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干法制粒工藝品種的放大生產(chǎn)策略

嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-06-06 08:14

影響干法制粒工藝品種從小試研發(fā)過渡至放大生產(chǎn)的因素有工藝和設(shè)備兩方面，處方因素對(duì)干法制粒工藝品種從小試研發(fā)過渡至放大生產(chǎn)影響較小。本文通過深入分析工藝和設(shè)備的相關(guān)因素，篩選出需要重點(diǎn)關(guān)注的因素。工藝方面的因素有攪拌槳速度、送料轉(zhuǎn)速與壓輥轉(zhuǎn)速的匹配性、壓輥壓力、壓片硬度范圍及包衣增重范圍，設(shè)備方面的因素有干法制粒機(jī)的運(yùn)轉(zhuǎn)原理，通過小試研發(fā)、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和理論知識(shí)來降低上述因素對(duì)放大生產(chǎn)的影響。

本文旨在以詳盡的小試研發(fā)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，依據(jù)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和理論知識(shí)構(gòu)建干法制粒工藝品種從小試研發(fā)到放大生產(chǎn)的橋梁，形成科學(xué)有效的干法制粒工藝品種的放大生產(chǎn)策略。

1、小試處方工藝

（1）處方

（2）工藝

具體工藝包括：

①混合：將處方量的API與甘露醇（過60目篩）、微晶纖維素（過60目篩）、十二烷基硫酸鈉、低取代羥丙基纖維素（過60目篩）混合均勻（攪拌轉(zhuǎn)速50r/min，10min）；

②干法制粒：送料轉(zhuǎn)速25rpm，壓輥轉(zhuǎn)速8rpm，壓輪壓力3.0MPa，預(yù)整粒50rpm、終整粒轉(zhuǎn)速80rpm，20目篩網(wǎng)整粒。

③總混：整粒后的物料與硬脂酸鎂（過60目）1：1手動(dòng)混合1min，再與低取代羥丙基纖維素（過60目）混合均勻（攪拌轉(zhuǎn)速50r/min，10min）；

④壓片：理論片重200mg，重量差異±4.5%，目標(biāo)硬度：100 N (80 N ~120N)；

⑤包衣：目標(biāo)增重：2.5%（2.0%~3.0%）；

2、放大生產(chǎn)處方因素分析

干法制粒工藝品種的原輔料投料量由小試研發(fā)至放大生產(chǎn)隨著批量的增加呈線性增加，在放大生產(chǎn)階段宜保持原輔料比例不變。

3、放大生產(chǎn)工藝因素分析

（1）攪拌槳速度

攪拌槳速度通過影響顆粒的混合均勻性，進(jìn)而影響制劑的質(zhì)量。在放大生產(chǎn)中一般保持?jǐn)嚢铇舛私撬俣炔蛔兊那疤嵯抡{(diào)整攪拌槳速度，通過ω2/ω1=（D1/D2）n計(jì)算即得，ω1、ω2分別代表放大前后設(shè)備的攪拌槳速度，D1、D2分別代表放大前后設(shè)備的攪拌槳直徑，n是一個(gè)常數(shù),取決于使用的放大規(guī)則：①對(duì)于恒定的弗勞德常數(shù)為0.5,②對(duì)于恒定的尖端速度為1.0,③對(duì)于恒定的經(jīng)驗(yàn)剪切力為0.8。

根據(jù)公式計(jì)算：

ω2/ω1=（D1/D2）n，ω2=（D1/D2）n×ω1=（12.6/38.5）0.8×50 r/min= 20r/min

（2）送料轉(zhuǎn)速

送料轉(zhuǎn)速是指將物料運(yùn)送到進(jìn)料區(qū)的速度，物料間隙中的氣體在進(jìn)料區(qū)排出，稱預(yù)排氣，排氣效果有送料轉(zhuǎn)速和壓輥轉(zhuǎn)速共同決定，送料轉(zhuǎn)速/壓輥轉(zhuǎn)速比值越大，排氣效果越好。送料轉(zhuǎn)速與壓輥轉(zhuǎn)速、壓輥壓力協(xié)同作用影響干法制粒的顆粒性能，在工藝可接受的情況下，傾向于使用更大的送料轉(zhuǎn)速以提高生產(chǎn)效率。

