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隨著最近的科學(xué)進(jìn)步，如結(jié)合組合化學(xué)的高通量篩選；靶蛋白的X射線衍射和計(jì)算化學(xué)，我們現(xiàn)在對(duì)小分子如何與靶結(jié)合有了更多的了解。因此，識(shí)別具有治療潛力的“苗頭化合物”變得更加容易。

 

與此同時(shí)，使用蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)甚至基因編輯等一系列新方法發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證的可藥用靶點(diǎn)數(shù)量也大幅增加。人們認(rèn)識(shí)到，使用此類(lèi)發(fā)現(xiàn)工具通常會(huì)識(shí)別出更高比例的親脂性、高分子量和難溶性分子，這些分子不符合5規(guī)則。盡管對(duì)行業(yè)來(lái)說(shuō)是積極的，但這些變化增加了研發(fā)管道中出現(xiàn)物理化學(xué)性質(zhì)較差（低溶解性、高logP、高分子量）的候選藥物的數(shù)量。

 

因此，在藥物研發(fā)過(guò)程中，由于口服生物利用度不足，失敗的風(fēng)險(xiǎn)更高，這意味著治療和經(jīng)濟(jì)潛力的損失。據(jù)報(bào)道，大約40%的商業(yè)藥物屬于難溶性藥物。將這一趨勢(shì)擴(kuò)展到那些仍在開(kāi)發(fā)中的化合物，80%至90%的化合物“不易溶解”。

 

藥物的溶解性，滲透性以及穩(wěn)定性影響著口服藥物吸收和藥物體內(nèi)暴露量，進(jìn)而導(dǎo)致藥物的療效問(wèn)題。對(duì)于藥物制劑開(kāi)發(fā)來(lái)說(shuō)，藥物吸收滲透性和穩(wěn)定性問(wèn)題，更多的通過(guò)化合物改造策略去解決，而水溶性差的化合物對(duì)于制劑開(kāi)發(fā)雖然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，但也不是無(wú)計(jì)可施。

 

如諸多增溶策略頻頻上場(chǎng)去解決藥物難溶性問(wèn)題，如涉及改變API的化學(xué)形式，如通過(guò)

 

（1）成鹽；

 

（2）共晶；

 

（3）前藥或者配方方法；

 

（4）助溶劑、潛溶劑和增溶劑；

 

（5）膠束體系；

 

（6）顆粒尺寸減??；

 

（7）包合作用；

 

（8）固體無(wú)定形分散體，其通過(guò)諸如熱熔擠出（HME）、噴霧干燥分散體（SDD）、共沉淀或脂質(zhì)制劑。

 

在探索提高溶解度和口服吸收的各種策略中，創(chuàng)建過(guò)飽和制劑配方已被證明是一種有效的方法。在過(guò)飽和狀態(tài)下，當(dāng)制劑暴露于胃腸液中，藥物濃度超過(guò)平衡溶解度。原則上，高藥物濃度會(huì)增加口服吸收。

 

眾所周知，藥物多以被動(dòng)擴(kuò)散的方式跨越小腸上皮細(xì)胞磷脂雙分子層，該跨膜方式遵循Fick第一定律，藥物跨膜的速率和藥物在胃腸道吸收部位的藥物濃度密切相關(guān)；即使對(duì)于藥物為外排底物的情況下，飽和的胃腸道藥物濃度可以通過(guò)飽和外排載體，提高藥物吸收量。

 

然而，由于藥物在高濃度過(guò)飽和下是一種熱力學(xué)亞穩(wěn)態(tài)，構(gòu)成了沉淀的驅(qū)動(dòng)力，藥物具有在被吸收之前有可能在體內(nèi)快速沉淀的趨勢(shì)，導(dǎo)致生物利用度降低。

 

圖1.彈簧-降落傘現(xiàn)象示意圖

 

過(guò)飽和給藥系統(tǒng)在提高藥物生物利用度方面的臨床效益將在很大程度上取決于誘導(dǎo)過(guò)飽和狀態(tài)的穩(wěn)定性，取決于藥物的沉淀動(dòng)力學(xué)。因此，在設(shè)計(jì)過(guò)飽和制劑時(shí)，通過(guò)防止藥物在吸收前沉淀，將藥物在體內(nèi)保持在過(guò)飽和濃度是至關(guān)重要的。

