您當(dāng)前的位置：檢測資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測網(wǎng) 2024-06-08 20:56
摘 要 / Abstract
近年來先進(jìn)治療藥品研發(fā)申報呈爆發(fā)式增長，引領(lǐng)生物醫(yī)藥的第三次產(chǎn)業(yè)革命。全球范圍內(nèi)嵌合抗原受體T 細(xì)胞（CAR-T）治療產(chǎn)品、腺相關(guān)病毒載體基因治療產(chǎn)品等不同類型的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品相繼批準(zhǔn)上市，為復(fù)發(fā)難治疾病提供了有效的治療手段。先進(jìn)治療藥品通常采用細(xì)胞或組織經(jīng)基因修飾和（或）體外操作制備，種類包括基因修飾細(xì)胞、核酸、病毒載體和人工組織等。由于這類產(chǎn)品類型復(fù)雜、多樣，明確其定義和分類，有利于優(yōu)化產(chǎn)品注冊申報路徑，加速各類產(chǎn)品技術(shù)指南的發(fā)布，推動產(chǎn)品快速研發(fā)上市，助力我國藥品監(jiān)管與國際接軌。本文通過調(diào)研美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、日本藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）等藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)在法規(guī)層面對先進(jìn)治療藥品的定義及監(jiān)管分類情況，結(jié)合我國產(chǎn)品申報現(xiàn)狀和審評積累，提出了對先進(jìn)治療藥品分類和描述的建議，為我國相關(guān)監(jiān)管政策制定提供參考。
In recent years, the development and registration of advanced therapy medicinal product (ATMP) have shown explosive growth, leading the third industrial revolution of biomedicine. Different types of cell and gene therapy products, such as CAR-T cell therapy products and AAV gene therapy products, have been approved worldwide, offering effective treatments for relapsed and refractory diseases. ATMP are typically genetically modified and/or manufactured via in vitro manipulation of cells or tissues, including genetically modified cells, nucleic acids, viral vectors, and tissue engineering products. Due to the complexity and diversity of ATMP, clarifying their definition and classification is conducive to optimizing the drug registration path, accelerating the release of technical guidelines for various products, promoting the rapid development and marketing of ATMP, and fostering international regulatory convergence. This article investigates the definition and regulatory classification of ATMP in FDA, EMA, and PMDA. It proposes a description and classification of ATMP for drug regulation in China based on the current landscape of ATMP applications and review experiences, which could serve as a reference for formulating relevant policies and regulations.
關(guān) 鍵 詞 / Key words
先進(jìn)治療藥品；藥品監(jiān)管；法律法規(guī)；分類；細(xì)胞治療藥品；基因治療藥品
advanced therapy medicinal product; drug regulation; laws and regulations; classification; cell therapy medicinal products; gene therapy medicinal products
近年來， 以細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品為代表的先進(jìn)治療藥品（advanced therapy medicinal product，ATMP）， 為癌癥、遺傳病、罕見病等疑難疾病的治療帶來了新的契機(jī)和選擇。臨床高價值牽引先進(jìn)治療領(lǐng)域迅速發(fā)展，占據(jù)全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新高地。全球先進(jìn)治療產(chǎn)業(yè)快速升溫，行業(yè)投融資熱度高漲。據(jù)統(tǒng)計，預(yù)計到2025 年，全球基因治療市場規(guī)模將達(dá)到305.4 億美元，我國市場規(guī)模將達(dá)到178.9 億美元[1]。根據(jù)Citeline 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，截至2024 年4 月，全球共有100 余種基因、細(xì)胞與RNA 產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)上市，超過3700 余種產(chǎn)品（其中包括約55% 的基因治療產(chǎn)品，53% 的細(xì)胞治療產(chǎn)品）處于臨床前或臨床（約占30%）開發(fā)階段[2]。雖然我國先進(jìn)治療產(chǎn)業(yè)起步較晚，但目前已發(fā)展成為全球細(xì)胞療法研發(fā)熱度最高的地區(qū)。根據(jù)ClinicalTrials.gov 網(wǎng)站不完全統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)數(shù)量及申報產(chǎn)品數(shù)量位居全球第二位，僅次于美國[3]。自2021年我國第一個嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治療藥品獲批上市以來，我國上市CAR-T 產(chǎn)品數(shù)量已占全球同類產(chǎn)品50% 以上，我國先進(jìn)治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展已邁入與國際先進(jìn)水平“并跑”的新階段。
