您當(dāng)前的位置：檢測資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測網(wǎng) 2024-06-06 08:30
1.本清單僅提供高風(fēng)險輔料和污染物的示例，無意于詳盡無遺。
某些輔料存在高風(fēng)險，主要原因如下：
物料本身的性質(zhì)；
可能被生產(chǎn)工藝、其它化學(xué)品、溶劑或設(shè)備殘留導(dǎo)致的有毒物質(zhì)所污染；
有時混入其它有毒的工業(yè)品；
在供應(yīng)商、包裝商、包材或其它環(huán)節(jié)被無意或有意污染。
以下幾點(diǎn)是輔料的生產(chǎn)商和使用者至少應(yīng)考慮的方面?？赡苓€需其它的考慮因素和控制措施。
輔料的生產(chǎn)商、供應(yīng)商和分銷商應(yīng)：
進(jìn)行風(fēng)險評估以確定輔料的生產(chǎn)原料的潛在風(fēng)險和危害，并實(shí)施適當(dāng)?shù)目刂拼胧┮跃徑獯祟愶L(fēng)險和危害；
采購適合輔料用途的成分；
使用適當(dāng)質(zhì)量的溶劑；
確保進(jìn)行適當(dāng)?shù)娜雍蜋z驗(yàn)以確定輔料是否含污染物；
提供輔料質(zhì)量和純度的保證，包括根據(jù)適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)結(jié)果出具分析報告單。
含高風(fēng)險輔料的成品藥的生產(chǎn)商、供應(yīng)商和分銷商應(yīng)：
進(jìn)行風(fēng)險評估以確定成品藥生產(chǎn)所用輔料的潛在風(fēng)險和危害，并實(shí)施適當(dāng)?shù)目刂拼胧┮跃徑獯祟愶L(fēng)險和危害；
從經(jīng)過資質(zhì)確認(rèn)的真實(shí)供應(yīng)商處采購藥用級輔料；
輔料接收時以及用于成品藥生產(chǎn)之前進(jìn)行全面檢驗(yàn)；
提供產(chǎn)品質(zhì)量的保證，包括根據(jù)適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)結(jié)果出具分析報告單。
保存物料采購及其檢驗(yàn)的準(zhǔn)確、完整和適當(dāng)?shù)挠涗洠?/span>
檢查物料是否可能造假以及實(shí)物狀態(tài)如何；
使用適用的藥典專論方法或經(jīng)驗(yàn)證等同的合適內(nèi)部方法進(jìn)行物料接收檢查、質(zhì)量控制檢驗(yàn)和物料放行檢驗(yàn)；
確保供應(yīng)鏈可追溯至輔料初始生產(chǎn)商；
保存與藥品及其分銷和/或銷售有關(guān)的準(zhǔn)確、完整和適當(dāng)?shù)挠涗洝?/span>
有關(guān)風(fēng)險評估的更多指南，請參見WHO藥用輔料的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，附錄1。
2. 輔料清單*
乙醇（酒精）
甘油
氫化淀粉水解物
異丙醇（IPA）（參見乙醇）
麥芽糖醇
丙二醇
山梨醇
*該清單將不定時新增已認(rèn)定的高風(fēng)險輔料
2.1. 乙醇（酒精）和異丙醇（IPA）
簡介與用途
乙醇是一種具有特征氣味的透明、無色、揮發(fā)性的有機(jī)化合物。它是高度易燃的。
毒性
乙醇有時用于藥品（例如咳嗽藥和感冒藥）以及其它產(chǎn)品（例如漱口水和洗手液）。乙醇過量可能導(dǎo)致精神錯亂、嘔吐、驚厥以及心率和呼吸減慢。還可能導(dǎo)致腦損傷和死亡。
風(fēng)險與控制
除了毒性外，另一個風(fēng)險是乙醇可能被甲醇污染，或者可能用甲醇替代乙醇。
由于乙醇和IPA需求增加，風(fēng)險之一是供應(yīng)鏈中摻雜。
因此，控制措施可能包括供應(yīng)鏈管理以及適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)以確認(rèn)乙醇到貨批次的純度。應(yīng)考慮定量檢測乙醇和IPA中的甲醇含量，并適當(dāng)評估鑒別檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。僅依賴分析報告單可能是不夠的。
建議
向FPP生產(chǎn)商供貨的乙醇和IPA的再包裝商應(yīng)對乙醇和IPA進(jìn)行檢測。FPP生產(chǎn)商應(yīng)確保乙醇和IPA供應(yīng)鏈中的乙醇和IPA生產(chǎn)商經(jīng)過適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)確認(rèn)。
