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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-06-05 19:49
一、前沿背景
在從事了十年醫(yī)療器械法規(guī)質量相關工作后，筆者所在公司相繼取得了中國區(qū)醫(yī)療器械注冊證、歐盟MDR證書、美國相應的產(chǎn)品登記和作為合約制造商進入美國市場。筆者所在公司主要作為一家輸注器具制造商，產(chǎn)品出口世界各地區(qū)，在履職十年這個節(jié)點，筆者打算對中、美、歐地區(qū)醫(yī)療器械的監(jiān)管法規(guī)做一個綜述性的比較，以為紀念。
二、市場區(qū)域
1.中國
中國醫(yī)療器械的法規(guī)主要是《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》，主管機構為藥品監(jiān)督管理局。整體的法律框架覆蓋醫(yī)療器械準入（注冊和備案）、醫(yī)療器械制造（生產(chǎn)）、醫(yī)療器械的流通（經(jīng)營和使用）、上市后的不良（不良事件處理和召回）、上市后監(jiān)管（監(jiān)督檢查）。
在醫(yī)療器械準入部分，中國對醫(yī)療器械進行按風險分類管理，中國實行分類規(guī)則下的分類目錄管理，一類備案、二類省局注冊、三類國家局注冊，進口器械國家局注冊管理。
在醫(yī)療器械生產(chǎn)部分，中國要求生產(chǎn)企業(yè)進行許可/備案管理，生產(chǎn)企業(yè)在取得注冊證后向省局提出申請生產(chǎn)許可證，二類、三類要求滿足醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范要求，一類企業(yè)建議滿足規(guī)范要求。
在醫(yī)療器械經(jīng)營部分，中國要求經(jīng)營企業(yè)進行三類許可，二類備案。
在不良事件部分，按照時間的嚴重程度，限時上報處理不良事件。中國建立的不良事件數(shù)據(jù)庫，要求持有人在數(shù)據(jù)庫中處理，并定期進行風險評價。對于召回醫(yī)療器械，應將召回計劃和調查評估報告提交省級藥監(jiān)部門，并保留召回醫(yī)療器械的處理記錄。
在上市后監(jiān)管部分，中國有準入時的注冊核查，日常監(jiān)督檢查，飛行檢查。藥品監(jiān)督部門對上市的產(chǎn)品進行監(jiān)督抽查。
2.美國
美國醫(yī)療器械法規(guī)主要是聯(lián)邦法典21部食品藥品化妝品法案，第H部分-醫(yī)療器械。具體連接如下：eCFR :: 21 CFR Chapter I Subchapter H -- Medical Devices.美國對醫(yī)療器械進了分類管理，在給定分類程序下，給出具體的目錄。一類產(chǎn)品以制造商自我登記形式完成準入，二類產(chǎn)品需要上市前通知即510k，三類產(chǎn)品需要上市前批準。
所有制造商,包括合約制造商，需要在FDA注冊，進入美國的器械需要進行登記。
美國的803法規(guī)規(guī)定了不良事件報告的相應要求，制造商需要再30日內提交不良事件報告（MDR）,其中有兩類應在5日內報告--對公眾有重大影響的和FDA書面要求的報告。FDA要求建立MDR的程序，以及記錄保存的要求。
對于上市后監(jiān)督，F(xiàn)DA沒有要求企業(yè)主動開展，在FDA通知企業(yè)后，企業(yè)按照要求展開。在接到通知的30天內，需要提交上市后監(jiān)督計劃。這跟歐盟的差異比較大。
美國的食品藥品化妝品法案374條授予了FDA檢查權，制造商生產(chǎn)器械需要滿足QSR820法規(guī)，2024年2月FDA起草修訂了原820法規(guī)，協(xié)調了與13485-2016標準的要求，將于2026年2月實施。
3.歐盟
歐盟醫(yī)療器械的法規(guī)主要是MDR法規(guī)和IVDR法規(guī)。歐盟于2017年頒布了新修訂的MDR/IVDR法規(guī)，目前MDD法規(guī)推遲到了2028年。
歐盟醫(yī)療器械分類I、IIa、IIb、III類，以分類規(guī)則來管理醫(yī)療器械的類別。I類的醫(yī)療器械由制造商自我聲明符合，II類以上產(chǎn)品需要公告機構批準。
在醫(yī)療器械生產(chǎn)質量體系方面，MDR法規(guī)沒有直接提到13485標準，但是在法規(guī)中明確了NB機構應對制造商的質量體系一系列要求進行檢查，基本涵蓋于13485標準要求中。