小試研發(fā)階段，送料轉(zhuǎn)速：25rpm；

放大生產(chǎn)階段，為提高生產(chǎn)效率，需在不影響制劑質(zhì)量的前提下采用較大的送料轉(zhuǎn)速，考察25rpm，30rpm，35rpm；

（3）壓輥轉(zhuǎn)速

壓輥轉(zhuǎn)速是指壓輥運(yùn)轉(zhuǎn)的速度，壓輥轉(zhuǎn)速?zèng)Q定了物料通過軋合區(qū)的速度，影響物料的排氣效果和壓實(shí)性，壓輥轉(zhuǎn)速快：排氣效果差、壓實(shí)性差、再次可壓性好，壓輥轉(zhuǎn)速慢：排氣效果好、壓實(shí)性好、再次可壓性差。壓輥轉(zhuǎn)速是制約干法制粒生產(chǎn)效率的絕速步驟，在工藝可接受的情況下，傾向于使用更大的壓輥轉(zhuǎn)速以提高生產(chǎn)效率。

小試研發(fā)階段，壓輥轉(zhuǎn)速：8rpm；

放大生產(chǎn)階段，為提高生產(chǎn)效率，需在不影響制劑質(zhì)量的前提下采用較大的壓輥轉(zhuǎn)速，考察8rpm，10rpm，12rpm；

（4）壓輥壓力

壓輥壓力是指壓輥施加在物料上的力，直接影響物料的壓實(shí)程度，壓輥壓力?。簤撼龅钠?塊易碎、細(xì)粉多、再次可壓性好、溶出快，壓輥壓力大：壓出的片/塊易硬、細(xì)粉少、再次可壓性差、溶出慢，在工藝可接受的情況下，傾向于使用更小的壓輥壓力，以保證后續(xù)工序的順利進(jìn)行。

小試研發(fā)階段，壓輪壓力：3.0MPa；

放大生產(chǎn)階段，壓輪壓力：3.0MPa；

（5）壓片硬度范圍

硬度是片劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性,片劑硬度過小，容易造成松片、溶出過快等現(xiàn)象，嚴(yán)重影響后續(xù)的包衣、包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)冗^程，導(dǎo)致溶出曲線擬合性較差，影響B(tài)E的通過率。片劑硬度過大，容易造成片劑崩解困難、溶出過慢，同樣導(dǎo)致溶出曲線擬合性較差，影響B(tài)E的通過率。

小試研發(fā)階段，目標(biāo)硬度：100 N，同時(shí)考察了80 N 、120N，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

放大生產(chǎn)階段，根據(jù)壓片機(jī)的精準(zhǔn)度，目標(biāo)硬度：100 N（90 N ~110N）。

（6）包衣增重范圍

包衣增重影響片劑的崩解、溶出行為，包衣增重過小，容易造成崩解、溶出過快，導(dǎo)致溶出曲線擬合性較差，影響B(tài)E的通過率。包衣增重過大，容易造成崩解、溶出過慢，同樣導(dǎo)致溶出曲線擬合性較差，影響B(tài)E的通過率。

小試研發(fā)階段，目標(biāo)增重：2.5%，同時(shí)考察了增重2.0%、3.0% ，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

放大生產(chǎn)階段，目標(biāo)增重：2.5%（2.0% ~3.0%）。

4、放大生產(chǎn)設(shè)備因素分析

（1）干法制粒機(jī)

干法制粒機(jī)根據(jù)送料方式的不同可以分為水平送料干法制粒機(jī)和垂直送料干法制粒機(jī)，水平送料干法制粒機(jī)與垂直送料干法制粒機(jī)相比，水平送料干法制粒機(jī)物料輸送不受重力的影響，制出的顆粒成分均勻，能很大程度上減少由于重力作用下的漏粉現(xiàn)象，從而提高顆粒收率。

