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摘  要

傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物劑量選擇策略往往比較激進，但隨著分子靶向治療、免疫治療等的發(fā)展，新藥研發(fā)中探索最佳給藥劑量的需求越發(fā)明顯。模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)（MIDD）可通過采用建模與模擬技術(shù)對生理學、藥理學以及疾病過程等進行整合和定量研究，較好地指導(dǎo)藥物研究設(shè)計和劑量優(yōu)化，在抗腫瘤新藥研發(fā)中的應(yīng)用越來越多。本文主要對MIDD在抗腫瘤藥物臨床研究劑量選擇中的應(yīng)用進行探討，重點討論其在早期臨床研究、后期臨床研究、聯(lián)合治療、特定人群劑量選擇以及上市后劑量優(yōu)化中的應(yīng)用，并對現(xiàn)階段MIDD應(yīng)用的挑戰(zhàn)進行簡要討論。

新藥臨床研究包括臨床藥理學研究、探索性臨床研究和確證性臨床研究。早期臨床藥理學研究和探索性臨床研究旨在通過研究藥物的耐受性、藥代動力學（PK）、藥效學（PD）、初步安全有效性等確定合適的劑量方案和目標人群，然后通過確證性臨床研究驗證藥物在所選劑量方案下的安全性和有效性。因此，從某種意義上說，藥物臨床研發(fā)的整個過程都在探索和選擇最佳給藥劑量，并驗證某個劑量下的安全和有效性。傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物劑量選擇往往比較激進，通常基于藥物的安全性選擇劑量，即在患者安全耐受或藥物不良反應(yīng)可控情況下選擇較高甚至最大耐受劑量（MTD）作為臨床給藥劑量。然而，隨著分子靶向治療、免疫治療等的發(fā)展，傳統(tǒng)抗腫瘤藥物劑量選擇方法已不再適用，而基于PK、PD、暴露-效應(yīng)關(guān)系等進行系統(tǒng)研究的定量藥理學方法則在抗腫瘤藥物劑量選擇中應(yīng)用越來越多，特別是在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提出改革腫瘤藥物劑量選擇和劑量優(yōu)化計劃（project optimus）后，模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)（MIDD）在腫瘤藥物臨床試驗設(shè)計和給藥策略制定中的應(yīng)用受到越來越多的重視。本文旨在對MIDD在抗腫瘤藥物臨床研究劑量選擇中的應(yīng)用進行探討。

1、  早期臨床試驗劑量選擇

由于抗腫瘤藥物的特殊性，Ⅰ期劑量爬坡研究，一方面需確保受試者安全耐受，另一方面還需減少腫瘤患者在無效劑量的暴露。因此，盡早了解藥物的有效劑量對腫瘤藥物劑量爬坡設(shè)計至關(guān)重要。基于非臨床動物研究數(shù)據(jù)建立的轉(zhuǎn)化PK/PD模型可以初步推算人體有效劑量，使得在劑量爬坡過程中，在確保受試者安全的前提下，劑量爬坡盡快達到有效劑量，從而減少受試者在無效劑量的暴露。雖然轉(zhuǎn)化PK/PD模型存在較多假設(shè)和潛在不確定性，但在早期缺乏臨床數(shù)據(jù)時可為研究設(shè)計指明方向和思路，當獲得初步臨床研究數(shù)據(jù)后，可重新優(yōu)化模型或基于臨床數(shù)據(jù)優(yōu)化后續(xù)研究設(shè)計。例如，帕博利珠單抗早期基于動物數(shù)據(jù)建立的轉(zhuǎn)化PK/PD模型發(fā)現(xiàn)2 mg·kg-1 （q3w）是可達最大藥效的最低劑量，高于該劑量時藥物療效增幅有限，后經(jīng)臨床研究驗證了該劑量的合理性，最后采用該劑量開展了關(guān)鍵臨床研究并獲得批準；國內(nèi)一款在研抗體藥物SI-B001同樣基于轉(zhuǎn)化PK/PD模型預(yù)測人體PK特征和潛在有效劑量，從藥物臨床試驗登記平臺公開數(shù)據(jù)看，該藥物正在開展的臨床研究所用劑量與基于動物數(shù)據(jù)預(yù)測的臨床有效劑量非常接近。

