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摘要：文章分析了目前美國的孤兒藥認證和獲批情況。從1983年1月4日到2023年6月30日，F(xiàn)DA共授予了4 868個通用名藥物6 749個孤兒藥認證，其中700個藥物已獲得FDA批準上市。這些獲批的孤兒藥來自328家企業(yè)，其中大型跨國藥企在孤兒藥開發(fā)中發(fā)揮著重要作用。在獲批孤兒藥的適應證中，僅269種被Orphanet數(shù)據(jù)庫收錄，覆蓋率不足5%。獲批孤兒藥的種類較多，以化學藥為主，其中寡核苷酸等多種新型孤兒藥也獲批上市；另外，在生物藥中，細胞和基因治療是近年來出現(xiàn)的新類別?？傮w而言，美國孤兒藥政策促進了藥物的研發(fā)，我國在制定相關(guān)政策時可借鑒美國的研發(fā)管理經(jīng)驗，要從罕見病患者角度出發(fā)，確保藥物研發(fā)滿足真正的臨床需求。

罕見病(rare disease)是發(fā)病率極低的一類疾病統(tǒng)稱。目前還沒有統(tǒng)一的界定罕見病的標準，一些國家和地區(qū)以發(fā)病率或患病人數(shù)作為界定標準[1]。20世紀70年代，大約只有10種可以治療罕見病的藥物[2]，在美國這類藥物被稱為孤兒藥(orphan drug，在我國被稱為罕見病藥物)。1983年美國頒布了《孤兒藥法案》，首次明確了孤兒藥的定義和相關(guān)的激勵政策；而在此之前，幾乎沒有制藥企業(yè)愿意投身于孤兒藥的研發(fā)[2]。因此，美國是最早對孤兒藥研發(fā)和創(chuàng)新提供政策保障的國家[3]。

近年來我國陸續(xù)出臺了多項促進罕見病藥物研發(fā)和注冊的相關(guān)政策[4]。本研究通過分析美國FDA歷年批準的孤兒藥，進一步為激勵和促進我國罕見病藥物的研發(fā)提供參考。

 

1、 美國孤兒藥的認證

美國聯(lián)邦法規(guī)第21章中規(guī)定，對于用來預防、診斷或治療患病人數(shù)少于20萬的疾病的藥物，可授予孤兒藥認證。申請人可在藥物研發(fā)的任何階段申請孤兒藥認證，也可對已獲批上市、但未批準罕見病適應證的藥物申請孤兒藥認證。2017年，F(xiàn)DA頒布了《FDA孤兒藥現(xiàn)代化計劃》，提出了孤兒藥認定申請需在90天內(nèi)完成審查的要求[5]。FDA下設(shè)孤兒藥產(chǎn)品發(fā)展辦公室(Office of Orphan Products Development,OOPD)，負責促進新型罕見病治療手段的研發(fā)，并對孤兒藥的認證申請進行審批[6]。

獲得孤兒藥認證的藥物可以獲得一系列的優(yōu)惠政策，包括7年的市場獨占期、臨床開發(fā)費用退稅、免除上市申請費和獲得臨床試驗資助等。另外，開發(fā)兒童孤兒藥的企業(yè)，可能獲得優(yōu)先審評券，審評周期從10個月縮短為6個月[7]。對于孤兒藥的審評，F(xiàn)DA雖然未設(shè)定專門的通道，但FDA已設(shè)定的4種加速通道(優(yōu)先審評、突破性治療、加速審評和快速通道)均可適用[7]。

 

2、 美國孤兒藥研發(fā)和獲批情況

本研究以FDA孤兒藥數(shù)據(jù)查詢網(wǎng)站(https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/)為數(shù)據(jù)來源，收集自1983年1月4日《孤兒藥法案》頒布至2023年6月30日期間獲得孤兒藥認證和批準上市的所有數(shù)據(jù)，并進行分析。在此期間，F(xiàn)DA共授予了6 749個孤兒藥認證(4 868個通用名)，覆蓋了583種適應證。其中，來自328家企業(yè)的700個孤兒藥，已獲得FDA批準上市，覆蓋了442種罕見病適應證。上市孤兒藥的全球銷售額數(shù)據(jù)均來自于Cortellis數(shù)據(jù)庫(https://access.cortellis.cn/login?app=cortellis)。

2.1 獲批孤兒藥數(shù)量

1983年1月4日至2023年6月30日，每年獲批的孤兒藥數(shù)量呈上升趨勢(圖1)。其中，2020年有48個，是歷年最多，未受到新型冠狀病毒感染疫情影響。(注：不同企業(yè)的同一通用名藥物計為不同藥物，相同企業(yè)的同一通用名藥物計為同一藥物，獲批藥物的年份按同一藥物的首次孤兒藥適應證批準時間計算。)

