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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-06-03 19:26
人體是一個復(fù)雜的相互關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[1]。很多復(fù)雜疾病是由多個因素綜合作用的結(jié)果，其發(fā)病機制可理解為多途徑、多靶點的網(wǎng)絡(luò)變化[2]。疾病的復(fù)雜性限制了常用單分子藥物治療的療效。例如2型糖尿?。═2DM）是在胰島素抵抗的背景下，導(dǎo)致β細胞胰島素分泌功能逐漸減退。T2DM患者常會有肥胖、卒中、充血性心力衰竭、冠心病、心肌梗死和外周血管疾病等并發(fā)癥，對于T2DM患者來說，可靠的血糖控制并不是治療的唯一目標(biāo)，要追求的其他重要目標(biāo)還應(yīng)包括減輕體重、緩解癥狀、預(yù)防微血管和大血管損傷[3-4]。
很多糖尿病藥物單藥治療被證明不能成功地提供令人滿意的血糖水平和其他合并癥管理，通過與具有不同作用機制的藥物聯(lián)合治療來控制血糖水平和并發(fā)癥是當(dāng)下糖尿病治療的新趨勢[5]。過去新藥研究主要關(guān)注對單一靶點具有高親和性和高選擇性的藥物，認(rèn)為這樣能最大限度地發(fā)揮藥效，減少不良反應(yīng)，但由于人體中的分子網(wǎng)絡(luò)可能受到冗余途徑的調(diào)節(jié)，即當(dāng)一種信號途徑被抑制時，可能會通過另一條途徑，冗余途徑可以相互補償，因此實際應(yīng)用中常會發(fā)現(xiàn)單一靶點藥物毒副作用大、易產(chǎn)生耐藥性等問題[6-7]。
復(fù)雜疾病的治療需要以及單一靶向藥物的局限性導(dǎo)致聯(lián)合用藥成為一種趨勢，例如奈比洛爾和纈沙坦聯(lián)用治療高血壓[8]、度拉糖肽聯(lián)合賴脯胰島素治療T2DM[9]。臨床發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥具有增加療效、減少劑量和/或在具有相同的療效下減少不良反應(yīng)以及降低耐藥性等諸多優(yōu)勢[10]，但是多種單一藥物制劑聯(lián)合應(yīng)用的給藥方案會使患者用藥負擔(dān)加大，降低患者的依從性，同時多種藥物之間的相互作用也使患者遭遇的風(fēng)險增加，因而研究人員考慮將2種或多種藥物結(jié)合在同一給藥單位上得到固定劑量組合制劑，即活性成分復(fù)方制劑（fixed dose combination，F(xiàn)DC）[11]。有人將這種復(fù)方制劑定義為將2種或2種以上具有不同藥理作用模式的活性藥物成分（active pharmaceutical ingredients，API）以固定的比例配制成一種單一劑型[12]。
復(fù)方制劑在保持聯(lián)合用藥優(yōu)勢的同時，還可以改善患者依從性、改善疾病管理和降低成本[13]。這些優(yōu)勢促使活性成分復(fù)方制劑成為新藥研發(fā)的一個新趨勢，越來越多的活性成分復(fù)方制劑上市[14]。本文對復(fù)方制劑的優(yōu)缺點、制劑策略及新技術(shù)進行總結(jié)，為活性成分復(fù)方制劑的開發(fā)提供指導(dǎo)。
復(fù)方制劑的優(yōu)勢與局限性
隨著臨床上聯(lián)合用藥療法的應(yīng)用和普及，復(fù)方制劑也逐漸成為新藥研發(fā)的重要方向，因為復(fù)方制劑在保持聯(lián)合用藥優(yōu)勢的同時，還可以改善患者依從性、改善疾病管理和降低成本。但同時復(fù)方制劑也存在著不足，一定程度上限制了其應(yīng)用。復(fù)方制劑優(yōu)缺點分別見表1和表2。