在不良事件部分，歐盟MDR法規(guī)下Article 87，嚴重不良事件于15天內報告，出現(xiàn)人員死亡應于10天內報告，影響公眾安全的應于2天內報告。MEEDEV 2 12-1 REV.8給出了MIR報告的具體要求。目前實踐中比較多的是成員國的主管機構將不良事件通告給制造商，制造商調查提交MIR報告。
在上市后監(jiān)管方面，NB機構會對制造商進行年度審核以及飛行檢查。主管機構會制定年度檢查計劃，對在歐盟上市的產(chǎn)品進行檢查。
三、比較分析
筆者認為在歐盟頒布了MDR法規(guī)，美國QSR 820法規(guī)修訂為QSMR法規(guī)，中國將YY0287換版成為GB/T 42061，變更了注冊文件格式等一系列動作后，國際間醫(yī)療器械的監(jiān)管日趨一致，質量體系以13485標準為基礎，注冊以IMDRF文件框架為基礎。通過選擇比較中國，美國，歐盟的相應要求，基本可以理解世界上主流的醫(yī)療器械監(jiān)管要求。以下附件從分類，注冊，體系，檢查等角度進行了相應比較。
附件.【分類、注冊、體系、檢查】比較
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監(jiān)管環(huán)節(jié) |
中國 |
美國 |
歐盟 |
筆者評價 |
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產(chǎn)品分類 |
·醫(yī)療器械分類規(guī)則
·醫(yī)療器械分類目錄
醫(yī)療器械分為三類：一、二、三 |
·860法規(guī)醫(yī)療器械分類程序
·870等法規(guī)的產(chǎn)品分類目錄
醫(yī)療器械分為三類:1、2、3 |
·醫(yī)療器械分類規(guī)則
醫(yī)療器械分為I、IIa、IIb、III |
·中美執(zhí)行的是分類規(guī)則下的分類目錄，歐盟執(zhí)行分類規(guī)則，相對而言彈性比較大。 |
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產(chǎn)品注冊 |
·一類產(chǎn)品市局備案，二類產(chǎn)品省局注冊，三類產(chǎn)品國家注冊
·注冊文件：
-監(jiān)管信息
-綜述資料
-非臨床資料
-臨床資料
-說明書和標簽
-質量體系文件
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·1類產(chǎn)品登記，2類產(chǎn)品上市前通知，3類產(chǎn)品上市前批準
·注冊文件：
-申請人信息
-監(jiān)管機構溝通
-符合標準清單
-器械描述
-適應證
-分類
-實質性等同評價
-標簽
-無菌
-生物相容性
-性能測試 |
·I類產(chǎn)品自我申明，II、III類產(chǎn)品公告機構批準
·注冊文件：
-綜述資料
-標簽語言說明書
-生產(chǎn)制造信息
-安全有效清單
-風險管理
-產(chǎn)品驗證（檢驗報告）
-臨床評估 |
·中美執(zhí)行的是政府部門批準，歐盟執(zhí)行市場第三方NB批準。
·中國于20年左右推行了新的注冊資料格式，按照RPS目錄進行提交注冊，跟國際接軌.歐盟注冊提交NB機構，其文件架構與早先的中國注冊文件類似。FDA的510（K）申請資料與中國的基本類似，其有一個實質性等同的評估，F(xiàn)DA對風險管理沒有特別重視。綜上所有的格式變來變去，本質并沒有變化。歐盟MDR法規(guī)下對臨床評估資料的要求比較嚴格，包括PMS、PSUR等。中國免臨床的產(chǎn)品無需資料。
·從審批角度看，中美是大政府監(jiān)管，歐盟屬于市場監(jiān)管。 |
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質量體系 |
·生產(chǎn)質量管理規(guī)范+附錄
-總則（風險管理）
-機構與人員
-廠房與設施
-設備
-文件管理
-設計開發(fā)
-采購
-生產(chǎn)管理
-質量控制
-銷售和售后服務
-不合格品控制
-不良事件監(jiān)測 |
·QSR820法規(guī)，2024年修訂了QMSR法規(guī)
-總則
-質量體系要求
-設計控制
-文件控制
-采購控制
-標識和可追溯
-生產(chǎn)和過程控制
-驗收
-不合格品
-CAPA
-包裝（UDI）
-搬運存儲銷售
-記錄
-服務
-統(tǒng)計技術 |
·MDR ARTICLE10+ANNEX IX
-法規(guī)符合性
-通用安全與性能（標準）
-管理責任
-資源管理（包括采購）
-風險管理
-臨床評價
-產(chǎn)品實現(xiàn)
-UDI
-上市后監(jiān)督
-與監(jiān)管機構溝通