在早期臨床研究過程中，通?？捎糜谀Ｐ头治龅陌踩陀行詳?shù)據(jù)較少，生物標志物則是可用于定量分析的重要PD指標。非臨床動物實驗和人體臨床試驗的PD指標往往不同，但可能具有相同的生物標志物。抗腫瘤藥物Ⅰ期劑量爬坡研究通常采用實體瘤患者，入組的受試者中具體到每一個瘤種的樣本量通常較小，療效評估數(shù)據(jù)有限，而對于某些與藥物作用機制相關(guān)的生物標志物，不同瘤種可能具有相同的生物標志物，有利于整合后進行模型分析。此外，生物標志物還能提供具有時間關(guān)系的密集PD數(shù)據(jù)，相對于臨床終點如客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）等，可提供更加豐富的數(shù)據(jù)用于建模。因此，基于生物標志物數(shù)據(jù)進行模型分析是早期臨床試驗過程中動物到人體轉(zhuǎn)化PK/PD研究的重要抓手，對于指導(dǎo)擴展隊列研究[6]或后續(xù)臨床研究劑量方案選擇具有重要意義。例如，小分子間質(zhì)上皮細胞轉(zhuǎn)化因子（MET）抑制藥特泊替尼（Tepotinib）在早期臨床研究過程中分別建立動物和人體PK/PD模型，以動物和人體共同的生物標志物磷酸化MET抑制率作為橋接，預(yù)測人體有效劑量約為500 mg，最終以該劑量開展關(guān)鍵臨床研究取得成功并獲批上市。

2、  后期臨床試驗劑量選擇

對于已經(jīng)完成早期臨床研究，進入探索性臨床研究甚至關(guān)鍵臨床研究的藥物，由于早期臨床試驗已經(jīng)積累了較多的PK、PD、安全性和有效性數(shù)據(jù)，通過PK/PD模型分析或初步暴露-效應(yīng)關(guān)系分析，可以充分挖掘、定量分析臨床數(shù)據(jù)的內(nèi)在聯(lián)系，為Ⅱ期臨床試驗推薦劑量（RP2D）的選擇提供重要信息。該階段開展的模型分析，一方面可以對早期基于非臨床動物實驗數(shù)據(jù)建模預(yù)測臨床特征的準確性進行驗證；另一方面可以基于已獲得的安全性和有效性數(shù)據(jù)對前期建立的模型進行更新和優(yōu)化，用于指導(dǎo)后續(xù)臨床試驗劑量的選擇。例如，曲拉西利（Trilaciclib）臨床開發(fā)過程中，首先基于非臨床動物數(shù)據(jù)預(yù)測人體有效劑量，然后基于1項Ⅰ期和2項Ⅰb/Ⅱa期研究獲得的PK、PD和安全有效性數(shù)據(jù)建模進一步支持RP2D的選擇，用于后續(xù)臨床研究。

對于進入確證性臨床研究的藥物，基于早期建立的暴露-效應(yīng)關(guān)系以及后期臨床研究中進一步積累的數(shù)據(jù)，建立更加穩(wěn)健的安全性和有效性兩方面的暴露-效應(yīng)關(guān)系，則是選擇Ⅲ期臨床試驗劑量以及調(diào)整特定人群劑量方案的核心。該類分析幾乎是每一個創(chuàng)新藥選擇關(guān)鍵臨床研究劑量方案必不可少的研究內(nèi)容，抗腫瘤藥物同樣如此，國內(nèi)外已有大量報道案例，本文對此不再贅述。