API復(fù)方的制劑與新技術(shù)策略
2.1 單片系統(tǒng)
當(dāng)2種或多種成分不會發(fā)生化學(xué)反應(yīng)且溶出時曲線相似時，可將不同藥物成分簡單混合或?qū)⒍喾N藥物成分制成共晶或共無定形等形式后與輔料直接制成單一的制劑單元，如片劑或膠囊。其最大特征在于不需要特定考慮特定制劑結(jié)構(gòu)以將不同的藥物組分在空間上分開，這樣制成的單一制劑單元可稱為單片系統(tǒng)。
多組分簡單混合均勻或制成共晶或共無定形形式再制成單一制劑單元，使得其配方和工藝可以按照常規(guī)單一成分制劑的制備方法處理，從而極大地簡化了配方和制備工藝。由于許多API都是難溶性成分，很大程度上限制了這些活性成分的開發(fā)和應(yīng)用[24]。當(dāng)水溶性差的成分用于組合時，為了提高溶解度和溶解速率可以使用共晶和無定形固體分散體技術(shù)[25-26]。
藥物?藥物共晶由于能夠為固定劑量組合藥物的開發(fā)提供策略而在制藥行業(yè)受到越來越多的關(guān)注，有人設(shè)計了鹽酸曲馬多?塞來昔布共晶體，并證明了共晶體在改善藥物的溶解度和溶出度方面具有實用性，且該共晶體制成口服片劑，用于治療急性疼痛[27]。有人針對美洲錐蟲病，將芐硝唑和泊沙康唑和輔料制成無定形固定分散體后組合在一起，與單藥成分和物理混合物相比，溶解度顯著提高[28]。共晶用于復(fù)方制劑的另一優(yōu)點是能改善成分的可壓縮性，有利于混溶性較好的2種成分直接混合后壓縮成片。例如尼美舒利和煙酰胺共晶大大提高了2種成分的可壓縮性，可直接壓縮成片劑，與普通片劑相比，共晶片劑的硬度更大[29]；市面上的大多數(shù)固體分散體都是片劑，但當(dāng)無定形固體分散體生產(chǎn)片劑時，關(guān)于API的可壓縮性和重結(jié)晶問題值得關(guān)注[30]。
在生產(chǎn)中使用熱熔擠出法來制備固體分散體有著獨特優(yōu)勢，制備過程中不使用有機溶劑，省去干燥的步驟；操作工藝簡單，可實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，提高生產(chǎn)效率[31]。根據(jù)熱熔擠出工藝條件的不同，藥物可以結(jié)晶或無定形的狀態(tài)存在，但更多是用于制備無定形固體分散體，因為口服給藥后，與藥物的晶型相比，無定形形式可以提供更高的血藥濃度[22]。共無定形技術(shù)則是無定形固體分散體的進一步發(fā)展，在保持溶出優(yōu)勢的同時，還避免了無定形固體分散體藥物和輔料之間易分離，易轉(zhuǎn)晶等問題[32]。例如有人將阿托伐他汀和賴諾普利以共無定形的形式組合在一起，提高了阿托伐他汀的溶出，同時賴諾普利能抑制阿托伐他汀的重結(jié)晶，保持了共無定形體系的穩(wěn)定性。在壓縮成片時更能保持穩(wěn)定[33]。
2.2 多層片劑
當(dāng)2種成分化學(xué)上不相容和/或不同成分需要不同的溶出度曲線時，采用單片系統(tǒng)就不合適，多層片是合適的選擇[34]。多層片由2個或更多的壓縮層組成，將化學(xué)不相容的成分分別放于不同層，避免成分間發(fā)生反應(yīng)，如果層與層之間的反應(yīng)導(dǎo)致穩(wěn)定性仍不能滿足要求，還可以在2種成分之間插入一個中間層[35]。例如在普伐他汀和阿司匹林多層片中，為了防止兩者發(fā)生反應(yīng)，在2層之間添加了含有碳酸鈣、氧化鎂、碳酸鎂或磷酸鈉的堿性層作為緩沖層[36]。