質(zhì)量控制應(yīng)包括按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（例如藥典各論的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）對每次到貨的每個容器進(jìn)行取樣和檢驗(yàn)，包括甲醇的鑒別檢驗(yàn)和限度檢驗(yàn)（NMT 200ppm）。
FPP分析方法應(yīng)合適，應(yīng)確保乙醇或異丙醇含量檢測方法能區(qū)分活性成分和甲醇。
2.2. 甘油
簡介與用途
甘油是一種天然存在的、無味的醇?？梢杂米魅軇?、甜味劑，也可以用作藥物。
毒性
已記錄的副作用可能包括惡心，胃腸道不適，頭暈和頭痛。
風(fēng)險與控制
甘油常可能被有毒物質(zhì)（如二甘醇（DEG））污染，因此被認(rèn)為是一種高風(fēng)險的輔料。應(yīng)采取控制措施以確保甘油具有所需的純度，并且未被一旦攝入可能導(dǎo)致死亡的污染物（例如DEG）污染。
當(dāng)甘油預(yù)期用于生產(chǎn)藥品時，代理商、供應(yīng)商和再包裝商應(yīng)在分銷前檢測甘油的污染情況。甘油在用于最終用途之前可能會由數(shù)個進(jìn)口商、出口商、供應(yīng)商經(jīng)手處理，因此成品藥生產(chǎn)商必須充分檢測甘油的純度以及是否存在污染物，如DEG。應(yīng)使用合適的、經(jīng)過相應(yīng)驗(yàn)證的分析方法。紅外光譜可能不足以檢測甘油糖漿中的DEG污染，可以使用能夠分離并檢測甘油、乙二醇和DEG的氣相色譜法來確定甘油是否含這些污染物。（另見本附錄中關(guān)于DEG的部分）。
2.3. 氫化淀粉水解物（HSH）
簡介與用途
氫化淀粉水解物是生產(chǎn)治療過敏、咳嗽和感冒的兒童常用非處方藥（OTC）的常用成分。HSH是山梨醇、麥芽糖醇和更高級糖醇的混合物。由于其甜味和有用的功能特性，HSH用作食品成分。聚乙二醇糖漿是數(shù)種糖醇的混合物（一種代糖）。氫化淀粉水解物與山梨糖醇相似。
它們通常用作甜味劑和保濕劑（保濕成分）。作為結(jié)晶調(diào)節(jié)劑，它們可以防止糖漿結(jié)晶。用于增加混合物的體積、質(zhì)地、結(jié)構(gòu)和粘度，并可以防止冷凍和干燥造成的損壞。
毒性
HSH常出現(xiàn)DEG或EG污染。（參見關(guān)于DEG和EG毒性的部分）
風(fēng)險與控制
HSH?？赡鼙挥卸疚镔|(zhì)（如二甘醇（DEG））污染，因此被認(rèn)為是一種高風(fēng)險的輔料。應(yīng)采取控制措施以確保HSH具有所需的純度，并且未被一旦攝入可能導(dǎo)致死亡的污染物（例如DEG）污染。
當(dāng)HSH預(yù)期用于生產(chǎn)藥品時，代理商、供應(yīng)商和再包裝商應(yīng)在分銷前檢測HSH的污染情況。HSH在用于最終用途之前可能會由數(shù)個進(jìn)口商、出口商、供應(yīng)商經(jīng)手處理，因此成品藥生產(chǎn)商必須充分檢測HSH的純度以及是否存在污染物，如DEG。應(yīng)使用合適的、經(jīng)過相應(yīng)驗(yàn)證的分析方法。另見本附錄中關(guān)于DEG的部分。
2.4. 麥芽糖醇
簡介與用途
麥芽糖醇是一種糖醇，也被認(rèn)為是碳水化合物。糖醇天然存在于一些水果和蔬菜中。通常使用的是生產(chǎn)的糖醇，而不是天然存在的糖醇。它經(jīng)常被用作治療過敏、咳嗽和感冒的OTC的生產(chǎn)成分。
毒性
麥芽糖醇常出現(xiàn)DEG或EG污染。（參見關(guān)于DEG和EG毒性的部分）。
風(fēng)險與控制
麥芽糖醇?？赡鼙挥卸疚镔|(zhì)（如二甘醇（DEG））污染，因此被認(rèn)為是一種高風(fēng)險的輔料。應(yīng)采取控制措施以確保麥芽糖醇具有所需的純度，并且未被一旦攝入可能導(dǎo)致死亡的污染物（例如DEG）污染。
當(dāng)麥芽糖醇預(yù)期用于生產(chǎn)藥品時，代理商、供應(yīng)商和再包裝商應(yīng)在分銷前檢測麥芽糖醇的污染情況。
應(yīng)使用合適的、經(jīng)過相應(yīng)驗(yàn)證的分析方法。另見本附錄中關(guān)于DEG的部分。
2.5. 丙二醇（PG）
簡介與用途
PG，一種二醇，是一種有機(jī)化合物。它是無味、粘稠、無色、近乎無臭的液體。細(xì)聞微甜。
PG主要用于生產(chǎn)聚合物。
