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隨著食品工業(yè)的蓬勃發(fā)展，市廠上的飲品種類逐漸多樣化。需要注意的是許多飲品中都含有一定含量的乙醇。特別是生活節(jié)奏加快，人們?cè)谶x擇飲品時(shí)可能會(huì)忽略低含量乙醇飲品與藥物同時(shí)服用帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。為了減少此類情況對(duì)人們身體健康的不良影響，早在2014年，EMA發(fā)布的“MR制劑藥代動(dòng)力學(xué)和臨床評(píng)價(jià)指南（草案）”中就指出[1]：對(duì)于口服仿制緩控釋制劑，應(yīng)進(jìn)行乙醇溶液中釋藥行為的體外研究。2019年FDA發(fā)布的“新藥上市申請(qǐng)（NDA）或新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)生物利用度研究一般考慮”[2]中也提出，含乙醇飲料會(huì)影響緩控釋制劑中活性物質(zhì)的釋放，導(dǎo)致藥物加速釋放和系統(tǒng)暴露量的變化，建議在開發(fā)口服固體緩控釋制劑時(shí)采用體外試驗(yàn)來研究體內(nèi)乙醇劑量?jī)A瀉（ADD）的可能性。我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也發(fā)布了相應(yīng)的藥品研究的指導(dǎo)原則——《化學(xué)仿制藥口服調(diào)釋制劑乙醇劑量?jī)A瀉試驗(yàn)藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[3]。

為了仔細(xì)透徹的了解次指導(dǎo)原則的內(nèi)容，我們必須首先來了解幾個(gè)概念：

（1）口服調(diào)釋制劑（Oral modified-release formulations）：與普通口服制劑相比，通過技術(shù)手段調(diào)節(jié)藥物的釋放速率、釋放部位或釋放時(shí)間的一大類制劑。主要包括微孔膜包衣緩釋制劑、腸溶包衣緩釋制劑、緩釋膠囊和小丸脈沖釋藥系統(tǒng)等。

（2）乙醇劑量?jī)A瀉（Alcohol-induced dose-dumpling, ADD）：含乙醇飲料與藥物同服引發(fā)的調(diào)釋制劑劑量突釋現(xiàn)象。

（3）體內(nèi)生物等效性：在同樣試驗(yàn)條件下試驗(yàn)制劑和對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)制劑在藥物的吸收程度和速度的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。當(dāng)吸收速度的差別沒有臨床意義時(shí)，某些藥物制劑其吸收程度相同而速度不同也可以認(rèn)為生物等效。

那么我們接下來探究一下乙醇對(duì)藥物釋放的影響。眾所周知，含乙醇飲料可能導(dǎo)致藥物加速釋放和系統(tǒng)暴露量變化，引起藥物的安全性和有效性風(fēng)險(xiǎn)。所以，采用體外試驗(yàn)來研究乙醇在體內(nèi)導(dǎo)致藥物劑量?jī)A瀉的可能是非常有必要的。那么，如何設(shè)計(jì)合適的體外試驗(yàn)來評(píng)估乙醇對(duì)于藥物的突施的風(fēng)險(xiǎn)呢？指導(dǎo)原則中給出了基礎(chǔ)的研究方法。主要步驟如圖所示：

一、研究樣品的選擇

對(duì)于樣品的選擇，主要對(duì)樣品的批量、規(guī)格和批次提出了要求。如：用于乙醇劑量?jī)A瀉溶出試驗(yàn)的樣品應(yīng)采用注冊(cè)批樣品（工藝驗(yàn)證3批，每批10萬(wàn)片），前期的研究階段的數(shù)據(jù)也可一并提供；樣品規(guī)格一般采用與參比制劑相同的規(guī)格，如果存在不同規(guī)格的參比制劑，應(yīng)采用與仿制制劑相同規(guī)格的參比制劑和樣品進(jìn)行乙醇劑量?jī)A瀉的研究，必要時(shí)也可進(jìn)行全規(guī)格研究；再就是對(duì)于批次的選擇，最好仿制制劑和參比制劑均選用多批次試驗(yàn)，研究批次需選用代表性批次，如工藝驗(yàn)證批次或者生物等效性批次。