多層片也可以是一種受控或持續(xù)給藥系統(tǒng)，根據(jù)藥物釋放特性的不同，可分為速釋層和緩釋層，這有助于具有不同釋放曲線的不同藥物的聯(lián)合遞送[37]。速釋層藥物迅速釋放短時間提高血藥濃度達到負荷劑量，緩釋層緩慢釋放以長時間保持有效的血藥濃度，這就減少了服藥次數(shù)且提高了療效。例如有研究者用二甲雙胍和阿托伐他汀設(shè)計了一種胃保留雙層片劑，阿托伐他汀在速釋層中快速釋放作為負荷劑量，二甲雙胍在緩釋層中逐漸釋放維持劑量，用來治療T2DM血脂異常并發(fā)癥[38]。
使用熱熔共擠技術(shù)可以進一步改善雙層片劑中的藥物釋放。熱熔共擠技術(shù)是熱熔擠出技術(shù)（hot?melt extrusion，HME）的進一步發(fā)展，共擠定義為2種或多種材料通過同一模具熱熔擠出，形成多層擠出物[39]。根據(jù)不同層中使用的聚合物的類型和濃度，可以設(shè)計出2種藥物具有不同釋放速率的固定劑量組合產(chǎn)物，例如由辛伐他汀和阿司匹林組成的熱熔擠出技術(shù)共擠出復(fù)方制劑，陰離子聚合物用于延緩辛伐他汀釋放，阿司匹林則在基于聚乙烯吡咯烷酮的速釋層中即時釋放。共擠出雙層片中阿司匹林的釋放明顯優(yōu)于傳統(tǒng)雙層片[40]。
多層片劑傳統(tǒng)的制備方法是在旋轉(zhuǎn)式片劑機上生產(chǎn)，將緩釋層藥物和速釋層藥物分別填充到模具中后，通過同時壓實或者每層依次壓實而成[41]。這種方法在生產(chǎn)中會面臨以下挑戰(zhàn)：
①由于對單個層或整體的重量控制不準(zhǔn)確而導(dǎo)致活性成分分布不均或不同層重量相差過大，最終片劑易碎[42]。對于這種情況，要盡量根據(jù)不同層所包含的藥物劑量差異，使用一些常見賦形劑來保持不同層的成分組成和重量上的相似性。就雙層片劑而言，2層之間的重量比最好不要超過1∶6[12]。
②由于各層材料的塑性和脆性差異導(dǎo)致層與層之間彈性不匹配，在制造和貯存時容易分層[43]。雙層片生產(chǎn)時第1層的壓縮力是影響片劑的整體穩(wěn)定性重要因素，通常在2~18kN的范圍內(nèi)，過高的壓縮力會使壓出來的層表面過于光滑，降低層面之間的黏力，增加分層危險；此外層壓縮順序也是十分重要的，一般將容易碎裂的材料壓縮為第1層，具有更大變形能力的材料作為第2層。最后可以選擇單向或雙向的錐型模具來降低壓縮過程中的空氣截留。得益于壓片機的發(fā)展，許多雙層壓片機為雙層片的生產(chǎn)提供保障。這些壓片機能很好地控制壓片時的壓力以及不同層的層重等影響雙層片劑穩(wěn)定性的因素[12]。
③由于直接接觸而導(dǎo)致的層交叉污染以及相對較低的生產(chǎn)效率也是雙層片劑生產(chǎn)中一大問題[44]。為此可以在多層片的層間插入緩沖層或使用包衣技術(shù)避免層與層之間的直接接觸。值得注意的是膠合丸技術(shù)是改善多層片分層以及層之間交叉污染的有效手段。即將每層單獨壓實，并使用魚明膠和聚乙烯吡咯烷酮K90（PVP K90）作為膠合劑將各層連接起來。使用膠合丸技術(shù)的雙層片不易分層且避免了不同層之間的交叉污染[45]。
目前已有諸多技術(shù)能有效地對雙層片進行表征。例如使用X射線斷層掃描作為一種無損檢測方法，能得到雙層片的三維圖像使片劑內(nèi)部的分層、裂紋、空洞和其他斷裂模式可視化，并探索多層片劑的機械失效機制。例如采用該方法研究了微晶纖維素和乳糖二元混合物及雙層片的壓片行為[46]。采用非接觸式激光輪廓術(shù)來表征雙層片的表面形態(tài)和粗糙程度[47-48]。使用空氣耦合聲學(xué)技術(shù)來測定雙層片劑的力學(xué)性質(zhì)，基于共振頻率測量和計算確定了楊氏模量、泊松比和質(zhì)量密度等力學(xué)特性[49]。
2.3 活性薄膜包衣片