 

對(duì)過(guò)飽和度、沉淀和可能的沉淀抑制進(jìn)行適當(dāng)評(píng)估是過(guò)飽和給藥系統(tǒng)有效開(kāi)發(fā)和優(yōu)化的關(guān)鍵。沉淀抑制劑已被廣泛探索用于將藥物維持在過(guò)飽和狀，它們可以在一段時(shí)間內(nèi)抑制或延遲藥物沉淀，從而允許足夠的吸收以提高口服生物利用度。

 

當(dāng)暴露于胃腸道的水性環(huán)境時(shí)，過(guò)飽和制劑能夠誘導(dǎo)過(guò)飽和的藥物濃度。必須產(chǎn)生并保持過(guò)飽和狀態(tài)，藥物才能在所需的時(shí)間內(nèi)被吸收。制劑性能取決于許多因素，包括所使用的加工技術(shù)、化合物的物理化學(xué)性質(zhì)以及形成和維持過(guò)飽和藥物溶液的趨勢(shì)。過(guò)飽和狀態(tài)的產(chǎn)生和維持的概念通常由“彈簧和降落傘”理論描述（圖1）。

 

1、彈簧（Spring）

藥物熱力學(xué)不穩(wěn)定的過(guò)飽和溶液通常由能量較高的藥物形式（“彈簧”）產(chǎn)生。可誘導(dǎo)產(chǎn)生過(guò)飽和溶液的制劑通常分為兩類(lèi)：（1）高濃度溶液和（2）由于形態(tài)、粒度和/或潤(rùn)濕性的變化而形成的高能和/或快速溶出的固體形式（表1），包括無(wú)定形形式、結(jié)晶鹽形式、共晶、納米顆粒、潛溶劑系統(tǒng)、固體分散體和脂質(zhì)制劑。

 

表1.水溶性較差化合物的超飽和配方

其中，固體分散體制劑已被廣泛用于提高水溶性差的藥物的口服生物利用度。采用這些方法開(kāi)發(fā)的幾種產(chǎn)品已在商業(yè)上取得成功。原則上，結(jié)晶藥物轉(zhuǎn)化為無(wú)定形形式，無(wú)定形藥物分散到一種或多種聚合物的親水性載體基質(zhì)中，或完全溶解在聚合物基質(zhì)中。

 

此類(lèi)聚合物的實(shí)例包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙二醇（PEG）、纖維素衍生物和表面活性劑，如Pluronics、TPGS和十二烷基硫酸鈉（SDS）。

 

無(wú)定形藥物比結(jié)晶態(tài)藥物具有更高的溶解度，從而改善了水溶性差的化合物的口服吸收。親水性載體在提高藥物溶出的潤(rùn)濕性和表面積以及穩(wěn)定亞穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。當(dāng)制劑暴露于胃腸道時(shí)，正確選擇聚合物可以在體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)飽和藥物濃度，并抑制隨后的沉淀。具有納米結(jié)構(gòu)的固體分散體可以通過(guò)增加表面積進(jìn)一步增加藥物的表觀溶解度。

 

除了固體分散方法外，脂質(zhì)制劑通常用于制備過(guò)飽和制劑。一般來(lái)說(shuō)，藥物完全溶解在各種油中，如甘油三酯和混合甘油酯。一旦這種制劑暴露在水性環(huán)境中，就會(huì)產(chǎn)生過(guò)飽和的藥物濃度，并且藥物在胃腸道內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間保持在溶液中。從將藥物溶解在可油中的最簡(jiǎn)單配方，到油、表面活性劑（水溶性或水不溶性）和親水性溶劑的組合，脂質(zhì)配方表現(xiàn)出不同的藥物沉淀傾向。

 

2、降落傘（Parachute）

為了從過(guò)飽和狀態(tài)中獲益以增加吸收，藥物必須長(zhǎng)時(shí)間保持高濃度。這可以通過(guò)使用沉淀抑制劑（“降落傘”）暫時(shí)抑制藥物沉淀來(lái)實(shí)現(xiàn)。過(guò)飽和度（S=CB/CS*，其中CB是總?cè)苜|(zhì)濃度，CS*是溶劑中溶質(zhì)的飽和濃度）是沉淀的驅(qū)動(dòng)力——過(guò)飽和度越高，沉淀就越快。