政策支持方面，各國家和地區(qū)均在持續(xù)加大研發(fā)投入及政策支持，以期推動更多的ATMP 上市，同時催生不斷突破的新興技術(shù)用于ATMP 的開發(fā)。放眼國際，美國陸續(xù)發(fā)布《國家生物技術(shù)和生物制造法案》《美國生物技術(shù)與制造目標(biāo)》，將細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品提升至國家生物制造戰(zhàn)略高度[4]。歐盟委員會（European Commission，EC）2020 年底發(fā)布《歐洲藥品戰(zhàn)略》，并致力于推動歐洲藥品立法改革，預(yù)期將顯著影響未來先進(jìn)治療領(lǐng)域的市場格局[5]?？v觀國內(nèi)，國家發(fā)展和改革委員會先后發(fā)布《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄（2024 年本）》等，重點(diǎn)加強(qiáng)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品等新興領(lǐng)域的前瞻性布局，大力推動相關(guān)行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)型升級。各省市地區(qū)陸續(xù)出臺相關(guān)政策規(guī)章，持續(xù)加力支持細(xì)胞與基因治療等領(lǐng)域科技創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
國際合作與協(xié)調(diào)方面，根據(jù)《鼓勵外商投資產(chǎn)業(yè)目錄（2022年版）》，細(xì)胞治療藥物研發(fā)與生產(chǎn)（禁止外商投資領(lǐng)域除外）已被納入鼓勵范疇[6]。此外，2023年8 月，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于進(jìn)一步優(yōu)化外商投資環(huán)境 加大吸引外商投資力度的意見》，提出：“鼓勵外商投資企業(yè)依法在境內(nèi)開展境外已上市細(xì)胞和基因治療藥品臨床試驗(yàn)”[7]。隨著各項(xiàng)鼓勵政策逐步放寬對細(xì)胞與基因治療技術(shù)的市場準(zhǔn)入，未來ATMP 研發(fā)國際合作將逐步深化，技術(shù)流動日益頻繁，全球競爭日趨加劇，對國際標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)及監(jiān)管趨同提出了更高的要求。
全球諸多國家和地區(qū)不斷致力于強(qiáng)化ATMP 的監(jiān)管體系頂層設(shè)計和監(jiān)管能力建設(shè)。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、日本藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（Pharmaceutical and Medical Device Agency，PMDA）等藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)逐步建立了ATMP 的監(jiān)管框架，積極制定發(fā)布相關(guān)法規(guī)及指南，并不斷完善[8]。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球各監(jiān)管機(jī)構(gòu)迄今已發(fā)布400 余個細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品相關(guān)的技術(shù)指南。部分國家和地區(qū)在法律法規(guī)層面明確了這類藥品的定義及分類，并制定激勵政策（如特殊審評程序等）加速產(chǎn)品審批上市。中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）目前已發(fā)布這類產(chǎn)品相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則30 余個，覆蓋研發(fā)、注冊、工業(yè)化生產(chǎn)、上市后變更等各個階段。在我國，該類產(chǎn)品適用于鼓勵創(chuàng)新、加速審評審批等多種程序，但目前尚未在法律法規(guī)層面明確該類藥品的分類與定義，其名稱和分類尚未形成行業(yè)共識，名稱使用及分類的不統(tǒng)一，不利于規(guī)范監(jiān)管、行業(yè)溝通及國際協(xié)調(diào)。分類與產(chǎn)業(yè)發(fā)展緊密相關(guān)，明確ATMP 在我國的分類及定義迫在眉睫。
針對此現(xiàn)狀，本文基于對全球主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)ATMP 監(jiān)管框架及分類與定義科學(xué)體系的調(diào)研和梳理分析，結(jié)合我國先進(jìn)治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀、藥品監(jiān)管現(xiàn)狀、國際對話與協(xié)調(diào)需求以及定義與分類專家研討會共識，提出ATMP分類與定義的主要考慮和建議，以統(tǒng)一規(guī)范我國對這類藥品的用詞用語， 為后續(xù)進(jìn)一步優(yōu)化ATMP 監(jiān)管體系提供參考，助力監(jiān)管與國際接軌且標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)一致，從而加速推進(jìn)ATMP 的研發(fā)申報及審批上市。
1、國際ATMP 監(jiān)管現(xiàn)狀
美國、歐盟和日本等國家和地區(qū)對先進(jìn)療法均存在藥品監(jiān)管和醫(yī)療技術(shù)監(jiān)管兩條路徑，其中日本、中國涉及兩個機(jī)構(gòu)分別負(fù)責(zé)藥品和醫(yī)療技術(shù)的監(jiān)管。FDA、EMA、PMDA 等藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)在法律法規(guī)層面均明確了該類產(chǎn)品的定義和分類， 并為該類產(chǎn)品專門設(shè)置了專業(yè)審評辦公室。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO） 于2023年發(fā)布了ATMP 的定義和分類相關(guān)的技術(shù)指南。為加速具有臨床價值的產(chǎn)品快速審批上市，F(xiàn)DA、PMDA 均對該類藥品出臺了加速審評程序，EMA 為該類產(chǎn)品審評審批成立了專門的先進(jìn)治療委員會（Committee for Advanced Therapies，CAT），并特別設(shè)置了ATMP 分類程序。
（一）美國FDA 監(jiān)管概況
1. 分類和釋義
美國FDA 在法規(guī)層面對該類產(chǎn)品擬定了3 種名稱，包括人體細(xì)胞組織產(chǎn)品（human cells, tissues, or cellular or tissue-based products，HCT/Ps）、再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（regenerative medicine therapy，RMT）、細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品（cell and gene therapy, CGT）。3 類產(chǎn)品的釋義和分類情況如下。
人體細(xì)胞組織產(chǎn)品（HCT/Ps）：《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》（Public Health Service Act, PHS Act）對HCT/Ps 按照體外操作程度和使用情形進(jìn)行風(fēng)險評估，分為兩類：PHS 361 產(chǎn)品和PHS 351 產(chǎn)品[9]。PHS 361 產(chǎn)品只需要在FDA 對其機(jī)構(gòu)和產(chǎn)品進(jìn)行登記，不需要申報上市；由于PHS 351 產(chǎn)品風(fēng)險高， 除需進(jìn)行機(jī)構(gòu)和產(chǎn)品登記外，還需向FDA 提交新藥臨床試驗(yàn)申請（investigational new drug，IND） 和生物制品上市許可申請（biologics license application，BLA）?！堵?lián)邦法規(guī)匯編》（Code of Federal Regulations）第21 章第1271 部分是細(xì)胞治療產(chǎn)品審批主要的參考法規(guī)。該法規(guī)明確HCT/Ps 是指含有人體細(xì)胞或組織，或者由人體細(xì)胞或組織構(gòu)成，并用于植入、移植、輸注或轉(zhuǎn)移至人類受者體內(nèi)的物質(zhì)[10]。