二、溶出條件選擇

對(duì)于溶出條件的選擇，我們應(yīng)考慮的問題包括溶出試驗(yàn)裝置和攪拌速度、推薦的乙醇濃度、溶出介質(zhì)選擇等，具體要求如下。

對(duì)于介質(zhì)的選擇，如果最佳溶出介質(zhì)為0.1 moL/L的鹽酸，我們則需要提供仿制制劑在含有上述濃度乙醇的0.1 moL/L鹽酸（pH 1.2）中的溶出曲線。如果最佳溶出介質(zhì)不是0.1moL/L鹽酸，則需要提供仿制制劑在含有上述濃度乙醇的0.1moL/L鹽酸和最佳溶出介質(zhì)中的溶出曲線。如果沒有確定最佳溶出介質(zhì)，則需要提供仿制制劑在含有上述濃度乙醇的3種生理相關(guān)pH介質(zhì)（即pH 1.2、4.5和6.8）中的溶出曲線。如果藥物溶出無(wú)pH依賴性，則需要提供仿制制劑在含有上述濃度乙醇的0.1 moL/L鹽酸中的溶出數(shù)據(jù)。對(duì)于DR（遲釋）制劑（腸溶衣）產(chǎn)品，提供仿制藥在含有上述濃度乙醇的0.1 moL/L鹽酸中的溶出數(shù)據(jù)即可。

三、溶出曲線測(cè)定和相似性比較

1、應(yīng)使用12個(gè)劑量單位（n=12）在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出度數(shù)據(jù)，以獲得完整的溶出曲線。時(shí)間點(diǎn)通常為每15分鐘取樣1次，通常共計(jì)2小時(shí)。

2、應(yīng)比較溶出曲線的形狀，特別是前2 h的，以確定是否保持了緩控釋制劑的釋放特性。

3、應(yīng)使用相似因子（f 2）評(píng)估溶出曲線之間相似性（或缺乏相似性，使用不含乙醇的介質(zhì)為參照）。若f 2法不適用，可采用其方法并應(yīng)提供科學(xué)依據(jù)。將介質(zhì)中添加乙醇時(shí)測(cè)得的樣品（參比制劑和仿制制劑）的平均溶出量與未添加乙醇時(shí)的平均溶出量進(jìn)行比較，標(biāo)準(zhǔn)偏差參比制劑與仿制制劑相差不應(yīng)過大。

四、結(jié)果分析

我們需提供完整的數(shù)據(jù)報(bào)告，其中應(yīng)包括在體外評(píng)估乙醇誘導(dǎo)的劑量?jī)A瀉試驗(yàn)期間收集的完整數(shù)據(jù)（包括單個(gè)數(shù)據(jù)、平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、對(duì)比圖、f 2值等）并對(duì)不同濃度乙醇介質(zhì)中的劑量?jī)A瀉情況進(jìn)行總結(jié)。從而評(píng)估是否需要進(jìn)行仿制制劑與含乙醇飲料同服的體內(nèi)生物相關(guān)性研究。

體內(nèi)ADD是復(fù)雜的多因素事件，多種因素均可能產(chǎn)生影響。所以體外試驗(yàn)的結(jié)果雖然不一定能夠完全真實(shí)的反應(yīng)體內(nèi)真正的釋藥行為，但確實(shí)可以一定程度上有效的預(yù)測(cè)該藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用的路徑。但是千人千面，不同的劑型對(duì)于ADD試驗(yàn)的反應(yīng)也不盡相同，因此需結(jié)合具體產(chǎn)品情況進(jìn)行相應(yīng)研究。

參考文獻(xiàn)

[1]EMA．Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms[EB/OL]．(2014-11-20)[2021-07-13]．

[2] FDA．Guideline for industry: bioavailability and bioequivalence studies submitted in NDAs or INDs – general  considerations[EB/OL]．[2021-07-13]．

[3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.化學(xué)仿制藥口服調(diào)釋制劑乙醇劑量?jī)A瀉試驗(yàn)藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.2022