 

已經(jīng)探索了大量輔料作為沉淀抑制劑，通過(guò)干擾成核和/或晶體生長(zhǎng)來(lái)抑制和/或延緩藥物沉淀過(guò)程。這些輔料包括纖維素聚合物、表面活性劑和環(huán)糊精等。體外方法通常用于篩選此類(lèi)沉淀抑制劑，沉淀抑制劑的制劑開(kāi)發(fā)可以從早期發(fā)現(xiàn)到批準(zhǔn)后進(jìn)行改進(jìn)。

 

設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)過(guò)飽和制劑的關(guān)鍵是確定“彈簧”和“降落傘”的最佳組合。彈簧和降落傘理論的一個(gè)代表性例子已經(jīng)使用的固體口服制劑來(lái)改善塞來(lái)昔布的口服吸收。結(jié)合結(jié)晶成鹽（彈簧）和沉淀抑制劑（降落傘）提供了增強(qiáng)的溶出特性和更高的口服生物利用度。

 

狗PK（藥代動(dòng)力學(xué)）研究表明，含有TPGS/羥丙基纖維素（HPC）或PluronicF127/HPC的塞來(lái)昔布制劑能夠在狗體內(nèi)快速吸收，提供完全（100%）的生物利用度，而商業(yè)制劑僅顯示40%的生物利用率。

 

3、總結(jié)（Summary）

在藥物的各種給藥途徑中，口服給藥是最常用的。它具有成本效益，對(duì)患者來(lái)說(shuō)很方便，從而使患者的依從性非常高。各種劑型可用于口服遞送，包括固體制劑如膠囊和片劑，以及液體制劑如溶液、混懸劑和糖漿?；钚运幬锍煞郑ˋPI）要發(fā)揮其藥理作用，必須從制劑中釋放出來(lái)，并從胃腸道（GI）吸收到系統(tǒng)循環(huán)中，在系統(tǒng)循環(huán)中輸送到其生理目標(biāo)。

 

藥物生物利用度取決于其在胃腸道環(huán)境中溶解并穿過(guò)腸膜的能力。正是從這兩個(gè)參數(shù)（溶解性和滲透性）中產(chǎn)生了生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)。藥物溶解性對(duì)于口服制劑生物利用度的限制因素逐漸成為制劑開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

 

增溶策略如彈簧般，通過(guò)藥物快速溶出或提高表觀溶解度的方式，使藥物在胃腸道吸收部位以過(guò)飽和藥物溶液的形式存在，但是如何維持藥物過(guò)飽和時(shí)間，提高藥物在吸收窗的持續(xù)時(shí)間將是增溶制劑發(fā)揮作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過(guò)添加沉淀抑制劑，藥物飽和濃度如降落傘般慢慢降低。彈簧-降落傘的聯(lián)合之下，藥物吸收獲得提高，進(jìn)而破除難溶性藥物的吸收禁錮。

 

編者按：

面對(duì)新發(fā)現(xiàn)的可藥用靶點(diǎn)所帶來(lái)的物理化學(xué)性質(zhì)挑戰(zhàn)，我們需要不斷創(chuàng)新和完善藥物制劑開(kāi)發(fā)策略。通過(guò)合理運(yùn)用過(guò)飽和制劑配方、增溶策略以及其他先進(jìn)的制劑技術(shù)，我們有望突破難溶性藥物的吸收壁壘，創(chuàng)造出更加安全、高效的治療選擇。

 

參考文獻(xiàn)

 

1.Price DJ, Ditzinger F, Koehl NJ, Jankovic S, Tsakiridou G, Nair A, Holm R, Kuentz M, Dressman JB, Saal C. Approaches to increase mechanistic understanding and aid in the selection of precipitation inhibitors for supersaturating formulations - a PEARRL review. J Pharm Pharmacol. 2019 Apr;71(4):483-509. doi: 10.1111/jphp.12927. Epub 2018 May 16. PMID: 29770440.

 

2.Xu, Sen and Wei-guo Dai. “Drug precipitation inhibitors in supersaturable formulations.” International journal of pharmaceutics 453 1 (2013): 36-43 .