再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（RMT）：《21世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures）Sec.3033 定義，再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品包括細(xì)胞產(chǎn)品、組織工程產(chǎn)品、組合產(chǎn)品和部分基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品[11]。
細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品（CGT）：FDA 于1993 年發(fā)布了《聯(lián)邦公報》（Federal Register）， 顯示細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品分為體細(xì)胞治療產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品、用于生產(chǎn)體細(xì)胞治療產(chǎn)品的輔助產(chǎn)品、組合產(chǎn)品[12]。
2. 審評部門及鼓勵政策
細(xì)胞、組織與基因治療產(chǎn)品審評和批準(zhǔn)具體由FDA 生物制品審評與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）下轄的治療性產(chǎn)品辦公室（Office of Therapeutic Products，OTP）負(fù)責(zé)。OTP 由6 個辦公室組成，包括3 個藥學(xué)（Chemistry, Manufacturing，Control, CMC）審評辦公室和其他3 個審評辦公室，分別為：基因治療CMC 辦公室、細(xì)胞治療和人體組織CMC 辦公室、血漿蛋白治療學(xué)CMC 辦公室、臨床評估辦公室、藥理毒理學(xué)辦公室、審評管理辦公室，OTP 擁有300 余名審評專家[13]。
《21 世紀(jì)治愈法案》明確，在IND 申報時或Ⅱ 期臨床試驗(yàn)完成前可申請再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（Regenerative Medicine Advanced Therapy，RMAT）認(rèn)定，認(rèn)定后將帶來快速通道、突破性療法的所有優(yōu)惠政策，包括與FDA 開展早期溝通交流、加速批準(zhǔn)等[14]。
為提高ATMP 的監(jiān)管水平，F(xiàn)DA CBER 成立了先進(jìn)技術(shù)團(tuán)隊(duì)（CBER Advanced Technology Team，CATT）[15]?？紤]到新技術(shù)對產(chǎn)品研發(fā)生產(chǎn)和質(zhì)量控制較為重要，監(jiān)管方面經(jīng)驗(yàn)有限，CBER 專門設(shè)置了CATT 會議針對該新技術(shù)進(jìn)行討論，擬通過此類會議完善對新技術(shù)監(jiān)管方法和路徑。2021 年，OTP 開始舉辦系列培訓(xùn)（OTP AMAT Training Program），涉及學(xué)術(shù)報告、課程學(xué)習(xí)、生產(chǎn)實(shí)踐和培訓(xùn)會議等不同形式，為FDA 審評人員提供學(xué)習(xí)該領(lǐng)域前沿知識的機(jī)會，從而加深對細(xì)胞和基因治療先進(jìn)技術(shù)的理解[16]。
（二）歐盟EMA 監(jiān)管概況
歐盟地區(qū)ATMP 整體監(jiān)管體系由法律、法規(guī)、法令、指南4 級框架構(gòu)成，其中法規(guī)（EC）No 1394/2007《先進(jìn)治療技術(shù)醫(yī)學(xué)產(chǎn)品法規(guī)》為針對ATMP的專門法規(guī)[17]， 明確了ATMP監(jiān)管和上市程序的總體框架：ATMP 的上市許可由EMA 進(jìn)行集中審評審批，由EMA/EU 集中授權(quán)，批準(zhǔn)在所有歐盟成員國上市；各成員國可依據(jù)“醫(yī)療豁免”條款及各國家和地區(qū)醫(yī)療法規(guī)批準(zhǔn)ATMP 在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部使用。在指令2001/83/EC[18] 及法規(guī)（EC）No 1394/2007 對ATMP的分類及定義作了法規(guī)層面的界定和釋義。同時，相繼發(fā)布相關(guān)文件及程序，支持科學(xué)分類及產(chǎn)品加速審評審批。
1. 分類和釋義
根據(jù)法規(guī)（EC）No 1394/2007，ATMP 總體劃分為4 類，包括細(xì)胞治療產(chǎn)品（somatic cell therapy medicinal product，SCTMP）、基因治療產(chǎn)品（gene therapy medicinal product，GTMP）、組織工程產(chǎn)品（tissue engineered product，TEP）、組合產(chǎn)品（combined advanced therapy medicinal product，cATMP）。
細(xì)胞治療產(chǎn)品（SCTMP）：包含或由細(xì)胞或組織，經(jīng)過實(shí)質(zhì)操作使其與預(yù)期臨床用途相關(guān)的生物學(xué)特性、生理功能或結(jié)構(gòu)特性被改變或使其在受體和供體中表現(xiàn)不同的基本功能。通過細(xì)胞或組織的藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝作用，具有用于人體的特性，用于預(yù)防、治療或診斷疾病。
基因治療產(chǎn)品（GTMP）：產(chǎn)品的活性組分包含或由重組核酸組成，用于人體以調(diào)節(jié)、修復(fù)、替換、增加或刪減一段基因序列。其治療、預(yù)防或診斷作用與之所含的重組核酸序列或該序列的基因表達(dá)產(chǎn)物直接相關(guān)。GTMP 不包括抗感染性疾病的疫苗。
組織工程產(chǎn)品（TEP）：包含或由人類或動物來源的工程細(xì)胞或組織，可用于再生、修復(fù)或替換人的組織。工程細(xì)胞或組織經(jīng)過實(shí)質(zhì)性操作使其與預(yù)期用途相關(guān)的生物學(xué)特性、生理功能或結(jié)構(gòu)特性被改變或使其在供者和受體中表現(xiàn)不同的基本功能。包括含有或由活性或非活性的細(xì)胞或組織組成的產(chǎn)品。含有或完全由非活性細(xì)胞或組織組成的且不通過藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝作用發(fā)揮效用的產(chǎn)品除外。
組合產(chǎn)品（cATMP）：包含一種或多種醫(yī)療器械或活性可植入性醫(yī)療器械（如生物材料、支架、基質(zhì)等）作為藥物的組成部分。其細(xì)胞或組織部分必須包含活的細(xì)胞或組織，或者包含非活性細(xì)胞或組織，但其相對于器械部分發(fā)揮對人體的主要功能。