多層片劑在復(fù)方制劑產(chǎn)品中廣泛應(yīng)用，但是每層之間的弱界面黏合強度可能導(dǎo)致片劑在制造、運輸或通常的儲存過程中損壞[50]。為了應(yīng)對多層片的局限性，除了前述的采用膠合丸技術(shù)外，復(fù)方制劑片劑設(shè)計的另一策略是引入活性包衣技術(shù)[51]，即在包衣片的片芯上包裹一層活性涂層，將整片片劑分為核心層和活性涂層2個部分，將易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的活性成分分別置于核心層和活性涂層中，從而避免接觸發(fā)生化學(xué)反應(yīng)[52]。
涂層使包衣片可以根據(jù)需要調(diào)節(jié)2種API的釋放曲線。將需要緩釋的成分置于片芯上，將可速釋的成分放在包衣層或活性涂層中，口服時包衣層首先溶解以釋放包衣層中的活性藥物以為其快速作用提供初始劑量，然后其他緩釋活性藥物從片劑核心基質(zhì)中釋放以維持有效劑量[53]。例如，有人利用活性包衣技術(shù)將含有酒石酸依格列汀的薄膜包衣涂覆到含有二甲雙胍鹽酸鹽的基質(zhì)核心片劑上，研制了速釋酒石酸依格列汀和緩釋二甲雙胍鹽酸鹽的固定劑量復(fù)方片劑治療T2DM[54]。與多層片不同的是包衣片可以將濕敏性、酸/堿不穩(wěn)定的藥物與外部環(huán)境隔離[55]。
此外活性薄膜包衣技術(shù)能夠生產(chǎn)小尺寸片劑，便于吞服，并且能夠為含有低劑量API和高劑量API的不成比例的復(fù)方制劑提供有效的遞送平臺[56]。例如利用包衣技術(shù)制造的格列美脲（2mg）和二甲雙胍（500mg）包衣片，將二甲雙胍置于片芯緩釋，格列美脲置于包衣層用于速釋，兩者比例相差250倍，仍可以保持穩(wěn)定性[57]。一般是通過在旋轉(zhuǎn)滾筒中不斷移動片芯并用含有溶劑和成膜溶質(zhì)的包衣液噴涂來涂覆包衣[58]。但是這種方法有2個主要的技術(shù)挑戰(zhàn)：
①難以確定涂層終點。一般包衣終點取決于懸浮液的噴灑量或核心片劑的重量增加。但是活性薄膜技術(shù)中因為片芯重量的變化，通過片劑重量的增加來控制過程的進行容易出錯，此外殘余溶劑含量會進一步影響結(jié)果。在活性包衣過程中，可以定期采集片劑樣品，分析片劑增重和在片芯中沉積的API量。以近紅外光譜和拉曼光譜作為在線過程分析技術(shù)工具來確定涂層端點，太赫茲脈沖成像（terahertz plused imaging，TPI）是一種無損測量技術(shù)，可用于測定藥物片劑的涂層厚度[59-60]。
②如何保證?；钚酝繉又械暮烤鶆蛐浴τ诨钚员∧ぐ录夹g(shù)來說，含量均勻性被認(rèn)為是關(guān)鍵質(zhì)量屬性[54]。對于傳統(tǒng)的混合，造粒，壓實制備的片劑，因為原料藥與輔料緊密混合，適當(dāng)控制片劑的重量變化可以保證片劑含量的均勻性[61]。但是控制活性包衣層中含量均勻性的配方或工藝因素與之不同，在活性涂層中，API與涂層材料一起噴灑在已經(jīng)形成的芯片上。片芯的移動、噴涂速度和時間都會影響含量均勻性，因此對噴淋操作的控制是保證成品含量均勻性的關(guān)鍵[54，62]。包衣含量均勻性分為片內(nèi)包衣均勻性和片間包衣均勻性。TPI或光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)能夠表征片內(nèi)包衣均勻性。而片間包衣均勻性可以通過TPI、質(zhì)量均勻性、含量均勻性或離散元法等計算模擬工具來確定[54，63-64]。
關(guān)于包衣片，還有一些新技術(shù)：
①靜電涂層技術(shù)。這項技術(shù)先是制備了具有一定導(dǎo)電性能的片芯，再利用電磁場將相反的電荷施加到另一種帶有某種涂層材料的藥物上。由于片芯和涂層的電荷相反，涂層會沉積在片芯上。隨后將包衣片加熱到70℃~100℃以保證包衣物的黏附性。該技術(shù)最大能在片芯上沉積5mg第2種藥物，但不適合熱敏性成分[65]。