2020年，F(xiàn)DA藥品評價與研究中心(Center for Drug Evaluation and Research,CDER)的新藥辦公室改組，成立罕見病中心，并設(shè)立了罕見病和醫(yī)學遺傳學部，從而整合各罕見病藥物的審評專家資源、促進罕見病相關(guān)政策的制定和規(guī)劃。因此，2020年的孤兒藥申請數(shù)量(753項)達到歷史新高，且所有申請均在90天內(nèi)完成了審查[8]。2022年，F(xiàn)DA批準的37個創(chuàng)新藥物中，54%是孤兒藥，其中12個是首創(chuàng)新藥[9]。

2.2 獲批孤兒藥的企業(yè)情況

據(jù)美國《制藥經(jīng)理人》雜志2023年公布的全球制藥企業(yè)處方藥銷售排名榜，前20名大型跨國藥企(muti-national company,MNC)中[10]，有13家企業(yè)獲批的孤兒藥數(shù)量超過10個(表1)。這些企業(yè)2022年的處方藥銷售總額超過200億美元，公司研發(fā)費用超過40億美元。

MNC之外的其他企業(yè)，獲批孤兒藥相對分散，比如247家企業(yè)都只有1個孤兒藥獲批。根據(jù)Evaluate Pharma數(shù)據(jù)庫預測，2026年全球銷售額前10的孤兒藥有9個將來自于MNC[11]。

2.3 獲批孤兒藥的開發(fā)路徑分析

企業(yè)在孤兒藥適應證的開發(fā)策略上，主要采取3種路徑[12]。(1)開發(fā)策略1類，最初以罕見病適應證開發(fā)，先獲得孤兒藥認證，非罕見病適應證晚于罕見病適應證獲批。(2)開發(fā)策略2類，獲批的適應證全部為罕見病。(3)開發(fā)策略3類，最初開發(fā)并獲批的適應證為非罕見病，之后申請孤兒藥認證，并獲批罕見病適應證。

圖1 批準孤兒藥的年度數(shù)量(自1983-01-04至2023-06-30) 

Fig.1 Annual Numbers of Approved Orphan Drugs(from 1983-01-04 to 2023-06-30)

 

表1 獲批孤兒藥數(shù)量超過10個的企業(yè)名單

Tab.1 List of Companies with over than 10 Approved Orphan Drugs

在700個獲批孤兒藥中，開發(fā)策略2類的藥物最多，有587個，占83.9%。以非罕見病適應證拓展的第3類藥物最少，僅33個，但其中有3個被列入了2022年暢銷藥物前10名，年銷售額均超過了90億美元。例如，修美樂(阿達木單抗)是2022年孤兒藥中銷售額最高的藥物，它最初獲批的適應證是類風濕關(guān)節(jié)炎，之后拓展了多種罕見病適應證和非罕見病適應證。據(jù)統(tǒng)計[13]，阿達木單抗銷售額中僅2%來自于孤兒藥適應證。開發(fā)策略1類產(chǎn)品中值得一提的是程序性死亡受體(PD-1)藥物帕博利珠單抗，2022年銷售額超過200億美元，2014至2023年共獲批了17個罕見病適應證。

2.4 獲批孤兒藥的適應證情況

在獲批孤兒藥覆蓋的442種適應證中，大多數(shù)(262種)適應證只有1個獲批藥物，164種適應證有2～9個獲批藥物，僅17種適應證有11個以上獲批藥物。在442種適應證中，僅269種被Orphanet數(shù)據(jù)庫收錄，對比已收錄的超過6 000種罕見病，覆蓋率還不到5%。

FDA規(guī)定除某種特定罕見病之外，如果申辦者能夠證明藥物僅治療非罕見疾病的部分人群(即“孤兒藥亞組”)，即使該非罕見疾病的患病人數(shù)大于20萬，該藥物仍有可能獲得孤兒藥資格。非罕見疾病的“孤兒藥亞組”是由藥物的某些特性決定的，如其作用機制、毒性特征或先前治療方案等，致使藥物只能在亞組中使用，而“孤兒藥亞組”之外的其他非罕見疾病患者是不適用的。

2000年5月，首個基于“孤兒藥亞組”的腫瘤靶向藥物吉妥珠單抗獲批，這也是首個獲批的抗體偶聯(lián)藥物，被用于治療CD33陽性的急性髓系白血病[14]。截至2023年，共47個藥物通過“孤兒藥亞組”途徑被認定為孤兒藥并獲批。隨著精準治療日益受到關(guān)注，許多疾病亞型或者疾病細分領(lǐng)域的藥物被認定為孤兒藥，這意味著非罕見病疾病的一部分可被認定為罕見病。一些抗腫瘤藥物，通過針對特定基因突變或基因高表達的人群，將孤兒藥適應證縮小在一些常見腫瘤的亞組人群，并實現(xiàn)了商業(yè)上的成功。例如，2014年獲得孤兒藥認證、治療表皮生長因子受體(EGFR)T790M突變的非小細胞肺癌的小分子靶向藥物奧希替尼，于2015年獲批，上市僅7年，其2022年全球的年銷售額超過54億美元，成為全球銷售前20名的藥品之一。又如1999年獲批治療人表皮生長因子受體2(HER-2)陽性乳腺癌適應證的曲妥珠單抗，于2009年獲得HER-2陽性胃癌的孤兒藥認證，并獲批上市，在2018年的峰值銷售額超過74億美元。