雖然歐盟在法律法規(guī)層面提出ATMP 的總體分類框架及各類產(chǎn)品的釋義，但鑒于此類產(chǎn)品的復(fù)雜性和創(chuàng)新性，EMA 還針對ATMP 建立了較完整且精細(xì)化的科學(xué)分類支持系統(tǒng)，包括設(shè)置特定分類界定程序、發(fā)布分類建議書[19] 及分類界定清單。在EMA 進(jìn)行正式上市審評前由申請人提交產(chǎn)品的分類界定申請，由CAT 于60 個工作日時限內(nèi)給出產(chǎn)品分類的科學(xué)建議。EMA 發(fā)布了分類建議書，以決策樹思維導(dǎo)圖的形式提供了具體分類的科學(xué)依據(jù)及判定邏輯，并明確存在交叉屬性的類別歸屬優(yōu)先級，EMA強(qiáng)調(diào)出于安全的考慮，對于可能屬于GTMP、SCTMP 及TEP定義范圍內(nèi)的產(chǎn)品應(yīng)優(yōu)先被視為GTMP， 同時符合SCTMP及TEP 定義的產(chǎn)品優(yōu)先被視為TEP[20]。例如工程化CAR-T，其作用機(jī)制是通過修改細(xì)胞中的基因來實(shí)現(xiàn)治療效果，其在歐盟歸類于GTMP。此外，EMA 定期發(fā)布不斷更新的ATMP 科學(xué)分類推薦清單，提供產(chǎn)品分類界定實(shí)例作為后續(xù)參考。
2. 審評部門及鼓勵政策
在歐盟由EMA 負(fù)責(zé)ATMP藥物的集中程序?qū)徳u。EMA 為ATMP 的審評專門設(shè)立了CAT，主要負(fù)責(zé)ATMP 的質(zhì)量、安全性及有效性技術(shù)審評、分類界定、相關(guān)科學(xué)支持等。CAT 為多學(xué)科委員會，由60 余名審評專家組成，人員包括主席/ 副主席、人用藥品委員會（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）委員、歐盟委員會代表、歐盟各成員國代表、歐盟理事會患者組織代表及臨床醫(yī)生代表，其成員組成3 年更新一次[21]。CAT 審評后交由CHMP作出批準(zhǔn)上市許可的推薦，最終由EMA 批準(zhǔn)后頒發(fā)認(rèn)證證書，由歐盟理事會做出最終對所有成員國均具有約束力的決定。
多種加快批準(zhǔn)途徑可適用于ATMP 的審評， 如優(yōu)先藥物快速審評（priority medicines，PRIME）、加速審評（accelerated assessment，AA）、附條件上市批準(zhǔn)（conditional marketing authorization，CMA）、特殊情況下許可授權(quán)（authorization under exceptional circumstances, AEC） 等[22]。此外，ATMP 也適用于罕見病藥物的認(rèn)定等利好政策。ATMP 在歐盟集中審批的期限為210 個評估日， 加速審評程序通?？煽s短至150 個評估日。
EMA 為支持ATMP 的開發(fā)，還提供以下激勵政策：如在產(chǎn)品申報前通過創(chuàng)新工作組簡報會議為新興療法和技術(shù)提供科學(xué)咨詢和方案協(xié)助，聯(lián)合衛(wèi)生技術(shù)評估研究所提供科學(xué)建議等；通過數(shù)據(jù)共享計劃加速阿爾茨海默病治療藥物開發(fā)；微、小、中型企業(yè)質(zhì)量和非臨床數(shù)據(jù)的認(rèn)證以及系列減費(fèi)措施等。
（三）日本PMDA 監(jiān)管概況
1. 分類和釋義
對于經(jīng)過注冊臨床研究及上市申請的商業(yè)化再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，日本在各級法律法規(guī)、條例、指南性文件中均有相關(guān)要求及進(jìn)一步闡釋。
在法律法規(guī)層面，《醫(yī)藥品、醫(yī)療器械的品質(zhì)、功效及安全性保證等有關(guān)法律》（通常稱《藥品和醫(yī)療器械法》，PMD Act）中對“再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品”的定義如下：①人類或動物細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)或其他處理后獲得的產(chǎn)品，可用于人類或動物醫(yī)療保健，其功能包括：對人類或動物身體進(jìn)行結(jié)構(gòu)或功能的重建、修復(fù)；治療、預(yù)防人體或動物的疾病。②可導(dǎo)入人類或動物細(xì)胞，并含有可在其體內(nèi)表達(dá)的基因，以達(dá)到治療人類或動物疾病的目的[23]。在《PMDAct 內(nèi)閣條例》中規(guī)定了以下3類產(chǎn)品為再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品：①加工的人類細(xì)胞產(chǎn)品，如誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的產(chǎn)品、人胚干細(xì)胞衍生的產(chǎn)品或體細(xì)胞產(chǎn)品。②加工的動物細(xì)胞產(chǎn)品。③基因治療產(chǎn)品[24]。
在指南層面，《關(guān)于確保加工細(xì)胞/ 組織來源產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性》指南中對細(xì)胞/ 組織加工產(chǎn)品定義如下：以治療疾病、修復(fù)或重建組織為目的，對細(xì)胞/ 組織進(jìn)行的：①人工增殖；②藥物或化學(xué)藥劑處理，以活化細(xì)胞/ 組織；③生物學(xué)特性改變；④與非細(xì)胞/組織成分的組合；⑤基因工程操作等。并且明確指出，組織的分離、組織的破碎、細(xì)胞的分離、特定細(xì)胞的分離、抗生素的處理、洗滌、γ 射線或其他手段的消毒、冷凍、解凍等都不被視為加工，但非同源細(xì)胞產(chǎn)品除外[25]。《關(guān)于確?；蛑委煯a(chǎn)品質(zhì)量和安全性》指南中的基因治療產(chǎn)品，是指再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品中的體內(nèi)基因治療產(chǎn)品和體外基因修飾人體細(xì)胞治療產(chǎn)品[26]。
2. 審評部門及鼓勵政策
再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品最終上市許可的批準(zhǔn)和許可證的頒發(fā)由日本厚生勞動?。∕inistry of Health, Labour and Welfare, MHLW）負(fù)責(zé)， 生產(chǎn)和上市申請的審評由獨(dú)立行政法人PMDA 下轄的細(xì)胞與組織產(chǎn)品辦公室（Office of Cellular and Tissue-based Products, OCTP） 負(fù)責(zé)， 核查由PMDA 下轄的生產(chǎn)質(zhì)量和合規(guī)性辦公室負(fù)責(zé)，檢驗(yàn)由日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所的細(xì)胞治療產(chǎn)品部負(fù)責(zé)。PMDA 醫(yī)療器械審查部門的再生醫(yī)療制品審查組、生物源器械辦公室負(fù)責(zé)再生醫(yī)學(xué)藥械組合產(chǎn)品審查。
在日本首先或同時進(jìn)行申請的創(chuàng)新再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品， 如基于非臨床研究和早期臨床試驗(yàn)的結(jié)果預(yù)期顯著有效， 可獲得SAKIGAKE 認(rèn)定，認(rèn)定后將帶來優(yōu)先咨詢、優(yōu)先審查等優(yōu)惠政策，結(jié)合附條件和有時間限制的批準(zhǔn)途徑，可快速推進(jìn)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品進(jìn)入市場[27]。
（四）WHO 監(jiān)管進(jìn)展