3、   聯(lián)合治療劑量選擇

由于腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的復(fù)雜性，抗腫瘤治療經(jīng)常采用聯(lián)合給藥。然而，對于2個藥物劑量均未確定的情況，由于聯(lián)合治療的暴露-效應(yīng)關(guān)系通常表現(xiàn)為復(fù)雜的量效曲面，使得聯(lián)合治療的劑量選擇十分復(fù)雜。臨床試驗過程中，很難將各種不同劑量組合均通過臨床試驗評估安全性和有效性，但可以采用MIDD方法，基于有限的劑量組合臨床數(shù)據(jù)建立聯(lián)合治療PK/PD模型，繪制暴露-效應(yīng)關(guān)系曲面，從而預(yù)測各種劑量組合下的安全性和有效性，最終通過模型模擬結(jié)果選擇最佳劑量組合用于后續(xù)臨床研究。多篇文獻報道了MIDD方法在聯(lián)合治療非臨床或臨床劑量探索中的應(yīng)用。例如，PUSZKIEL等通過建立PK/PD模型對依維莫司聯(lián)合索拉非尼在早期實體瘤劑量探索過程中的給藥方案進行優(yōu)化（Cancer Chemother Pharmacol，2023，91（5）：413—425.）；另有多個研究報道了非臨床動物研究中基于PK/PD模型探索最佳聯(lián)合治療給藥方案。

4、  藥物相互作用

劑量優(yōu)化腫瘤患者合并用藥通常較多，藥物相互作用的風險較大。新藥開展臨床藥物相互作用研究時，很難將受試藥物與所有促變藥，諸如強效抑制藥、中效抑制藥、弱效抑制藥或強效誘導(dǎo)藥、中效誘導(dǎo)藥、弱效誘導(dǎo)藥均通過人體臨床試驗評估相互作用情況，目前比較成熟的做法是采用臨床藥物相互作用研究與基于生理的PD模型（PBPK）結(jié)合，在開展聯(lián)用強效促變藥臨床試驗后采用模型預(yù)測聯(lián)用中效或弱效促變藥的暴露量變化情況，一定程度上避免了部分不必要的臨床藥物相互作用試驗，并可用于定量指導(dǎo)合并用藥的劑量調(diào)整。例如，澤布替尼作為細胞色素P450 3A（CYP3A）底物，臨床試驗方面僅開展聯(lián)用強效抑制藥伊曲康唑和強效誘導(dǎo)藥利福平的相互作用研究，然后結(jié)合臨床研究數(shù)據(jù)和PBPK模型分析，確定了其與CYP3A強效、中效或弱效促變藥合用時的劑量調(diào)整方案；奧希替尼藥物相互作用同樣采用上述方法進行研究并確定了合并用藥的劑量調(diào)整方案。

除上述基于代謝酶的藥物相互作用外，MIDD分析方法對于探索基于轉(zhuǎn)運體或其他情況下的藥物相互作用同樣具有指導(dǎo)意義。

5、  特定人群給藥方案優(yōu)化

對于某些特定人群，如不同適應(yīng)證、不同種族、肝功能不全或腎功能不全人群以及不同基因型人群等，可能因人群特征差異導(dǎo)致藥物暴露量存在差異，需進行劑量調(diào)整。群體PK分析可以評估受試者的個體差異，必要時結(jié)合藥物的暴露-效應(yīng)關(guān)系，指導(dǎo)特定人群的劑量調(diào)整。例如，侖伐替尼在多項Ⅰ期實體瘤研究中，體內(nèi)暴露量[血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）]與患者體質(zhì)量未見明顯相關(guān)性，因此其在多個適應(yīng)證中均采用固定劑量給藥。然而，在一項肝癌Ⅱ期研究中發(fā)現(xiàn)，侖伐替尼AUC與患者體質(zhì)量呈現(xiàn)顯著負相關(guān)，為了確保高體質(zhì)量患者與低體質(zhì)量患者具有相似的體內(nèi)暴露量，基于群體PK和暴露-效應(yīng)關(guān)系分析，最終在肝癌患者中采用基于體質(zhì)量進行分層給藥的劑量方案。

