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[摘要]隨著中國(guó)醫(yī)美市場(chǎng)的快速發(fā)展，近年來(lái)有多個(gè)可吸收聚酯類(lèi)注射填充劑產(chǎn)品在中國(guó)批準(zhǔn)上市，其在糾正面部皺紋及凹陷方面受到較多關(guān)注。該文對(duì)國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)上市的可吸收聚酯類(lèi)注射填充劑產(chǎn)品概況進(jìn)行了回顧總結(jié)，涵蓋結(jié)構(gòu)及組成、適用范圍、特征參數(shù)等方面的信息，對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物相容性研究、體內(nèi)降解性等方面評(píng)價(jià)考量進(jìn)行綜述，并重點(diǎn)對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品的作用機(jī)制進(jìn)行論述，希望為相關(guān)從業(yè)人員提供參考。

 

[關(guān)鍵詞]填充劑，注射，可吸收聚酯；醫(yī)療美容；作用機(jī)制；性能評(píng)價(jià)

 

文獻(xiàn)研究

 

近年來(lái)，隨著國(guó)民可支配收入的穩(wěn)步增加，在消費(fèi)升級(jí)和“顏值經(jīng)濟(jì)”營(yíng)銷(xiāo)的影響下，我國(guó)消費(fèi)者對(duì)醫(yī)療美容的接受程度逐漸提高，中國(guó)醫(yī)美器械市場(chǎng)正處于快速發(fā)展期。人民群眾對(duì)健康、美麗的渴望以及與日俱增的醫(yī)美需求，成為了刺激醫(yī)療美容行業(yè)高速發(fā)展的強(qiáng)大動(dòng)力。在 20 世紀(jì)，用于醫(yī)美的皮膚填充劑主要包括含有不可吸收微粒成分的永久性注射填充劑及透明質(zhì)酸鈉凝膠、膠原蛋白等材料制備的可吸收注射填充劑。前者常見(jiàn)的有聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA） 顆 粒， 植 入人體后不被降解，一些國(guó)家的整形醫(yī)生不推薦使用；后者應(yīng)用更加廣泛，維持時(shí)間相對(duì)較短，需要定期反復(fù)注射。隨著生物材料科學(xué)等領(lǐng)域創(chuàng)新技術(shù)的不斷發(fā)展，醫(yī)美器械的種類(lèi)也越發(fā)豐富。2000 年以后，科研人員開(kāi)始探索使用比交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉降解更加緩慢的材料來(lái)制備整形填充劑，可吸收聚酯類(lèi)材料，如聚左旋乳酸 [poly(L-lactic acid)，PLLA]、聚己內(nèi)酯（polycaprolactone，PCL）等便是其中一類(lèi)?？晌站埘ヮ?lèi)注射填充劑（injectable absorbable polyesterfillers，IAPF）產(chǎn)品因其比之前出現(xiàn)的可吸收注射填充劑降解更加緩慢，也被歸類(lèi)為半永久性填充劑。此類(lèi)填充劑在植入后引起的宿主組織反應(yīng)過(guò)度沉積的纖維化組織可能在填充劑完全降解后仍然存在 [1]?；谝陨咸攸c(diǎn)，IAPF 的美容效果維持時(shí)間相比交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠一般更加持久。

 

1.器械概述

 

1.1 市售產(chǎn)品介紹

 

注射填充劑在我國(guó)按照第三類(lèi)醫(yī)療器械進(jìn)行管理。經(jīng)在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）網(wǎng)站查詢，當(dāng)前共計(jì)有前述的 3 個(gè) IAPF 產(chǎn)品在我國(guó)批準(zhǔn)上市，其中包括 2 個(gè)國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品和 1 個(gè)進(jìn)口產(chǎn)品。產(chǎn)品具體信息見(jiàn)表 1。除上述三款器械外，還有部分 IAPF 產(chǎn)品在中國(guó)處于臨床試驗(yàn)階段或研發(fā)階段。通過(guò)其他國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)網(wǎng)站、生產(chǎn)企業(yè)官方網(wǎng)站信息查詢，收集到部分在境外上市的 IAPF 產(chǎn)品，具體信息見(jiàn)表 2。

 

 

 

 

1.2 產(chǎn)品臨床效果

 

傳統(tǒng)的注射類(lèi)整形填充劑主要以物理填充的形式矯正局部皺紋，如目前市場(chǎng)占比最大的透明質(zhì)酸鈉類(lèi)產(chǎn)品，但隨著填充劑在體內(nèi)的降解代謝，其填充效果逐漸減弱，通常需要進(jìn)行周期性的注射才能持續(xù)保持治療效果。

 