WHO 于2020 年發(fā)布相關(guān)技術(shù)文件，闡述了細(xì)胞治療產(chǎn)品的國際非專利藥名的制定考慮[28]。2023 發(fā)布技術(shù)文件， 明確ATMP 是指任何經(jīng)復(fù)雜體外操作和（或）進(jìn)行非同源使用的細(xì)胞、基因治療產(chǎn)品或組織工程產(chǎn)品[29]。ATMP 通常采用體細(xì)胞或組織經(jīng)基因修飾和（或）體外操作制備，產(chǎn)品種類包括核酸、病毒載體和非病毒載體、重組細(xì)菌細(xì)胞和重組溶瘤病毒等。異種來源細(xì)胞或組織屬于ATMP 范疇， 但考慮其復(fù)雜性不納入文件討論范圍內(nèi)。該文件明確將ATMP 分為細(xì)胞治療產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品、組織工程產(chǎn)品和組合產(chǎn)品，并在名詞解釋部分明確了各類產(chǎn)品的釋義。
細(xì)胞治療產(chǎn)品：由人體有核細(xì)胞組成的細(xì)胞產(chǎn)品，用于體內(nèi)細(xì)胞替換和組織重建，和（或）通過調(diào)節(jié)該細(xì)胞的藥理、免疫和代謝狀態(tài)進(jìn)而治療或預(yù)防人體疾病的產(chǎn)品。
基因治療產(chǎn)品：含有核酸（質(zhì)粒、mRNA 或DNA） 的藥品，通過調(diào)節(jié)、修復(fù)、替換、增加或刪除特定基因序列發(fā)揮預(yù)期治療效果，基因治療產(chǎn)品包括非病毒載體、病毒載體和基因修飾細(xì)胞，也包括非重組溶瘤病毒產(chǎn)品。
組織工程產(chǎn)品：經(jīng)過體外復(fù)雜操作和（或）非同源使用的由人體有核細(xì)胞組成的藥品，用于組織修復(fù)、替換、重建或再生。
組合產(chǎn)品：ATMP 包括由醫(yī)療器械、支架、基質(zhì)等各部分組成一個整體給藥，其中器械或支持性結(jié)構(gòu)有助于整體產(chǎn)品發(fā)揮治療作用。
2、國際ATMP 監(jiān)管對比分析及對我國的啟示
（一）我國ATMP 監(jiān)管現(xiàn)狀
目前，我國對于細(xì)胞治療產(chǎn)品采用雙軌制進(jìn)行管理，包括藥品路徑向NMPA 申報，按照生物制品審評審批上市，或由國家衛(wèi)生健康委員會對醫(yī)療技術(shù)施行備案管理。目前我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚未在法規(guī)層面擬定該類藥品的定義和分類。2017 年， 原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，該文件中細(xì)胞治療產(chǎn)品是指用于治療人的疾病，來源、操作和臨床試驗(yàn)過程符合倫理要求，按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊申報的人體來源的活細(xì)胞產(chǎn)品[30]。根據(jù)2020 年發(fā)布的《生物制品注冊分類及申報資料要求》，細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品屬于治療用生物制品中的一類[31]。另外，《中國藥典》2020 年版收錄的“人用基因治療制品總論”對人用基因治療制品的定義進(jìn)行了描述：通常由含有工程化基因構(gòu)建體的載體或遞送系統(tǒng)組成，其活性成分可為DNA、RNA、基因改造的病毒、細(xì)菌或細(xì)胞，通過將外源基因?qū)氚屑?xì)胞或組織，替代、補(bǔ)償、阻斷、修正特定基因，以達(dá)到治療疾病的目的[32]。
技術(shù)指南方面，NMPA 已制定發(fā)布的ATMP 技術(shù)指南30 余個，其他可以適用的通用型指南約100 余個，覆蓋藥學(xué)、非臨床和臨床研究領(lǐng)域，產(chǎn)品類型包括免疫細(xì)胞治療、體內(nèi)基因治療、基因修飾細(xì)胞、人源干細(xì)胞、溶瘤病毒等。目前我國尚未在法規(guī)層面擬定ATMP 的范圍、分類和定義，尚無法規(guī)和程序解釋方面的技術(shù)文件對其進(jìn)行清晰地分類和界定。
（二）國內(nèi)外ATMP 監(jiān)管對比分析
國內(nèi)外ATMP 監(jiān)管情況見表1。各國家和地區(qū)均存在藥品監(jiān)管和醫(yī)療技術(shù)監(jiān)管兩條路徑，其中日本和中國涉及兩個機(jī)構(gòu)分別負(fù)責(zé)藥品和醫(yī)療技術(shù)的監(jiān)管。政策法規(guī)方面，美歐日及我國均出臺了相應(yīng)的法律法規(guī)及指導(dǎo)原則，其中美歐日在高等級的法律文件中對ATMP 的定義和分類進(jìn)行了明確，我國則主要以指導(dǎo)性文件為主。監(jiān)管主體方面，美歐日均有單獨(dú)設(shè)立的ATMP 審評部門，如OTP（美國）、CAT（歐盟）、OCTP（日本）等，我國由藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）下設(shè)的生物制品藥學(xué)部、藥理毒理學(xué)部、生物制品臨床部等部門聯(lián)合審評完成，暫未組建單獨(dú)的審評部門。認(rèn)定程序方面，美歐日均設(shè)立有針對ATMP 的認(rèn)定程序， 包括RMAT 認(rèn)定（ 美國）、ATMP 分類程序（歐盟）、SAKIGAKE 認(rèn)定（日本），經(jīng)認(rèn)定后，可以按照加速/ 附條件審評路徑申報注冊上市[33]， 我國暫未有對ATMP的特殊認(rèn)定程序。醫(yī)療技術(shù)方面，除歐盟外（主管當(dāng)局批準(zhǔn)獲得“醫(yī)院豁免”），其余各國家和地區(qū)均以備案形式進(jìn)行監(jiān)管[34]。
各監(jiān)管機(jī)構(gòu)基于不同的物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制以及監(jiān)管需要等因素，對ATMP 進(jìn)行了分類（表2）。WHO 明確ATMP 需經(jīng)實(shí)質(zhì)體外操作和（或）非同源使用的產(chǎn)品，與EMA 的分類和適用范圍相似，包括細(xì)胞治療產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品、組織工程產(chǎn)品和組合產(chǎn)品，均不包括器官移植和預(yù)防用疫苗。FDA 對于ATMP 無統(tǒng)一、明確分類， 基于監(jiān)管需求，將滿足RMAT 加速程序認(rèn)定的細(xì)胞、組織工程等產(chǎn)品定義為再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（RMT）。除此之外，F(xiàn)DA 還將用于生產(chǎn)細(xì)胞治療產(chǎn)品的輔助產(chǎn)品納入了細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品（CGT）中。PMDA統(tǒng)一定義為再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，明確該類產(chǎn)品需經(jīng)體外實(shí)質(zhì)操作，與WHO 類似，分類包括細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品。各類產(chǎn)品的描述方面，國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)采用名詞解釋、描述和例舉等方式闡明不同類別藥品的定義或描述。