6、  上市后劑量優(yōu)化

由于腫瘤適應(yīng)證的特殊性，某些藥物可能基于臨床急需或其他原因，上市前劑量探索不充分，以某個基本可以接受但并非最佳的劑量獲批上市，上市后需進行劑量優(yōu)化，用于降低藥物不良反應(yīng)，提高患者用藥便利性或明確特定群體劑量調(diào)整方案等。近年來，報道了多個抗腫瘤藥物為滿足臨床用藥需求而加速研發(fā)或?qū)徳u審批，但最終因安全性或有效性等方面原因在上市后優(yōu)化劑量的案例，如卡巴他賽、尼拉帕利、塞瑞替尼、吉妥單抗和達沙替尼等。藥物在上市前臨床試驗過程中，通常積累了大量的PK和安全有效性數(shù)據(jù)，采用群體PK和暴露-效應(yīng)關(guān)系模型等進行分析，可以橋接不同劑量方案下的PK和安全有效性，從而優(yōu)化藥物用法用量，有時甚至可基于穩(wěn)健可靠的模型分析直接獲批優(yōu)化后的用法用量。例如，納武利尤單抗在上市后2次基于MIDD分析免臨床批準240 mg （q2w）和480 mg （q4w）的用法用量，后有研究者自發(fā)研究驗證了480 mg （q4w）劑量的安全有效性，驗證了基于模型決策的正確性。類似基于模型分析免臨床獲批劑量優(yōu)化的案例還有帕博利珠單抗和西妥昔單抗等。

7、 兒科腫瘤藥物劑量選擇

兒童的生理結(jié)構(gòu)和臟器功能與成人差異較大，雖然兒科人群整體腫瘤發(fā)病率相對較低，但基于成人數(shù)據(jù)外推兒科的研究方法在兒科腫瘤藥物研發(fā)中同樣適用。MIDD方法在兒科藥物研發(fā)中一直發(fā)揮著重要作用，在兒科腫瘤藥物劑量選擇中也不例外。例如，F(xiàn)DA采用成人外推兒科的方法，基于模型模擬確認兒科人群用法用量，從而批準柔紅霉素和阿糖胞苷脂質(zhì)體（Vyxeos）用于治療1歲以上兒童急性髓系白血病。

8、MIDD在抗腫瘤藥物劑量選擇中的挑戰(zhàn)

雖然模型模擬方法在抗腫瘤藥物從非臨床研究到早期臨床研究以及探索性和確證性臨床試驗整個藥物研發(fā)生命周期中均發(fā)揮著重要作用，但實際應(yīng)用中仍存在諸多挑戰(zhàn)。相對于非腫瘤藥物，抗腫瘤藥物通常用于建模的數(shù)據(jù)量較少，一方面因為抗腫瘤藥物臨床試驗推進速度較快，試驗數(shù)量較少，受試者樣本量相對較?。涣硪环矫嬉驗椴糠炙幬镅芯繑?shù)據(jù)收集不全面，如Ⅱ、Ⅲ期臨床研究中PK數(shù)據(jù)收集不足或早期臨床研究中未重視生物標志物等早期PD指標的探索和收集，導(dǎo)致缺乏建模所需的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。此外，模型風險控制方面同樣存在一定挑戰(zhàn)，任何模型均存在不確定性，腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的復(fù)雜性會加劇其不確定性，特別是基于模型進行外推時不確定性風險更高。

為了提高基于模型進行抗腫瘤藥物劑量選擇的可靠性，降低潛在風險，一方面需定量藥理學專業(yè)人員盡早參與試驗設(shè)計，充分挖掘、全面收集各項臨床試驗的數(shù)據(jù)信息，積累建模所需數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，避免臨床研究數(shù)據(jù)收集不全導(dǎo)致無法開展模型分析；另一方面需充分發(fā)揮生物標志物或其他藥效學指標在早期劑量探索PK/PD分析中的價值，并且時刻將“暴露-效應(yīng)關(guān)系”作為新藥臨床研發(fā)的核心，隨著臨床研究的推進，不斷探索、建立、完善和應(yīng)用暴露-效應(yīng)關(guān)系，指導(dǎo)劑量選擇和劑量優(yōu)化。