相比于透明質(zhì)酸鈉等傳統(tǒng)注射類(lèi)填充劑，可吸收聚酯類(lèi)微球材料的吸收時(shí)間一般會(huì)更長(zhǎng)，其單次注射后美容效果的維持時(shí)間也相對(duì)較久 [19]。一項(xiàng)前瞻性、多中心的臨床試驗(yàn)中，對(duì) 233 名鼻唇溝皺紋評(píng)估量表（wrinkle assessment scale，WAS）為 2 ～ 4 級(jí)的受試者進(jìn)行治療，試驗(yàn)組使用聚乳酸類(lèi)微球填充劑，對(duì)照組使用膠原蛋白。4 次治療后，試驗(yàn)組在第 3、6、9、13 個(gè)月的隨訪時(shí) WAS 分?jǐn)?shù)的改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，且試驗(yàn)組的改善程度可維持至少 25 個(gè)月 [20]。

 

PCL 微球填充劑的修復(fù)效果維持周期也較常規(guī)透明質(zhì)酸鈉填充劑更長(zhǎng)。一項(xiàng) 40 名受試者參加的隨機(jī)、前瞻性、盲法、對(duì)照單中心臨床研究表明，和透明質(zhì)酸鈉填充劑相比，PCL 微球填充劑在隨訪 6、9、12 個(gè)月時(shí)矯正鼻唇溝的效果顯著優(yōu)越 [21]。PCL 微球填充劑注射后可明顯改善真皮層厚度。研究報(bào)道，13名受試者單次注射 PCL 填充劑 1 年后，活檢結(jié)果顯示其顳部皮膚厚度增加 26.74%±9.26%。超聲檢測(cè)結(jié)果顯示其 1 年后面部皮膚的平均厚度增加了 21.31%±4.34%[22]。

 

2.作用機(jī)制

 

注射用醫(yī)療美容填充劑在注射后通過(guò)增加局部容積來(lái)提供即刻的物理填充矯正。對(duì)于 IAPF 產(chǎn)品，由于聚酯類(lèi)微球的降解速率通常低于交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉材料，因此理論上可以達(dá)到相對(duì)更加持久的皺紋填充效果。

 

近年來(lái)，IAPF 的另一種作用機(jī)制也不斷被人們研究論證，即可吸收聚酯微球注射后刺激成纖維細(xì)胞分泌膠原，從而一定程度上起到長(zhǎng)效填充溝壑、皺紋的效果 [23]。動(dòng)物研究顯示，IAPF 刺激生物體產(chǎn)生的膠原主要為Ⅰ型和Ⅲ型膠原，微球周?chē)饕獮棰裥湍z原，外圍主要為Ⅲ型膠原 [24]。體外研究也表明 IAPF對(duì)膠原蛋白生成具有刺激作用，PLLA 作用于真皮成纖維細(xì)胞后導(dǎo)致 I 型膠原基因表達(dá)及蛋白質(zhì)的顯著增加 [25]。

 

IAPF 刺激膠原形成的具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究確認(rèn)。一般情況下，填充劑注射到人體內(nèi)是一個(gè)異物侵入和產(chǎn)生組織創(chuàng)傷并逐步愈合的過(guò)程，植入部位的局部反應(yīng)與干預(yù)條件下的創(chuàng)傷愈合過(guò)程非常相似。脊椎動(dòng)物組織創(chuàng)傷愈合機(jī)制包括瘢痕形成及再生重塑 [26]。瘢痕的組織病理學(xué)特點(diǎn)為成纖維細(xì)胞過(guò)度增生、膠原纖維無(wú)序排列、細(xì)胞外基質(zhì)成分過(guò)度沉積[27]。當(dāng)瘢痕生長(zhǎng)超過(guò)一定限度將引起各種并發(fā)癥，還可能影響美觀及鄰近組織功能。再生重塑強(qiáng)調(diào)受損部位由生理性新生組織替代，而新生組織在組成、結(jié)構(gòu)和功能上與天然組織相似，包括恰當(dāng)?shù)募?xì)胞成分及密度分布、合理有序的細(xì)胞外基質(zhì)組成與排列方式等。

 

有研究通過(guò)蘇木精 - 伊紅染色及免疫組化染色對(duì)聚乳酸微球皮下植入 SD 大鼠后的細(xì)胞和膠原類(lèi)型進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示聚酯顆粒周?chē)嬖诰奘杉?xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、I 型膠原組成的包膜 [28]。有觀點(diǎn)認(rèn)為IAPF 植入人體后可能在一定程度上能夠起到細(xì)胞支架的作用，形成的包膜是宿主組織重塑再生并分泌新的天然膠原蛋白成分的結(jié)果 [24]；也有觀點(diǎn)認(rèn)為 IAPF周?chē)痪奘杉?xì)胞、巨細(xì)胞等淋巴細(xì)胞包裹，表示存在一定炎性反應(yīng)，炎性反應(yīng)將帶來(lái)瘢痕化纖維沉積，這種包膜還不具備天然組織的組織學(xué)特點(diǎn) [29]，因此還不能認(rèn)為 IAPF 具有組織再生重塑的功效。