小試研發(fā)階段，水平送料干法制粒機(jī)；

放大生產(chǎn)階段，選擇同廠家同原理僅生產(chǎn)能力不一樣的水平送料干法制粒機(jī)；

5、放大生產(chǎn)

（1）處方、工藝

具體工藝包括：

①混合：將處方量的API與甘露醇（過60目篩）、微晶纖維素（過60目篩）、十二烷基硫酸鈉、低取代羥丙基纖維素（過60目篩）混合均勻（攪拌轉(zhuǎn)速20r/min，10min）；

②干法制粒：送料轉(zhuǎn)速25rpm，30rpm，35rpm，壓輥轉(zhuǎn)速8rpm，10rpm，12rpm，壓輪壓力3.0MPa，預(yù)整粒50rpm、終整粒轉(zhuǎn)速80rpm，20目篩網(wǎng)整粒。

③總混：整粒后的物料與硬脂酸鎂（過60目）1：1手動(dòng)混合1min，再與低取代羥丙基纖維素（過60目）混合均勻（攪拌轉(zhuǎn)速20r/min，10min）；

④壓片：理論片重200mg，重量差異±4.5%，目標(biāo)硬度：100 N (90 N ~110N)；

⑤包衣：目標(biāo)增重：2.5%（2.0%~3.0%）；

（2）放大生產(chǎn)階段需重點(diǎn)關(guān)注的點(diǎn)

①粒度分布、堆密度、休止角

整粒后的粒度分布、堆密度、休止角與小試研發(fā)階段應(yīng)基本一致。

（3）試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（4）溶出數(shù)據(jù)

（5）經(jīng)確定的處方、工藝

具體工藝包括：

②干法制粒：送料轉(zhuǎn)速30rpm，壓輥轉(zhuǎn)速10rpm，壓輪壓力3.0MPa，預(yù)整粒50rpm、終整粒轉(zhuǎn)速80rpm，20目篩網(wǎng)整粒。

③總混：整粒后的物料與硬脂酸鎂（過60目）1：1手動(dòng)混合1min，再與低取代羥丙基纖維素（過60目）混合均勻（攪拌轉(zhuǎn)速20r/min，10min）；

④壓片：理論片重200mg，重量差異±4.5%，目標(biāo)硬度：100 N (90 N ~110N)；

⑤包衣：目標(biāo)增重：2.5%（2.0%~3.0%）；

6、總結(jié)

在小試研發(fā)階段，考察表面活性劑、崩解劑的加入方式及加入量，壓片硬度范圍及包衣增重范圍，降低放大生產(chǎn)過程中的相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，依據(jù)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、理論知識(shí)及中試放大試驗(yàn)確定放大生產(chǎn)階段的攪拌槳速度、送料轉(zhuǎn)速與壓輥轉(zhuǎn)速的匹配性、壓輥壓力、壓片硬度范圍及干法制粒機(jī)的選擇，在放大生產(chǎn)階段，通過粒度分布及堆密度進(jìn)一步驗(yàn)證相關(guān)工藝參數(shù)。

本文從研發(fā)生產(chǎn)實(shí)踐出發(fā)，以詳盡的小試研發(fā)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，依據(jù)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和理論知識(shí)構(gòu)建干法制粒工藝品種從小試研發(fā)到放大生產(chǎn)的橋梁，從而形成了科學(xué)有效的干法制粒工藝品種的放大生產(chǎn)策略，為后續(xù)干法制粒工藝品種的放大生產(chǎn)提供了思路。

7、參考文獻(xiàn)

1.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》（2016 年 3 月）.

2.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015 年 2 月）.

3.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》溶出曲線研究的問答（2022 年11 月）.

4. 《固體口服制劑的研發(fā)－藥學(xué)理論與實(shí)踐》邱怡虹、陳義生、張光中等著.

來源：藥事縱橫

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