綜上，國際先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)在法律法規(guī)層面明確了ATMP 的定義及分類，并在科學(xué)層面結(jié)合產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)、體外操作特點(diǎn)、功能用途等方面，采用描述、例舉等方式明確了各類產(chǎn)品的釋義， 為該類產(chǎn)品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)和加速審批制度建立奠定了良好監(jiān)管基礎(chǔ)?，F(xiàn)階段我國尚未在藥品監(jiān)管法規(guī)層面明確其范圍和分類， 也未針對該類產(chǎn)品設(shè)置特殊認(rèn)定程序和與之相應(yīng)的加速審評審批機(jī)制。針對這類產(chǎn)品制定明確的分類與界定，有利于制定相應(yīng)的技術(shù)要求服務(wù)于產(chǎn)品的研究與開發(fā)，同時， 也有利于制定相關(guān)的監(jiān)管政策與鼓勵措施以促進(jìn)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
3、我國ATMP 分類和描述的建議
目前國內(nèi)外ATMP 研發(fā)呈現(xiàn)類型多樣化、工藝路線差異化、產(chǎn)品設(shè)計創(chuàng)新化等變化趨勢。結(jié)合國外監(jiān)管機(jī)構(gòu)ATMP 監(jiān)管分類的調(diào)研情況，CDE 組織相關(guān)部門梳理了國內(nèi)相關(guān)產(chǎn)品的申報情況，初步提出了我國ATMP 的分類和描述，召開了專家研討會，邀請學(xué)術(shù)界、工業(yè)界和監(jiān)管領(lǐng)域的專家圍繞名稱擬定、分類和描述考慮要點(diǎn)開展了討論，形成了以下建議。
（一）名稱和描述
參考FDA、EMA、PMDA及WHO 等監(jiān)管機(jī)構(gòu)命名，結(jié)合國內(nèi)現(xiàn)階段工業(yè)界所用術(shù)語，該類產(chǎn)品的名稱擬定時應(yīng)主要考慮與國際接軌，同時體現(xiàn)產(chǎn)品的創(chuàng)新性和技術(shù)先進(jìn)性，從而鼓勵國內(nèi)相關(guān)行業(yè)發(fā)展，并前瞻性地為未來新興技術(shù)藥品預(yù)留監(jiān)管空間，可參考WHO 和EMA 將總的名稱與具體分類結(jié)合考慮，確保總的名稱突出藥品屬性，覆蓋絕大多數(shù)相關(guān)藥品種類，同時做好細(xì)化分類的歸屬?？紤]到“細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品”主要體現(xiàn)產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)，“再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品”主要體現(xiàn)產(chǎn)品功能，相對局限，“先進(jìn)治療藥品”的覆蓋范圍相對較廣，并與WHO 等國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)協(xié)調(diào)一致，建議采用“先進(jìn)治療藥品”作為這類產(chǎn)品的中文名稱，英文名稱為“ATMP”。
參考國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對該類產(chǎn)品的釋義，結(jié)合專家意見，筆者認(rèn)為“先進(jìn)治療藥品”的描述中應(yīng)考慮納入物質(zhì)基礎(chǔ)、工藝特點(diǎn)、功能用途等，同時基于體外操作程度和使用情形等對醫(yī)療技術(shù)相關(guān)邊界產(chǎn)品的分類進(jìn)行界定?？紤]到該類產(chǎn)品按照藥品監(jiān)管，筆者將“體外操作”和“功能用途”作為ATMP 的描述要素， 并根據(jù)我國相關(guān)產(chǎn)品申報現(xiàn)狀和未來發(fā)展趨勢，基于活性成分的多樣性及創(chuàng)新性完善相關(guān)描述。即描述為：“先進(jìn)治療藥品是指經(jīng)體外操作生產(chǎn)并在體內(nèi)發(fā)揮作用的細(xì)胞治療藥品、基因治療藥品或組織工程藥品，以及采用其他先進(jìn)技術(shù)/ 方法生產(chǎn)的創(chuàng)新型藥品等。”ATMP 的生產(chǎn)和研究過程需符合我國倫理方面的要求。輸血用的血液成分、移植用的造血干細(xì)胞等不屬于ATMP 的范疇。
物質(zhì)基礎(chǔ)方面，可考慮納入目前國內(nèi)申報量較大的產(chǎn)品類型如細(xì)胞治療產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品，同時納入組織工程產(chǎn)品和其他新興技術(shù)產(chǎn)品， 為新技術(shù)預(yù)留接口。工藝特點(diǎn)方面，結(jié)合FDA、EMA、WHO 等相關(guān)定義，通過體外簡單操作制備且同源使用的細(xì)胞組織治療產(chǎn)品不屬于ATMP。因此筆者參考國際監(jiān)管實(shí)踐，結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)常見工藝步驟，對描述中的“體外操作”明確了簡單的釋義，主要包括分離、純化、擴(kuò)增、基因修飾、基因編輯等。后續(xù)如有需要，將參考FDA 和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)的做法，進(jìn)一步明確“體外操作”“同源使用”等定義。功能用途方面，參考國內(nèi)生物制品監(jiān)管現(xiàn)狀，考慮到目前申報的產(chǎn)品主要為治療用生物制品，因此描述中僅明確為治療藥品，暫不涉及預(yù)防、診斷相關(guān)用途。
結(jié)合專家建議，筆者對于醫(yī)療技術(shù)、涉及使用生殖細(xì)胞的產(chǎn)品等邊界產(chǎn)品進(jìn)一步開展了分類與界定。對于醫(yī)療技術(shù)，描述中考慮明確排除歸屬國家衛(wèi)生健康委員會管理的輸血、器官/ 組織移植等醫(yī)療技術(shù)。需要說明的是，這里的移植是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)的治療手段，而非給藥途徑。例如，移植給藥的基因修飾造血干細(xì)胞，由于其體外進(jìn)行了復(fù)雜生產(chǎn)操作，因此也屬于ATMP 范疇。對于涉及使用生殖細(xì)胞的產(chǎn)品和一些可遺傳的基因修飾操作，由于來源和操作有多種不同情形，因此描述中明確了需滿足我國倫理方面的要求。
（二）分類建議
為提升監(jiān)管的科學(xué)性和有效性，鼓勵藥品研發(fā)不斷創(chuàng)新，結(jié)合國際分類情況、產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)、監(jiān)管風(fēng)險級別和國內(nèi)產(chǎn)品研發(fā)申報現(xiàn)狀， 筆者初步開展了ATMP 的分類研究， 并針對類別劃分合理性和相關(guān)產(chǎn)品歸屬等進(jìn)行了討論。
1. 類別劃分
研發(fā)申報方面，現(xiàn)階段CDE受理審評的ATMP 種類和數(shù)量逐年增多，2023 年ATMP 臨床試驗(yàn)的申報量達(dá)到生物制品總臨床試驗(yàn)申報量的13%。截至2024年3 月，NMPA 批準(zhǔn)了5 個CAR-T 細(xì)胞治療藥品、2 個基因治療藥品上市。獲得默示許可開展臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品中，活性成分主要包括免疫細(xì)胞、干細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)品，腺相關(guān)病毒、腺病毒等攜帶轉(zhuǎn)基因的病毒載體產(chǎn)品，具有選擇性增殖和溶瘤活性的溶瘤病毒產(chǎn)品等[35]。近年來，個性化腫瘤新生抗原產(chǎn)品的數(shù)量開始增長。另外，還有個別組織工程產(chǎn)品、組合產(chǎn)品申報。