②壓縮包衣技術(shù)。這項技術(shù)主要將含有立即或控釋藥物的片芯由含有具有相同或不同體外溶出曲線的第2種藥物的壓縮涂層隔室包裹，可能適合不耐熱和對水分敏感的藥物[66]。
③Enrobing技術(shù)是采用包衣模具技術(shù)，將待包衣的片劑單獨引入位于相對匹配模具之間的2個可密封明膠薄膜之間。該技術(shù)具有將第2種藥物包含在包衣膜中的靈活性[67]。
④液體分配技術(shù)。先通過直接壓縮生產(chǎn)雙凹芯，通過將液體載藥制劑分配到雙凹芯的表面上，可以生產(chǎn)復(fù)方制劑片劑。液體制劑由含有聚合物的原料藥和溶解在有機溶劑中的賦形劑組成，沉積在凹面中，然后蒸發(fā)溶劑并形成薄膜涂層[68]。
2.4 多顆粒系統(tǒng)
多顆粒給藥系統(tǒng)包括顆粒、微丸、迷你片等多種類型?？梢詮V義地定義為由離散的多個單位組成的固體口服劑量系統(tǒng)。口服固體制劑最常用的多組分系統(tǒng)是將微丸或顆粒壓片或封裝成膠囊[69]。例如Ferrer公司治療心血管疾病的多藥丸，將阿司匹林（100mg）、雷米普利（2.5，5或10mg）和阿托伐他?。?0mg）各自制成小藥丸后封裝到同一膠囊中[70]。
除了以固態(tài)填充外，還可以液態(tài)填充，可以將顆?；蚯蛲枧c液體混合或?qū)⒀b滿液體的小膠囊放入裝滿液體的大膠囊中[71]。例如由度他雄胺（0.5mg）和鹽酸坦索羅辛（0.4mg）組成的硬膠囊，用來治療良性前列腺增生中度至重度癥狀，將度他雄胺制成充滿液體添加劑的明膠軟膠囊，將鹽酸坦索羅辛制成為微丸，兩者共同填充到羥丙基甲基纖維素硬膠囊中[72]。多顆粒系統(tǒng)是由離散的小單元組成，這讓比例相差大的成分也能穩(wěn)定的組合在同一劑型中，例如布洛芬和磷酸可待因復(fù)方膠囊。分別將高劑量布洛芬（200mg）制成腸溶緩釋微丸，低劑量磷酸可待因（13mg）制成速釋微丸在組合到大膠囊中，兩者比例相差約15倍，但仍可以穩(wěn)定的組合在同一劑型中[73]。
多顆粒系統(tǒng)用獨立的顆粒負載不同釋放曲線的活性成分，同樣適合不同釋放曲線藥物的聯(lián)合遞送，但相比于片劑，多顆粒更具治療優(yōu)勢，顆粒能均勻的分布在胃腸道中，從而降低局部藥物濃度過高引起的毒性風(fēng)險[74]。多顆粒系統(tǒng)中，化學(xué)不相容的成分以離散的顆粒組合在同一劑型中，結(jié)合包衣技術(shù)在這些顆粒上涂覆各種密封涂層和防潮層，可以進一步提高化學(xué)不穩(wěn)定和濕敏性藥物的穩(wěn)定性[75]。
制造包衣顆粒的關(guān)鍵是顆粒芯的制備，常用方法是濕法造粒，也可用擠出或滾圓法。優(yōu)點是丸粒的粒度分布較窄，易碎性較低，但顆粒表面一般比較粗糙。不過芯表面的質(zhì)地（光滑或粗糙）以及粒度和密度可以通過熔融造粒來改變[76]。熔融造粒是添加在低溫下熔融或軟化的黏結(jié)劑，促進固體顆粒團聚的尺寸增大過程，常用熱熔擠出法和熔融噴霧凝固法[77-78]。
用熱熔擠出技術(shù)熔融造粒特別適用于需要更高載藥量的復(fù)方制劑產(chǎn)品，在某些情況下，通過使用熔融造粒技術(shù)，載藥量可從50%增加到80%~90%，在雙層復(fù)方制劑產(chǎn)品中，如果2種藥物劑量都是300mg，則片劑總重量從1200mg（50%載藥）可減少到750~667mg（80%~90%載藥）[12]。載藥量的提高能有效控制產(chǎn)品的尺寸和重量，從而提高患者的順應(yīng)性。通過熔融噴霧凝固工藝制造出具有光滑形態(tài)、可控粒度和高密度的多顆粒芯，很容易通過流化床包衣。
2.5 3D打印技術(shù)