食品和化妝品中會用到PG。在制藥中，PG被用作某些眼用制劑、外用制劑、口服制劑和一些靜脈注射制劑的載體（溶劑）。一些兒用糖漿的生產(chǎn)中也會用到PG。
毒性
應(yīng)使用適當(dāng)級別的PG用于藥品生產(chǎn)。PG可能對腎臟和肝臟有毒，特別是對于兒童。
風(fēng)險與控制
雖然用于藥品時PG本身相對安全，但有時會被有毒物質(zhì)污染。應(yīng)采取控制措施以防止此類污染。
應(yīng)采取控制措施以檢測PG中的污染物（例如DEG和EG）。
2.6. 山梨醇
簡介與用途
山梨醇是一種具有甜味的糖醇。作為天然甜味劑，有時用于軟膠囊劑中。它還用于生產(chǎn)兒童常用的抗過敏藥、感冒藥和咳嗽藥。
毒性
山梨醇無毒。
風(fēng)險與控制
雖然用于藥品時山梨醇本身相對安全，但有時會被有毒物質(zhì)污染。應(yīng)采取控制措施以防止此類污染，及檢測污染物（例如DEG和EG）。
2.7. 已知出現(xiàn)污染的其它輔料包括：
聚乙二醇（僅MW 200, 300, 400, 600 和 1000）
二甘醇硬脂酸酯
聚乙二醇單甲醚350/550（僅MW <600）
聚氧乙烯35蓖麻油
聚山梨醇酯 20/40/60/80
聚氧乙烯15羥基硬脂酸酯
聚氧乙烯20鯨蠟硬脂醚
聚氧乙烯8硬脂酸酯
辛苯醇9
壬苯醇酚9
3. 污染物的清單
二甘醇（DEG）
乙二醇（EG）
亞硝胺和亞硝胺雜質(zhì)
3.1. 二甘醇（DEG）
簡介與用途
二甘醇是一種污染物，而不是輔料。但有時一些輔料中會存在二甘醇。
二甘醇（DEG）是一種僅工業(yè)用的無色化學(xué)品，例如工業(yè)溶劑、冷卻劑、制動液和防凍劑。未被批準(zhǔn)用于食品和藥品。
由于其溶解性，一些生產(chǎn)商在藥品中不當(dāng)?shù)厥褂肈EG，例如止咳糖漿和對乙酰氨基酚糖漿。在某些情況下，生產(chǎn)商使用被DEG污染的稀釋劑替代更安全、更昂貴的稀釋劑（例如藥用級甘油）。
毒性
由于其毒性，DEG可能會導(dǎo)致致命的毒性，尤其是對于幼兒，例如，作為糖漿藥或其它液體藥物制劑的成分時。DEG產(chǎn)生的影響包括可能導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重腎損害。
原料和最終產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中出現(xiàn)某些DEG污染是無法完全避免的。在一些特殊情況下，DEG可能只是藥物和消費(fèi)品所用化學(xué)物質(zhì)的生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的少量雜質(zhì)。
已知的首例DEG中毒于1937年發(fā)生在美國。被稱為麥森吉爾磺胺藥災(zāi)難。一種磺胺（抗生素）酏劑中使用了DEG。在巴拿馬、中國、海地、孟加拉國、阿根廷、尼日利亞和印度也報告了其它與DEG有關(guān)的中毒事件。其中一些國家/地區(qū)歷史上發(fā)生過多次中毒事件，使用正確的質(zhì)量控制和風(fēng)險評估是可以防止這些事件的。
DEG對人體的真實(shí)最小毒性劑量和致死劑量是未知的，只能與過去DEG中毒的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。
風(fēng)險與控制
DEG可以通過多種方式進(jìn)入供應(yīng)鏈，例如產(chǎn)品錯標(biāo)，人為錯誤，或生產(chǎn)商、再包裝商或供應(yīng)商無意造成的污染或故意進(jìn)行的摻雜。
可以針對DEG采取適當(dāng)?shù)目刂拼胧?，包括原料、輔料的供應(yīng)商審批、原料和輔料的取樣和檢測。應(yīng)使用適當(dāng)?shù)姆治龇椒z測DEG的存在。
考慮到輔料生產(chǎn)、控制和供應(yīng)鏈的復(fù)雜性，僅進(jìn)行終產(chǎn)品檢驗(yàn)是不合適的。
帶火焰離子檢測器的氣相色譜法（GC/FID）或帶示差折光檢測器的高效液相色譜法（HPLC/RID）。
分析方法應(yīng)等同于或優(yōu)于公認(rèn)的藥典方法。內(nèi)部方法應(yīng)適合其預(yù)期用途并經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證。應(yīng)用此類方法時，需要具備專業(yè)知識的分析員、合適的設(shè)備和經(jīng)驗(yàn)證的程序。
3.2. 乙二醇（EG）
簡介與用途
乙二醇是一種污染物，而不是輔料。但有時一些輔料中會存在乙二醇。
乙二醇是一種無色、無臭、有甜味的化學(xué)品。主要用于防凍劑、冷卻劑、清潔劑、涂料、油漆、粘合劑和化妝品。