 

在組織修復(fù)過(guò)程中，宿主細(xì)胞外基質(zhì)（extracell ular matrix，ECM）的空間沉積與重塑情況一定程度上左右著創(chuàng)傷愈合的方式，調(diào)節(jié)著瘢痕形成與再生愈合之間的平衡 [26]。基于類(lèi)似 ECM 的生物材料仿生設(shè)計(jì)理念，近年來(lái)針對(duì)脫細(xì)胞處理的生物組織材料及經(jīng)過(guò)微結(jié)構(gòu)構(gòu)建的可吸收合成材料應(yīng)用于疝、硬腦膜等軟組織缺損再生修復(fù)的報(bào)道并不少見(jiàn) [30, 31]。從中也可以推斷，IAPF 植入后的異物反應(yīng)及修復(fù)時(shí)間的長(zhǎng)短和程度主要取決于填充劑的生物相容性和降解性能，促進(jìn)組織重塑再生的功效與其材料成分及微觀結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)存在著密切關(guān)系。理想的 IAPF 需要具有或形成與天然組織相匹配的微觀結(jié)構(gòu)，為宿主細(xì)胞的黏附、增殖、遷移、分化提供支架平臺(tái)及適宜的微環(huán)境，仿生 ECM 的設(shè)計(jì)理念也將是 IAPF 器械未來(lái)的重大發(fā)展方向之一。不過(guò)對(duì)于當(dāng)前的 IAPF 產(chǎn)品，筆者未查詢到能充分驗(yàn)證其促進(jìn)組織重塑再生功效的研究報(bào)道。有從業(yè)者認(rèn)為 IAPF 產(chǎn)品開(kāi)拓了“再生醫(yī)美”市場(chǎng)，這種說(shuō)法還為時(shí)過(guò)早。再生醫(yī)美的基本理念是填充劑植入后促進(jìn)局部再生正常的人體組織，從而達(dá)到相對(duì)持續(xù)且自然的整形美容效果?？梢源_定的一點(diǎn)是迄今為止尚沒(méi)有任何一種填充物產(chǎn)品經(jīng)研究達(dá)到上述功效并經(jīng)過(guò)我國(guó)國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn) [32]。

 

綜上，IAPF 的作用機(jī)制尚未被完全研究透徹，目前物理填充和異物反應(yīng)刺激膠原形成是更容易被支持和認(rèn)可的作用機(jī)制?？梢灶A(yù)見(jiàn)再生醫(yī)美是注射填充劑產(chǎn)品的未來(lái)發(fā)展方向之一，同時(shí)需要建立科學(xué)的評(píng)價(jià)方法來(lái)應(yīng)對(duì)再生醫(yī)美產(chǎn)品安全性及有效性評(píng)價(jià)中的問(wèn)題。例如如何分辨新生的膠原是異物刺激產(chǎn)生的瘢痕化無(wú)序膠原沉積，還是有序排列的細(xì)胞外基質(zhì)的新生膠原？皮膚組織重塑再生、非瘢痕化愈合的關(guān)鍵因素有哪些？目前有多種聚酯類(lèi)微球填充劑產(chǎn)品，它們?cè)诓牧铣煞?、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方面的相關(guān)差異是否會(huì)導(dǎo)致生成不同類(lèi)型的膠原及其排列方式等？

 

3.主要性能考量

 

IAPF 的作用機(jī)制研究固然重要，IAPF 臨床應(yīng)用的實(shí)際療效及并發(fā)癥情況等安全性事件是醫(yī)生和求美者更為關(guān)注的內(nèi)容，尤其在產(chǎn)品上市前需要對(duì)其安全性有效性相關(guān)的主要性能進(jìn)行充分評(píng)價(jià)。

 

3.1 物理性能

 

IAPF 需要考慮的主要物理性能及評(píng)價(jià)意義如表3 所示。聚酯微球粒徑尺寸及分布是填充劑的主要性能之一，粒徑范圍在 20 ～ 90 μm 的微球不被巨噬細(xì)胞捕獲或者通過(guò)毛細(xì)血管壁，也可通過(guò)注射器針頭進(jìn)行注射，適宜用作皮下填充劑 [24, 33]。表 1 與表 2 列出部分已成功商業(yè)化的 IAPF 的平均粒徑信息，基本在 20 ～ 70 μm 的范圍內(nèi)。表 3 列出的物理性能均與產(chǎn)品質(zhì)量、操作使用以及植入后效果密切相關(guān)，因此是該類(lèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性有效性的重要基礎(chǔ)條件。