-警戒系統(tǒng)和不良事件
-CAPA
-產(chǎn)品的監(jiān)視測量 |
· 中歐在法規(guī)中沒有直接提到13485標準。擬修訂的QMSR法規(guī)中以提及的方式引入了13485。
·基本上所有的質量體系要素在13485中有體現(xiàn)，只是各地區(qū)對不同要素的重視程度不一樣。中國于23年將YY0287轉成了GB/T42061。
·在實踐中，基本上企業(yè)都會申請13485認證。
·中國對質量體系要素中硬件要求比較高，對CAPA系統(tǒng)比較忽視。
·美國對CAPA系統(tǒng)特別重視，但是不是特別重視風險管理，在后修訂的QMSR中會有改變。
·中美的質量體系要素中必然的包括了設計開發(fā)，而歐盟卻不一定包含設計開發(fā)。
·中美都沒有一定要的產(chǎn)品上市后監(jiān)督計劃，歐盟對產(chǎn)品上市后監(jiān)督提了較高要求。
·歐盟對質量體系要素描述的比較原則與抽象，這可能是對質量體系的認識到了比較高階的層次。但在過往的實踐中，其展現(xiàn)了有較高的彈性，筆者認為將來也會有這種彈性。 |
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制造商體系檢查 |
·藥品醫(yī)療器械飛行檢查管理辦法
·醫(yī)療器械注冊質量管理體系核查指南
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·QSIT指南
-管理系統(tǒng)
-內審管審
-管理層職責
-質量目標
-文件控制
-設計系統(tǒng)
-CAPA系統(tǒng)
-（MDR程序）
-（器械追溯要求）
-生產(chǎn)系統(tǒng)
-滅菌 |
·GHTF/SG4/N28R4:2008
·GHTF/SG4/N30:2010【※】
以風險為基礎，以制造流程為導向
-管理層
-設計開發(fā)
-產(chǎn)品文檔
-生產(chǎn)和過程控制
-CAPA
-采購控制
-文件和記錄
-與客戶相關過程 |
·有效的質量體系是一種控制機制，可以防止和發(fā)現(xiàn)偏差，并找出偏差的原因。
·筆者履職的企業(yè)多年接受了不同國家、客戶的多次審核，包括了中國藥監(jiān)的注冊核查、飛行檢查，歐盟公告機構的監(jiān)督檢查、飛行檢查，F(xiàn)DA的現(xiàn)場檢查，KFDA的現(xiàn)場檢查，巴西主管部門的現(xiàn)場檢查，以及知名國際客戶如MEDLINE、MCKESSON等的現(xiàn)場檢查。
·中國藥監(jiān)的注冊核查會按照產(chǎn)品的工藝流程圖查看各個實現(xiàn)工序，對硬件設施設備的符合性和完備性比較關注，對整體環(huán)境比較關注，也會比較關注產(chǎn)品的檢測過程。
·藥監(jiān)飛行檢查過程中，比較關注原材料的控制，已經(jīng)批準的產(chǎn)品的工藝、原料、檢測參數(shù)是否發(fā)生變更，是否與驗證的工藝參數(shù)一致。
·歐盟公告機構的檢查一般按IMDRF指南進行，各公告機構會編制內部程序。其典型的檢查計劃按13485各模塊執(zhí)行，一般執(zhí)行一種從上到下的檢查方式。在執(zhí)行非全要素的檢查時，會抽取其中一個關注的子系統(tǒng)進行檢查，如某一年筆者所在企業(yè)被特別檢查了標簽的控制。
·FDA的檢查執(zhí)行了子系統(tǒng)檢查的方法，令筆者印象比較深刻的是一次從下而上的檢查，從CAPA子系統(tǒng)出發(fā)，最后回到管理子系統(tǒng)的檢查。FDA比較關注CAPA系統(tǒng)，由不合格品控制、投訴、糾正預防措施組成的系統(tǒng)。
·FDA對質量體系各模塊（或稱為子系統(tǒng)）之間的關系有很深刻的理解，但是執(zhí)行從下而上的子系統(tǒng)檢查的方式對檢查員有很高要求，中國一些檢查員依產(chǎn)品制造工藝流程的方式去檢查，可以基本把握產(chǎn)品制造的一些風險點。
·目前筆者認為中歐對設計開發(fā)模塊的檢查比較淺【歐盟可以走生產(chǎn)質量保證路線】，而現(xiàn)實是很多產(chǎn)品質量問題其實是設計問題，【比如原材料選型，目前都是產(chǎn)品檢測合格認為其產(chǎn)品可以滿足要求，而使用時卻發(fā)生了問題，這如何反應在設計開發(fā)里？。】局限于經(jīng)驗，筆者也不了解全面而科學的設計開發(fā)檢查應該怎么操作?！竞芏嗄昵?，F(xiàn)DA就指出，產(chǎn)品質量是設計出來而非制造出來?！?/span> |
來源：Internet
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