結(jié)合研發(fā)申報現(xiàn)狀、國內(nèi)外監(jiān)管法規(guī)/ 指南制定情況，為提升審評審批和監(jiān)管效率，建議將我國ATMP 分為細(xì)胞治療藥品和基因治療藥品，對于難以分入這兩類的藥品，可考慮暫時單獨(dú)設(shè)置一個類別“其他”，待認(rèn)知成熟后再獨(dú)立成為一類或進(jìn)一步細(xì)分。例如，對于EMA、WHO 分類中的組織工程產(chǎn)品與組合產(chǎn)品，我國目前研發(fā)申報數(shù)量較少，現(xiàn)階段建議歸入其他類。具體類別的排放順序方面， 可參考國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對該類藥品按照產(chǎn)品研發(fā)成熟度由高至低、風(fēng)險等級由低至高的排列順序， 因此進(jìn)行如下排列。
第一類：細(xì)胞治療藥品。
第二類：基因治療藥品。
第三類：其他。
2. 細(xì)胞治療藥品描述、亞類
不同細(xì)胞治療藥品在細(xì)胞來源、類型以及產(chǎn)品的復(fù)雜性方面各有差異。例如，細(xì)胞可以是自我更新的干細(xì)胞、分化方向確定的祖細(xì)胞或發(fā)揮特定生理功能的終末分化的細(xì)胞[36]。細(xì)胞可以來源于自體，也可以來源于同種異體或異種。此外，細(xì)胞也可能是經(jīng)過基因修飾的[37]。這些細(xì)胞可以單獨(dú)使用，也可以與生物大分子、化學(xué)小分子或結(jié)構(gòu)材料聯(lián)合使用。作用機(jī)制方面，干細(xì)胞治療藥品可通過補(bǔ)充或替換患者的受損細(xì)胞發(fā)揮組織重建作用[38]，CAR-T 等免疫細(xì)胞可通過特異性殺傷腫瘤細(xì)胞發(fā)揮其生物學(xué)作用。結(jié)合國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對細(xì)胞治療藥品的描述，細(xì)胞治療藥品亞類的劃分，總體需要考慮物質(zhì)基礎(chǔ)（活性成分）、作用機(jī)制和功能用途，即建議劃分為非基因修飾細(xì)胞治療藥品和基因修飾細(xì)胞治療藥品。
筆者結(jié)合國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對細(xì)胞治療產(chǎn)品的釋義， 考慮其藥理、免疫、代謝調(diào)節(jié)和細(xì)胞替換組織重建兩大功能進(jìn)行了描述，明確其以治療疾病為目的，并列舉了具體亞類及常見例子。目前WHO 的釋義中，細(xì)胞治療藥品的物質(zhì)基礎(chǔ)需為有核細(xì)胞，但考慮到目前我國已有正在開展臨床試驗(yàn)的紅細(xì)胞類、血小板類藥品，因此不建議限制有核細(xì)胞。
基于物質(zhì)基礎(chǔ)，以細(xì)胞作為主要活性成分的藥品，根據(jù)細(xì)胞治療產(chǎn)品是否經(jīng)基因修飾，科學(xué)層面可將其分為非基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品和體外基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品兩個亞類?？紤]到CAR-T 等基因修飾細(xì)胞一般通過CAR 基因表達(dá)結(jié)合靶細(xì)胞從而發(fā)揮主要腫瘤細(xì)胞殺傷作用，F(xiàn)DA、EMA、WHO 等監(jiān)管機(jī)構(gòu)一般將基因修飾細(xì)胞納入基因治療產(chǎn)品的范疇。專家討論認(rèn)為，細(xì)胞治療產(chǎn)品未來發(fā)展需要做大量修飾（包括遺傳修飾、生物材料的聯(lián)合使用等），但其物質(zhì)基礎(chǔ)及特征與細(xì)胞類似，最終起作用的藥物形式為細(xì)胞，國內(nèi)行業(yè)傳統(tǒng)稱之為細(xì)胞治療產(chǎn)品。因此雖然這類產(chǎn)品歸類到細(xì)胞治療產(chǎn)品與部分國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)分類不同，但是結(jié)合我國細(xì)胞產(chǎn)品行業(yè)分類現(xiàn)狀，為了便于我國監(jiān)管機(jī)構(gòu)管理，建議將基因修飾細(xì)胞納入細(xì)胞治療藥品范疇。
對于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）衍生細(xì)胞產(chǎn)品是否屬于基因修飾細(xì)胞，需要基于終產(chǎn)品是否有符合基因修飾定義的操作來確定。專家討論認(rèn)為，僅限于重編程生產(chǎn)iPSC 種子細(xì)胞的基因操作不是基因修飾，如不涉及后續(xù)細(xì)胞藥品的基因修飾，則屬于非基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品。
3. 基因治療藥品描述、亞類
早期的基因治療藥品主要通過引入功能性蛋白轉(zhuǎn)基因序列發(fā)揮作用， 常見使用病毒載體和質(zhì)粒DNA 載體。近年來較新的基因修飾工具層出不窮，包括microRNA 等直接作用的核酸序列、通過短發(fā)夾狀RNA（shRNA）起作用的RNA 干擾（RNAi）、鋅指核酸酶（ZFN）或轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)因子核酸酶（TALEN）、分子剪刀和CRISPR-Cas 等基因編輯方法。這些工具可能通過基因沉默、外顯子跳躍、基因調(diào)節(jié)、基因敲低和核苷酸改變介導(dǎo)基因序列的修復(fù)、擴(kuò)增或刪除。最近全球范圍內(nèi)，一些攜帶轉(zhuǎn)基因的細(xì)菌載體產(chǎn)品逐步開始臨床前研發(fā)或臨床試驗(yàn)，相關(guān)細(xì)菌來自乳球菌屬、李斯特菌屬和鏈球菌屬等，進(jìn)一步擴(kuò)充了基因治療藥品的類型。
國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對基因治療藥品的描述中，例舉了其活性成分，闡述了其作用機(jī)制和功能用途。其中WHO 和EMA 均明確， 基因治療產(chǎn)品的治療效果與其所包含的重組核酸序列或該序列的基因表達(dá)產(chǎn)物直接相關(guān)。筆者結(jié)合國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)描述，建議在基因治療產(chǎn)品的描述中強(qiáng)調(diào)特異性改變基因序列/表達(dá)、引入外源基因等相關(guān)作用機(jī)制，并例舉常見的活性成分。結(jié)合目前國內(nèi)研發(fā)申報的基因治療產(chǎn)品類型，基于活性成分可將基因治療產(chǎn)品進(jìn)一步細(xì)分為：病毒載體類藥品、核酸類藥品（DNA、RNA 等）、基因編輯類藥品（如CRISPR-Cas9等）、溶瘤微生物或其他新型微生物類產(chǎn)品。
2005 年，我國批準(zhǔn)了經(jīng)基因改造的溶瘤腺病毒產(chǎn)品H101 上市。溶瘤病毒通常能夠特異性地在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制、增殖，通過直接裂解或激活機(jī)體免疫反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞[39]。目前在我國也有溶瘤細(xì)菌等產(chǎn)品正在開展臨床試驗(yàn)，考慮到盡可能覆蓋更廣泛的產(chǎn)品種類，筆者采用“溶瘤微生物”統(tǒng)一描述包括溶瘤病毒、溶瘤細(xì)菌在內(nèi)的產(chǎn)品。作用機(jī)制方面，非基因改造的溶瘤微生物類藥品與傳統(tǒng)意義上通過基因改造發(fā)揮作用的基因治療藥品不同。但如將其單獨(dú)自成一類，其研發(fā)申報數(shù)量預(yù)計遠(yuǎn)少于細(xì)胞治療藥品。專家討論認(rèn)為，根據(jù)溶瘤病毒產(chǎn)品近年來的研究申報情況以及其發(fā)展趨勢，溶瘤微生物類藥品基本均需要進(jìn)行基因修飾或操作，對于非基因修飾的溶瘤微生物產(chǎn)品，考慮到其藥學(xué)、非臨床和臨床研究與基因治療藥品相似，且WHO 文件已明確將其納入基因治療產(chǎn)品中，為促進(jìn)國際監(jiān)管趨同，也考慮納入基因治療藥品類別。近年來科學(xué)家開始探索一些新型微生物的臨床療效，例如噬菌體產(chǎn)品等。為了區(qū)分該類產(chǎn)品與腸道益生菌等微生物類藥品，筆者采用“其他新型微生物”來表述這類產(chǎn)品。