 

3.2 化學(xué)性能

 

IAPF 需要考慮的主要化學(xué)性能如表 4 所示，包括材料表征及雜質(zhì)殘留量控制測(cè)定兩個(gè)方面。表 4 中前 4 個(gè)項(xiàng)目與可吸收聚酯材料特性表征相關(guān)，通過(guò)表征確定填充劑需要符合的基本材料特征。通過(guò)對(duì)終產(chǎn)品的特性黏數(shù)、平均分子量、分子量分布項(xiàng)目測(cè)試可以評(píng)價(jià)可吸收聚酯材料對(duì)加工工藝、終端滅菌工藝的耐受性，這些材料特性將影響其植入后的機(jī)械性能、降解性能等與有效性相關(guān)的指標(biāo)。表 4 中后五個(gè)項(xiàng)目與終產(chǎn)品中各類(lèi)雜質(zhì)相關(guān)，包括未發(fā)生聚合反應(yīng)的單體、催化劑溶劑等加工助劑、重金屬等，這些小分子物質(zhì)的殘留將對(duì)填充劑的安全性造成不利影響，需要通過(guò)原材料質(zhì)量控制、中間品去除工藝控制等措施確保各類(lèi)雜質(zhì)的殘留量嚴(yán)格控制在人體可接受的安全閾值以下。

 

 

3.3 生物相容性

 

IAPF 預(yù) 期 與 人 體 接 觸， 需 按 照 GB/T16886 系列標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展生物相容性評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、皮內(nèi)刺激試驗(yàn)、熱原、遺傳毒性、急性全身毒性、亞慢全身毒性、局部植入反應(yīng)等。聚乳酸等可吸收聚酯屬于在人體內(nèi)臨床應(yīng)用多年的成熟材料，作為皮下注射填充劑植入動(dòng)物體內(nèi)的生物相容性已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證 [34]。填充劑的生物相容性與植入人體后的過(guò)敏、疼痛[35]、紅腫[36]、硬結(jié) [35]、肉芽腫 [37] 等并發(fā)癥存在密切相關(guān)性，需要充分評(píng)價(jià)。

 

3.4 體內(nèi)降解性

 

IAPF 的體內(nèi)降解研究包括兩個(gè)方面，第一是體內(nèi)降解周期的研究，二是降解產(chǎn)物在體內(nèi)代謝情況的研究。在填充劑產(chǎn)品研發(fā)階段可通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)降解周期試驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)其所宣稱的療效維持時(shí)間?？晌站埘サ闹饕到鈾C(jī)制是酯鍵斷裂后的水解，無(wú)定形區(qū)域比結(jié)晶區(qū)域更容易水解，如 PLLA 的結(jié)晶度和晶體厚度是影響其水解降解機(jī)制中的重要因素，而聚合物平均分子量、分子量分布也是影響材料降解時(shí)間的關(guān)鍵要素。關(guān)于聚乳酸、聚己內(nèi)酯等成熟材料，已有大量關(guān)于其降解產(chǎn)物代謝的文獻(xiàn)可供參考。

 

4.結(jié)語(yǔ)

 

隨著生物材料、生物醫(yī)學(xué)工程等領(lǐng)域科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)療美容用注射填充劑的品種越來(lái)越豐富。其中，IAPF 產(chǎn)品因其物理支撐及刺激膠原分泌而帶來(lái)的除皺及面部凹陷矯正效果受到求美者的青睞。植入人體后實(shí)現(xiàn)無(wú)瘢痕化的組織愈合將是醫(yī)療美容植入器械未來(lái)重點(diǎn)發(fā)展方向之一的極致。2021 年 12 月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式啟動(dòng)了第二批監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃 [38]，器械子項(xiàng)目“組織工程類(lèi)醫(yī)療器械產(chǎn)品創(chuàng)新監(jiān)管與評(píng)價(jià)技術(shù)研究”將開(kāi)展軟組織填充劑的組織相容性及其對(duì)組織修復(fù)再生效果評(píng)價(jià)方法的深入研究。隨著更多品種醫(yī)美器械的研發(fā)及申報(bào)注冊(cè)，器械生產(chǎn)企業(yè)、臨床醫(yī)生、國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)美行業(yè)其他從業(yè)者需要共同努力推動(dòng)醫(yī)療美容注射填充劑的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化與蓬勃發(fā)展。