因為復(fù)方制劑產(chǎn)品劑量調(diào)整的不靈活使需要個性化給藥的患者不適合使用復(fù)方制劑產(chǎn)品[79]。隨著3D打印技術(shù)的發(fā)展，許多能夠個性化給藥的復(fù)方制劑產(chǎn)品也被生產(chǎn)出來[80]。3D打印是一種用于通過鋪設(shè)直接從數(shù)字文件中獲取的不同形狀的連續(xù)材料層來制造3D對象的過程，3D打印技術(shù)作為一個新興平臺，在藥物個性化的情況下提供了許多好處[81]。與傳統(tǒng)藥物的制造技術(shù)相比，3D打印可以將不同成分自由地形成特定的幾何形狀，可用于分離不相容的物質(zhì)，并通過形狀和尺寸以及賦形劑控制不同成分的釋放速率[82]。
為了得到個性化的復(fù)方制劑，目前制藥領(lǐng)域中3D打印技術(shù)大致聚集在粉末床融合技術(shù)、基于噴嘴的擠出系統(tǒng)和激光打印上[68]。粉末床融合技術(shù)中常用的是選擇性激光燒結(jié)成型技術(shù)（selective light sintering，SLS），是利用激光將含藥粉末燒結(jié)成型。SLS已成功打印了含靈活治療劑量的氨氯地平（2~10mg）和賴諾普利（4~20mg）的圓柱形抗高血壓片劑[83]，為需要不同劑量要求的高血壓患者提供了選擇。SLS還打印了含撲熱息痛和布洛芬的具有不同釋放特性的多層片，通過將2種成分分別和Kolli?coat IR（速釋）和乙基纖維素（緩釋）混合，來控制藥物釋放[84]。
基于噴嘴的擠出系統(tǒng)可以分為熔融沉積建模（fused?deposition modeling，F(xiàn)DM）和半固態(tài)擠出（pressure?assisted microsyringe，PAM）。在抗結(jié)核藥物中，目前利用FDM制造了一種雙室計量單元，整體是一個圓柱體，但內(nèi)部被分為了2個獨立的隔室，將利福平和異煙肼分別擠進2個隔室中，再用水溶性材料密封住異煙肼隔室頂部。利福平和異煙肼分別在胃中和腸道中吸收良好，且在酸性環(huán)境中兩者會相互反應(yīng)。這種雙室計量單元能將兩者物理分隔，對隔室形狀和尺寸的控制能實現(xiàn)兩者劑量的動態(tài)分配，通過水溶性材料的選擇性封蓋則能實現(xiàn)兩者的先后釋放[85]。
在治療心血管疾病方面，用PAM打印出一種多層片，含有5種成分，其中乙酰水楊酸和氫氯噻嗪直接和輔料混合放在速釋層，普伐他汀、阿替洛爾和雷米普利則通過隔室分隔獨立存在于緩釋層中。這種復(fù)合片劑通過輔料來控制不同層中藥物的釋放，同時使各個成分物理隔開避免發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，保證整體的穩(wěn)定性[86]。激光打印中最常用的是立體光刻技術(shù)（stereolithography，SLA），目前利用SLA打印出一種含有6種成分（撲熱息痛、咖啡因、萘普生、氯霉素、潑尼松龍和阿司匹林）的固體劑型，有2種形式?多層片和多層環(huán)（釋放更快），通過改變形狀和聚合物的使用能控制藥物的釋放速度[87]。
要注意的是上述技術(shù)在應(yīng)用時都存在不足，如PAM技術(shù)中用到了溶劑需要干燥，該過程可能導(dǎo)致部分活性成分的降解；FDM和SLS技術(shù)雖然不需用溶劑，但屬于熱工藝，在制造過程中需要高溫，對不耐熱成分不適用，此外FDM打印的產(chǎn)品載藥量較低；SLA技術(shù)中激光的應(yīng)用可能也會導(dǎo)致部分成分的降解[88]。利用3D打印技術(shù)生產(chǎn)藥品時，輔料的使用十分普遍，但很多輔料的安全性都有待進一步研究。生產(chǎn)效率上，3D打印技術(shù)還有待提高，有文獻表明使用3D打?。ú煌に嚕┥a(chǎn)一粒藥片的平均時間為2min~2h，而使用一臺旋轉(zhuǎn)壓片機每分鐘可生產(chǎn)15000多片[89]。
