)疾病。然而，這些高效且有時(shí)毒性極強(qiáng)的藥物需要特殊的安全預(yù)防措施和密封的生產(chǎn)過(guò)程，以保護(hù)人類和藥物免受相互影響。同時(shí)，尤其是新開(kāi)發(fā)的藥物通常以較小的批量生產(chǎn)，需要高度的靈活性和模塊化。集成空氣管理和優(yōu)化的生物凈化在將隔離器靈活地集成到現(xiàn)有建筑和潔凈室概念中起著重要作用，同時(shí)確保安全的生產(chǎn)過(guò)程。

1、H2O2安全性與風(fēng)險(xiǎn)因素并存

使用汽化過(guò)氧化氫 (H2O2 ) 已成為隔離器自動(dòng)生物凈化的標(biāo)準(zhǔn)。H2O2是氫和氧的相當(dāng)穩(wěn)定的液態(tài)化合物——一種強(qiáng)氧化劑，由于其廣譜作用而特別適合凈化。凈化周期之后，剩余的H2O2要么被催化劑分解，要么通過(guò)用新鮮空氣通風(fēng)從隔離器中帶出，以達(dá)到可接受的殘留濃度。生物技術(shù)領(lǐng)域的快速發(fā)展對(duì)灌裝機(jī)和隔離器的要求也隨之提高，因?yàn)樵S多產(chǎn)品對(duì)殘留的H2O2非常敏感。在開(kāi)始灌裝之前，目標(biāo)是使隔離器內(nèi)部的H2O2 水平通常達(dá)到 0.5 ppm（百萬(wàn)分之一）以下。然而，確切的限值在很大程度上取決于產(chǎn)品的靈敏度，可能會(huì)低得多——甚至低至約 0.03 ppm。

盡管通風(fēng)換氣階段已經(jīng)完成，但部分H2O2仍會(huì)殘留在隔離器空氣中，甚至可能凝結(jié)在隔離器內(nèi)部或灌裝設(shè)備等表面上。一旦H2O2進(jìn)入液體藥物，就可能導(dǎo)致氧化。雖然在標(biāo)準(zhǔn)隔離器中，通風(fēng)換氣時(shí)間約為一小時(shí)即可達(dá)到 0.5 ppm 的殘留濃度，但對(duì)于特別敏感的生物制藥產(chǎn)品，可能需要幾個(gè)小時(shí)才能將殘留濃度降低到 0.03 ppm。這會(huì)導(dǎo)致灌裝線停機(jī)，而停機(jī)時(shí)間應(yīng)盡可能短，尤其是在頻繁更換產(chǎn)品和/或以活動(dòng)模式制造的小批量應(yīng)用中。

2、生物治療藥物作為實(shí)際例子

激素或抗體等生物分子很容易被氧化。敏感氨基酸殘基（如蛋氨酸、色氨酸和半胱氨酸）的修飾會(huì)影響其物理化學(xué)性質(zhì)，也可能影響蛋白質(zhì)的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)，從而對(duì)產(chǎn)品的功效和/或安全性產(chǎn)生潛在影響。藥物產(chǎn)品的敏感性取決于許多因素，例如活性成分的個(gè)體特性，例如可氧化氨基酸殘基的類型、數(shù)量和位置及其對(duì)藥效學(xué)和/或藥代動(dòng)力學(xué)的具體影響。配方相關(guān)參數(shù)（如活性成分的濃度和氧化敏感或抗氧化賦形劑（如聚山梨醇酯和 L-蛋氨酸）的存在）也會(huì)產(chǎn)生影響。

此外，容器的直徑，特別是其開(kāi)口的（有效）尺寸影響 H2O2向產(chǎn)品溶液中的擴(kuò)散。

除了這些與產(chǎn)品相關(guān)的因素外，灌裝設(shè)備、技術(shù)和工藝本身也發(fā)揮著重要作用。例如，在灌裝、機(jī)器停止或?qū)⒐嘌b單元在隔離器內(nèi)緩沖之前，必須密切注意打開(kāi)和部分封閉的產(chǎn)品與殘留H2O2的接觸時(shí)間。眾所周知，硅膠管會(huì)吸收并緩慢釋放H2O2，這可能會(huì)導(dǎo)致H2O2遷移到產(chǎn)品溶液中，例如在生產(chǎn)線停止期間。在灌裝過(guò)程中，氮?dú)獬渥⒑透采w可能有助于減少容器內(nèi)的H2O2 殘留量。

3、分析至關(guān)重要使用H2O2凈化時(shí)需要考慮什么？

乍一看，根據(jù)最敏感的產(chǎn)品定義一個(gè)通用目標(biāo)似乎是合理的。根據(jù)具體的暴露情況，0.03 ppm 已經(jīng)會(huì)影響某些分子。如果沒(méi)有此類產(chǎn)品和風(fēng)險(xiǎn)的經(jīng)驗(yàn)，制藥商可能希望以這種謹(jǐn)慎的方式保持安全——通常最終濃度遠(yuǎn)低于所需的濃度水平。然而，這意味著通風(fēng)換氣階段比必要的時(shí)間更長(zhǎng)，這會(huì)浪費(fèi)時(shí)間并限制系統(tǒng)的可用性。