EG會導(dǎo)致中毒。它是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）抑制劑，產(chǎn)生類似于乙醇的急性作用。攝入會導(dǎo)致嚴(yán)重或致命的毒性。
毒性
攝入EG后的癥狀可能包括惡心，嘔吐，抽搐，木僵和昏迷。過量攝入乙二醇會損害腦、肺、肝和腎。中毒導(dǎo)致代謝性酸中毒，休克，器官衰竭和死亡。
風(fēng)險與控制
可以針對EG采取適當(dāng)?shù)目刂拼胧ㄔ?、輔料的供應(yīng)商審批、原料和輔料的取樣和檢測。應(yīng)使用適當(dāng)?shù)姆治龇椒z測EG的存在。
考慮到輔料生產(chǎn)、控制和供應(yīng)鏈的復(fù)雜性，僅進(jìn)行終產(chǎn)品檢驗(yàn)是不合適的。
3.3. 亞硝胺和亞硝胺雜質(zhì)
注：參見WHO預(yù)防和控制藥品中亞硝胺污染的GMP考慮因素（編制中）。
簡介與用途
亞硝胺是一種污染物，而不是輔料。但有時一些輔料中會存在亞硝胺。亞硝胺是通過硝酸鹽或亞硝酸鹽與某些胺之間的反應(yīng)形成的。亞硝胺及其前體存在于各種食品、消費(fèi)品和一些藥品中。
毒性
以一定劑量攝入亞硝胺一段時間后可能會致癌。
風(fēng)險與控制
藥品中亞硝胺的存在具有致癌風(fēng)險。輔料和成品藥的生產(chǎn)商應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險評估，以確定在輔料生產(chǎn)過程中或成品藥生產(chǎn)過程中是否存在形成亞硝胺的可能性，例如硝酸鹽、亞硝酸鹽和胺類之間的化學(xué)反應(yīng)。
4. 總結(jié)和建議
藥用輔料的生產(chǎn)、控制、貯存和分銷應(yīng)符合相關(guān)的WHO GxP指南。
藥用輔料應(yīng)具有適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量和純度。
生產(chǎn)商應(yīng)識別可能具有高風(fēng)險的輔料，高風(fēng)險可能來自于輔料本身特性、輔料可能被有毒物質(zhì)污染。
由于某些輔料被有毒物質(zhì)（例如DEG和EG）污染的風(fēng)險很高，因此應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險評估并實(shí)施控制措施以確保輔料具有預(yù)期用途所需的純度。
本文件列出了可能被污染的高風(fēng)險輔料的例子。
應(yīng)對所有確定的高風(fēng)險輔料采取適當(dāng)?shù)目刂拼胧?/span>
控制措施可能包括，例如：
生產(chǎn)、控制、貯存、再包裝和分銷符合WHO GxP；
批準(zhǔn)的輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等于或優(yōu)于公認(rèn)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括雜質(zhì)限度
藥用輔料的供應(yīng)商、分銷商、再包裝商和代理商應(yīng)實(shí)施適當(dāng)?shù)目刂埔苑乐惯@些輔料出現(xiàn)任何污染；
確保每批輔料都有可追溯的生產(chǎn)商的原始分析報告單1;
藥用輔料的再包裝商應(yīng)符合WHO GMP要求；
中間產(chǎn)品或成品藥的生產(chǎn)商：
應(yīng)確保所有人員了解與輔料污染相關(guān)的風(fēng)險，并接受GxP培訓(xùn)；
應(yīng)通過已知的供應(yīng)鏈（包括再包裝商和分銷商）從獲批供應(yīng)商處采購這些輔料；
應(yīng)對所列輔料的每個批次的每個容器進(jìn)行取樣，并對每個樣品進(jìn)行鑒別和純度檢驗(yàn)。每個樣品的檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括污染物（例如DEG和EG）的安全限度，例如NMT 0.10％。當(dāng)有樣品不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，該次到貨的輔料（該批輔料）應(yīng)拒收且不予使用。
參考文獻(xiàn)：識林：WHO 藥品用輔料 GMP -高風(fēng)險輔料實(shí)例清單
來源：文亮頻道
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權(quán)所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