目前關(guān)于3D打印藥品在設(shè)計、制造工藝和質(zhì)量檢測方面還沒有有效的規(guī)定，缺乏合適的監(jiān)管要求[88]。當(dāng)下關(guān)于3D打印技術(shù)在制藥用的應(yīng)用更多的還處于實驗室階段，但現(xiàn)有研究已表明其在實現(xiàn)復(fù)方制劑的個性化給藥問題上潛力巨大[90]，相信隨著3D打印技術(shù)和新型材料的發(fā)展，由3D打印技術(shù)生產(chǎn)的個性化復(fù)方制劑在不久的將來能夠從實驗室走向普遍應(yīng)用。
結(jié)論與展望
因為復(fù)雜疾病的治療需要和單靶點藥物耐藥性和毒副作用大的問題，使多藥物的聯(lián)合使用成為趨勢，因為聯(lián)合用藥具有增加療效、減少劑量并具有相同的療效、減少不良反應(yīng)和降低耐藥性等諸多優(yōu)勢，但是復(fù)雜的給藥方案會使患者用藥負擔(dān)加大，降低患者的依從性，而多種藥物之間的相互作用也使患者受到的風(fēng)險增加。在這種情況下，將2種或更多活性成分以一定比例組合在同一劑型中的固定復(fù)方制劑成為新藥研究的新方向。這種復(fù)方制劑在保持治療優(yōu)勢和經(jīng)濟優(yōu)勢的同時，很大限度上改善了患者的依從性。
當(dāng)然固定復(fù)方制劑也有劣勢，但總體來看發(fā)展固定復(fù)方制劑的利大于弊。隨著制藥技術(shù)和工藝的發(fā)展和升級，固定復(fù)方制劑的一些劣勢得到有效解決，例如3D打印技術(shù)的發(fā)展就有效地改善了固定復(fù)方制劑難以個性化給藥的問題?；钚猿煞值墓潭◤?fù)方制劑有著巨大的發(fā)展前景，世界各地的許多監(jiān)管機構(gòu)，包括美國FDA和WHO，已經(jīng)認(rèn)識到復(fù)方制劑的重要性并積極鼓勵復(fù)方制劑的發(fā)展，相信這一舉措會進一步促進制藥公司對相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)和生產(chǎn)增加。
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ｆｏｒｍｉｎ １ ／ ５００ Ｍｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔ ａｎｄ ａ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ?ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ ／ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ２ ／ ５００ Ｍｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ Ｋｏｒｅａｎ ｍａｌｅ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ２?ｓｅｑｕｅｎｃｅ，２?ｐｅｒｉｏｄ， ２?ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ［ Ｊ］． Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ， ２０１１， ３３（１１）：１８０９ － １８１８．
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來源：《中國新藥雜志》
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