2.5 獲批孤兒藥的產(chǎn)品類型分析

獲批的孤兒藥涵蓋多種分子類型(表2)，其中化學藥有463個，生物藥有237個?；瘜W藥中包括傳統(tǒng)的小分子藥物(451個)和寡核苷酸類藥物(12個)。寡核苷酸類藥物由短鏈核苷酸組成，可以通過精準抑制某些基因而阻止錯誤蛋白質(zhì)的表達，達到治療疾病的作用[15]。獲批的寡核苷酸孤兒藥有反義寡核苷酸(ASO)和小干擾RNA(si RNA)。

獲批孤兒藥中的生物藥涵蓋了多種分子類別，如表2所示。其中，細胞和基因治療是近年來獲批的新型孤兒藥類別。自2017年以來，F(xiàn)DA共批準11個細胞治療孤兒藥，其中大部分都是治療血液腫瘤的嵌合抗原受體T細胞免疫治療(CAR-T療法)，可有效延長多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病等多種疾病患者的生存期[16]?；蛑委熓抢幂d體將遺傳物質(zhì)引入靶細胞，通過修復缺陷基因達到治療和預防的目的，分為傳統(tǒng)基因治療和基因編輯療法兩大類[17]。FDA共批準了8個治療罕見病的基因治療藥物，覆蓋了地中海貧血癥、血友病、遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良等[18]。

表2 獲批孤兒藥的產(chǎn)品類別

Tab.2 Classifications of the Approved Orphan Drugs

3、 討論

Evaluate Pharma數(shù)據(jù)庫預測，2028年全球罕見病市場規(guī)模將達到3 000億美元，占全球處方藥市場規(guī)模的20%[11]，大部分銷售額將來自于“重磅炸彈”的抗腫瘤藥孤兒藥。因此，在評審孤兒藥時更應綜合考慮患者未滿足的臨床需求，引導企業(yè)去開發(fā)無藥物治療的罕見病領(lǐng)域。在考慮孤兒藥的激勵措施時，保證孤兒藥價格只運用于對應的適應證，不拓展到其他普通疾病；且在取得商業(yè)成功后，享受的相關(guān)福利應以一定形式返還，讓罕見病患者真正獲益。

獲批的700種孤兒藥僅覆蓋了442種罕見病適應證，其中還包含了很多非罕見病的亞組疾病，真正意義上的罕見病覆蓋更少，表明罕見病仍是全球共同的重要公共衛(wèi)生議題。WELLMAN-LABADIE等[19]對FDA的孤兒藥認定標準提出了質(zhì)疑，建議應審慎考慮抗腫瘤藥的孤兒藥資格認定。

憑借強大的資金實力，MNC逐漸成為孤兒藥開發(fā)的主力軍。2017年1月，強生以300億美元收購瑞士罕見病藥物研發(fā)企業(yè)愛可泰隆(Actelion)，覆蓋了肺動脈高壓等罕見病領(lǐng)域[20];2018年5月，武田宣布以620億美元收購英國罕見病藥物研發(fā)企業(yè)夏爾(Shire)，并剝離部分處方藥業(yè)務，更專注包括罕見病在內(nèi)的核心領(lǐng)域[21];2020年12月阿斯利康以390億美元收購亞力兄(Alexion)制藥，進軍罕見病領(lǐng)域[22];2022年12月，安進以283億美元收購了Horizon Therapeutics[23]。由此可見，罕見病已成為多家MNC的核心戰(zhàn)略領(lǐng)域之一，未來將成為拉動業(yè)績的新增長點。

 

4、 小結(jié)

在我國，將罕見病作為醫(yī)學新領(lǐng)域，僅有10多年的歷史[24]。近年來，鼓勵罕見病藥物研發(fā)和注冊的相關(guān)政策相繼發(fā)布，如臨床急需藥物清單、優(yōu)先審評審批、接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)等法規(guī)和指導原則，都有益于鼓勵企業(yè)自主研發(fā)罕見病藥物，推動了我國罕見病創(chuàng)新藥的發(fā)展，縮短了境外罕見病新藥在國內(nèi)上市的時間，提高了罕見病患者的藥物可及性[4]。

在政策的推動下，我國的罕見病藥物研發(fā)受到了更多的關(guān)注。在藥物臨床試驗登記與公示平臺(http://www.chinadrugtrials.org.cn)的檢索結(jié)果表明，2012至2022年登記的261個罕見病治療藥物的臨床試驗中，有超過一半的申辦方為國內(nèi)企業(yè)，且數(shù)量逐年增加[25]。

但是，我國未從國家層面頒布罕見病相關(guān)法律，統(tǒng)一罕見病的定義和流行病學標準，并明確對企業(yè)的激勵政策。通過總結(jié)前述美國孤兒藥的研發(fā)管理經(jīng)驗，建議在制定中國孤兒藥研發(fā)激勵政策時更加注重從罕見病患者的角度出發(fā)，引導企業(yè)在有臨床需求的罕見疾病領(lǐng)域展開研發(fā)，確?；颊哒嬲@益。

 

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