更好、更有效的解決方案是熟悉最重要的參數(shù)。產(chǎn)品如何與H2O2反應(yīng)？

在避免氧化風(fēng)險(xiǎn)的情況下，允許的殘留濃度是多少？不幸的是，在持續(xù)的過(guò)程中，只有“空氣傳播Airborne”濃度可以通過(guò)在線測(cè)量系統(tǒng)來(lái)確定，這些系統(tǒng)會(huì)持續(xù)監(jiān)測(cè)凈化、通風(fēng)換氣和生產(chǎn)階段。此外，用于常規(guī)監(jiān)測(cè)的傳感器通常靈敏度有限，為 0.1 ppm，這對(duì)于非常敏感的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)是不夠的。在這里，必須使用特殊且非常靈敏的傳感器來(lái)驗(yàn)證凈化和曝氣循環(huán)，而制造設(shè)備上通常沒(méi)有這種傳感器。

4、決定殘留濃度的因素有很多

另一方面，產(chǎn)品溶液中的H2O2 濃度只能通過(guò)離線實(shí)驗(yàn)確定，在持續(xù)生產(chǎn)中很難跟蹤。盡管如此，研究可以建立空氣中和溶液中濃度之間的關(guān)系。使用固定的空氣中H2O2濃度和可變的暴露時(shí)間，可以確定產(chǎn)品或替代品的吸收量并模擬機(jī)器上的條件。這使制藥商和設(shè)備供應(yīng)商能夠微調(diào)現(xiàn)有生產(chǎn)線的凈化過(guò)程。對(duì)于新生產(chǎn)線，廣泛的產(chǎn)品知識(shí)有助于使隔離器更精確地適應(yīng)特定要求。

在設(shè)計(jì)或優(yōu)化隔離器時(shí)，了解所有相關(guān)的產(chǎn)品、工藝和設(shè)備參數(shù)非常重要。一旦確定了特定產(chǎn)品和工藝的可接受H2O2濃度，在合格且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的凈化工藝中不得超過(guò)該濃度。同樣，許多因素都會(huì)發(fā)揮作用——從容器類型及其灌裝量、隔離器內(nèi)部的溫度、空氣量和 H2O2濃度隨時(shí)間的變化，到工藝持續(xù)時(shí)間以及膠塞和容器的暴露時(shí)間。用于灌裝機(jī)和隔離器的材料也具有優(yōu)化潛力。例如，某些材料（如硅膠管或密封件）會(huì)吸收H2O2。由于它們只會(huì)非常緩慢地再次釋放H2O2，因此如果要處理非常敏感的產(chǎn)品，應(yīng)將其使用量減少到最低限度。

5、詳細(xì)研究

理想情況是模擬在測(cè)試隔離器中暴露于“空氣傳播Airborne”的H2O2，但并非每個(gè)開(kāi)發(fā)實(shí)驗(yàn)室都能做到這一點(diǎn)。開(kāi)放的產(chǎn)品可以在不同的時(shí)間內(nèi)暴露于規(guī)定濃度的H2O2中。

此外，還可以考慮灌裝和壓塞之間的時(shí)間、因干預(yù)而導(dǎo)致的生產(chǎn)線停工以及在裝載凍干機(jī)時(shí)對(duì)半壓塞容器進(jìn)行緩沖等工藝參數(shù)。然而，考慮處理難度（主要是手動(dòng)取樣制備），這樣的研究通常無(wú)法產(chǎn)生足夠的樣品進(jìn)行后續(xù)穩(wěn)定性研究。因此，將評(píng)估分為攝取uptake和單獨(dú)的加標(biāo)研究spiking study是更可行的選擇。

在這種情況下，攝取研究用于確定替代液體（通常為水）在與測(cè)試隔離器中的產(chǎn)品相同的暴露條件和相同配置（灌裝體積、容器、部分加塞）下吸收的H2O2量。使用靈敏的分析測(cè)定法（例如使用熒光底物的過(guò)氧化物酶測(cè)定法）僅量化溶解的H2O2濃度。然后使用數(shù)據(jù)來(lái)加標(biāo)產(chǎn)品溶液以進(jìn)行穩(wěn)定性研究，即稀釋替代物中測(cè)量的相同的最終濃度H2O2。由于產(chǎn)品可以相當(dāng)快地消耗H2O2，因此以與產(chǎn)品樣品相同的方式處理的水對(duì)照可以檢查加標(biāo)程序是否成功。

這種分工方式還允許制藥商將攝取研究外包給設(shè)備供應(yīng)商，前提是后者擁有所需的工藝和分析技術(shù)及專業(yè)知識(shí)。

6、經(jīng)驗(yàn)造就理想的工藝

盡管某些生物制藥具有很高的敏感性，但過(guò)氧化氫仍然是隔離器凈化的首選方法。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和適當(dāng)?shù)难芯?，可以非常?zhǔn)確地確定必須如何設(shè)計(jì)和操作特定的灌裝線才能安全有效地對(duì)其進(jìn)行凈化。特別是對(duì)于新生產(chǎn)線，在設(shè)計(jì)和工程階段應(yīng)考慮凈化、產(chǎn)品氧化和允許的H2O2殘留濃度，以盡量減少其對(duì)周期時(shí)間的影響。

生物制藥產(chǎn)品上市越多，處理這些分子及其在灌裝過(guò)程中的挑戰(zhàn)的經(jīng)驗(yàn)就越豐富。因此，與在工藝和測(cè)量技術(shù)、隔離器設(shè)計(jì)和產(chǎn)品測(cè)試方面擁有多年經(jīng)驗(yàn)的可靠合作伙伴合作有助于成功應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)。

本文來(lái)源于拾西，翻譯自：Avoiding product oxidation by H2O2 in isolators. It all depends on the right analyses! A3P magazine，La Vague n°81，Avril 2024. 僅供交流學(xué)習(xí)。