4. 其他類ATMP
根據(jù)我國創(chuàng)新生物制品申報現(xiàn)狀，目前存在一些產(chǎn)品申報量小、總體研發(fā)成熟度相對低，但考慮到新技術(shù)發(fā)展趨勢預(yù)期今后可能形成一類，例如腫瘤新生抗原產(chǎn)品、細(xì)胞衍生物（如外泌體）等。因此筆者設(shè)置“其他”類將這些產(chǎn)品納入ATMP 的范疇，從而鼓勵創(chuàng)新型產(chǎn)品的研發(fā)申報。由于這一類產(chǎn)品創(chuàng)新性強(qiáng)，難以擬定適宜的文字描述，筆者通過例舉亞類來表述。這類產(chǎn)品主要包括新型遞送系統(tǒng)藥品（如細(xì)胞載體）、個性化靶點(diǎn)生物治療藥品（如腫瘤新生抗原藥品）、細(xì)胞衍生物藥品（如外泌體）、具有藥品屬性的組織工程藥品（如人工器官或組織）等。
考慮到基因治療產(chǎn)品中已經(jīng)包括基因遞送工具相關(guān)產(chǎn)品，但還有很多遞送系統(tǒng)將蛋白、小分子等遞送進(jìn)入細(xì)胞，筆者將這類除了遞送基因以外的遞送工具納入，包括遞送蛋白的脂質(zhì)納米粒、遞送小分子的囊泡類結(jié)構(gòu)載體等。細(xì)胞衍生物中的外泌體既可以作為載藥工具，也可以作為活性成分，其可能包裹蛋白或基因?；谖镔|(zhì)基礎(chǔ)可將其進(jìn)一步細(xì)分為天然外泌體藥物、基因工程化外泌體藥物、外泌體載藥藥品（小分子）。一些病毒、細(xì)菌等囊泡結(jié)構(gòu)藥物也可以由細(xì)胞分泌生產(chǎn)，如病毒樣顆粒，這類產(chǎn)品目前申報較少，后續(xù)出現(xiàn)時可通過具體問題具體分析，考慮是否可以納入細(xì)胞衍生物亞類。另外，目前大量申報的產(chǎn)品中有一類個性化腫瘤新生抗原產(chǎn)品，這類產(chǎn)品的活性成分可能包括基因修飾的細(xì)胞、DNA、RNA 甚至多肽。基于物質(zhì)基礎(chǔ)難以將這類產(chǎn)品納入細(xì)胞或基因治療藥品，因此考慮放置于其他類。
現(xiàn)階段細(xì)胞治療藥品主要以單一細(xì)胞類型為主要活性成分研發(fā)，逐漸有組合多種細(xì)胞類型的產(chǎn)品用于臨床試驗(yàn)。我國已有肝臟類器官等產(chǎn)品已開始用于臨床研究，腦、胃腸、胰腺類器官和人工角膜等一些組織工程產(chǎn)品也在迅速發(fā)展過程中。結(jié)合研發(fā)現(xiàn)狀，筆者考慮將具有藥品屬性的人工組織、器官類藥品納入其他類。對于異種移植產(chǎn)品，國內(nèi)尚未出現(xiàn)此類藥品申報，專家建議目前暫不考慮納入異種移植。結(jié)合國際發(fā)展現(xiàn)狀，如果后續(xù)國內(nèi)出現(xiàn)遺傳修飾的動物組織或者器官產(chǎn)品申報，考慮到該類產(chǎn)品涉及動物檢疫和公共衛(wèi)生方面人畜共患病的防控，可能需要與其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)聯(lián)合監(jiān)管。
5. 邊界情形
在確認(rèn)一個產(chǎn)品是否屬于ATMP 和分類的實(shí)際操作過程中，可能存在多種復(fù)雜的情形。同一產(chǎn)品可根據(jù)物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制可能劃分至不同類別中。例如，胰島小體的細(xì)胞組成包括胰島α細(xì)胞、胰島β 細(xì)胞等多種細(xì)胞類型[40]。根據(jù)物質(zhì)基礎(chǔ)可以將其歸屬于細(xì)胞治療藥品[41]，考慮到其基底膜完整也可以歸屬于其他類中的類器官/ 組織工程藥品。另外，有些產(chǎn)品的作用機(jī)制目前尚不明確或存在多種機(jī)制，例如基因修飾的器官類產(chǎn)品，存在基因修飾相關(guān)的生物學(xué)活性和組織重建功能。該類產(chǎn)品也可能存在不同的分類方式（細(xì)胞治療藥品中的基因修飾細(xì)胞亞類，或組織工程藥品），因此需要具體情況具體分析，在積累經(jīng)驗(yàn)和調(diào)查研究的基礎(chǔ)上，考慮根據(jù)風(fēng)險和作用機(jī)制等制定進(jìn)一步的類別劃分原則。筆者期望在現(xiàn)有的討論共識基礎(chǔ)上，基于藥品的特點(diǎn)開展更多、更細(xì)致的討論和研究工作。
4、展 望
ATMP 是當(dāng)前生物醫(yī)藥領(lǐng)域最具潛力和前景的發(fā)展方向，占據(jù)國際競爭、國家戰(zhàn)略規(guī)劃的重要板塊。臨床價值引領(lǐng)、全產(chǎn)業(yè)鏈政策支持、前沿技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動、不斷的資本加持及科學(xué)嚴(yán)格審慎的監(jiān)管護(hù)航，將共同推動我國先進(jìn)治療產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展，培育生物醫(yī)藥的新質(zhì)生產(chǎn)力，及時滿足人民群眾未被滿足的臨床需求。然而，需要認(rèn)識到當(dāng)前階段ATMP 領(lǐng)域機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，藥物開發(fā)、行業(yè)發(fā)展、國際合作方面均面臨諸多難點(diǎn)，全鏈條監(jiān)管也面臨嚴(yán)峻考驗(yàn)。在產(chǎn)品開發(fā)與產(chǎn)業(yè)方面，該類產(chǎn)品個性化程度高、創(chuàng)新性強(qiáng)，前沿技術(shù)與早期臨床探索同步推進(jìn)，技術(shù)迭代更新迅速，工藝復(fù)雜，專利壁壘較高，同時涉及人體遺傳資源利用及倫理問題，研發(fā)難度大，投入研發(fā)成本較高、開發(fā)周期長，但成功率較低。當(dāng)前階段生物醫(yī)藥整體行業(yè)遭遇資本寒冬，產(chǎn)品管線推進(jìn)受阻。目前上市產(chǎn)品數(shù)量有限，且產(chǎn)品定價高昂，醫(yī)療保險尚未全面覆蓋，市場支付能力不足。在藥物供給、可及性及可負(fù)擔(dān)性方面尚存在較大缺口。因此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于這類產(chǎn)品的研究和發(fā)展需要給予更多的關(guān)注與支持，提供更多清晰明確的監(jiān)管政策和鼓勵措施。
綜上，筆者基于我國行業(yè)發(fā)展情況、國內(nèi)監(jiān)管現(xiàn)狀及國際標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)、專家研討會共識綜合考慮， 提出關(guān)于我國ATMP 分類與定義的建議，總體分類框架及邏輯與國際主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)分類體系相接軌。同時，鑒于新興技術(shù)發(fā)展的顛覆性及產(chǎn)品開發(fā)的不確定性，在分類中預(yù)留一定的空間。上述分類建議及主要考慮雖非法規(guī)層面的界定，期望通過分類體系的調(diào)研及建議，為后續(xù)監(jiān)管分類相關(guān)的支持政策制定提供參考，并引導(dǎo)完善相應(yīng)技術(shù)指南、標(biāo)準(zhǔn)體系及國際監(jiān)管協(xié)調(diào)，從而進(jìn)一步提升ATMP 的監(jiān)管效能，加速相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)申報及審批上市，助力滿足人民群眾未被滿足的臨床需求。
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權(quán)所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
