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IND相關(guān)問題

問題1:對(duì)于%area的方法，比如手性純度方法，做回收率的時(shí)候，怎么計(jì)算理論加標(biāo)值的%area，算出來的應(yīng)該都是%w/w，除非忽略樣品中不出峰的組分，如水分和ROI的影響，以及組分RRF的影響。所以一般%a/a是不是不考察回收率？

答：對(duì)于手性異構(gòu)體的準(zhǔn)確度研究，主成分和手性異體的紫外吸收一致，因此RRF應(yīng)是1.0，因此在進(jìn)行添加準(zhǔn)確度實(shí)驗(yàn)時(shí)，可以直接計(jì)算回收率，不受水分和ROI的影響。

問題2:HPLC做系統(tǒng)適用性對(duì)干擾峰應(yīng)該小于多少才算是可以接受，HPLC主峰的保留時(shí)間怎樣才算保留時(shí)間一致。這方面有法規(guī)的要求和出處嗎？

答：第一個(gè)問題，一般是0.05%，小于定量限。第二個(gè)問題，沒有法規(guī)的規(guī)定，可以定義一個(gè)百分比，比如RSD不大于5%，這個(gè)值怎么來，可以統(tǒng)計(jì)一下最近一些批次的時(shí)間數(shù)據(jù)作為參考。

問題3:單晶培養(yǎng)，通過X-射線單晶衍射確認(rèn)化合物的立體構(gòu)型，培養(yǎng)的單晶晶型一定要和開發(fā)的目標(biāo)晶型一致嗎？

答：立體構(gòu)型是化合物的固有物理性質(zhì)，和化合物的多晶型無關(guān)，不管用哪種多晶型培養(yǎng)出的單晶，解析出來的立體構(gòu)型都應(yīng)一致，所以不影響。

如果不僅看立體構(gòu)型，如果化合物還是水合物，又想確定結(jié)晶水個(gè)數(shù)，用不同晶型的時(shí)候就得特別注意干擾。

問題4:對(duì)于制劑輔料，標(biāo)準(zhǔn)有沒有比藥典項(xiàng)目少的？比如重金屬、砷鹽等藥典有要檢測(cè)，申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)不檢測(cè)這種？

答：中國(guó)藥典為最低標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能比藥典標(biāo)準(zhǔn)低。如果輔料廠家標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)指標(biāo)比藥典少，制劑廠家需要參照藥典標(biāo)準(zhǔn)增加輔料標(biāo)準(zhǔn)。

問題5:國(guó)內(nèi)法規(guī)對(duì)人群體重的定義，如按60mg。這個(gè)出自哪個(gè)法規(guī)？

答：來自于健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則。

問題6:非無菌液體制劑，使用0.22的濾膜過濾降低生物負(fù)荷，需要提供除菌過濾系統(tǒng)的驗(yàn)證資料嗎？IND和NDA階段對(duì)這方面的要求有沒有不同？

答：IND階段可以不用。NDA階段可以參照CDE發(fā)布無菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則中關(guān)于“減菌過濾器”的做法去做。

問題7:臨床批次穩(wěn)定性研究，原來計(jì)劃只按36個(gè)月進(jìn)行放樣，現(xiàn)想延長(zhǎng)至60個(gè)月，但穩(wěn)定性研究放樣數(shù)量不足了，有沒有好的解決方案？

答：可以修改穩(wěn)定性方案，做好風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，跳過一兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，直接測(cè)試60個(gè)月時(shí)間點(diǎn)的樣品。

問題8:創(chuàng)新藥一期臨床是不是都會(huì)上多種規(guī)格？

答：要看申請(qǐng)人規(guī)格是否能至少滿足首次人體臨床試驗(yàn)。通常情況一下需要根據(jù)批準(zhǔn)的臨床方案，進(jìn)行規(guī)格生產(chǎn)設(shè)計(jì)，新藥臨床需要進(jìn)行安全性爬坡，劑量合適的話，一個(gè)規(guī)格多劑量也許可以覆蓋。

問題9:GMP規(guī)定”關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)為企業(yè)的全職人員“，如何理解全職人員這個(gè)說法；我們領(lǐng)導(dǎo)是研發(fā)中心質(zhì)量負(fù)責(zé)人，同時(shí)也是子公司的質(zhì)量負(fù)責(zé)人，但是研發(fā)中心和子公司法人代表不是同一個(gè)，這樣子他算是全職人員嗎？

答：如沒有工作合同，不能算全職人員。

問題10:就是EOP2會(huì)議讓交研究者手冊(cè)，但是研究者手冊(cè)通常是年度更新，然后把之前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和非臨床數(shù)據(jù)加在里面，按年度更新的頻率無法把二期的數(shù)據(jù)在遞交EOP2時(shí)更新進(jìn)研究者手冊(cè)里。請(qǐng)問怎么處理？

答：先按原版交，更新的臨床數(shù)據(jù)放在會(huì)議溝通的材料中，這樣最新的數(shù)據(jù)都有了。

問題11: 進(jìn)口制劑使用未登記國(guó)內(nèi)原料藥，假如原料藥路線縮短，制劑企業(yè) 能否申報(bào)重大變更？哪些法規(guī)提到了呢？

答：參考《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉原料藥變更的問答（征求意見稿）》

問題12:API登記之后，I 狀態(tài)的情況下，在未與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)的情況下，API是否有路徑遞交更新的研究資料？

答：進(jìn)入受理程序就沒有了，除了穩(wěn)定性數(shù)據(jù)更新。

問題13:藥包材CDE備案的話，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)寫成什么格式呢？

答：YBB形式就行。

問題14:請(qǐng)問下BE批可以用中試的嗎？之前接觸的都是選工藝驗(yàn)證3批中1批做BE。

答：BE批生產(chǎn)也需要按GMP管理，同時(shí)保持與工藝驗(yàn)證批之間的一致性。

NDA相關(guān)問題

問題15:關(guān)于一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)的【過渡期申請(qǐng)】問題，是不是如果上市獲批后在6個(gè)月內(nèi)就直接生產(chǎn)銷售就不用管這個(gè)？如果不打算在6個(gè)月內(nèi)上市銷售，就得申請(qǐng)過渡期呀？

答：看CDE共性問題第一條，過渡期需要申請(qǐng)得到批準(zhǔn)。不申請(qǐng)就是批準(zhǔn)后立即執(zhí)行。

問題16:原料藥所用的起始物料和試劑，是按“有效期”管理的，還是按“復(fù)驗(yàn)期”管理？

答：原料藥生產(chǎn)過程中使用的起始物料和試劑，一般是按照復(fù)測(cè)期管理。

問題17:為了實(shí)現(xiàn)獲批后快速發(fā)貨。一般是獲批前就印刷好說明書、標(biāo)簽這些嗎？說明書和標(biāo)簽批準(zhǔn)前多久能確定？批準(zhǔn)文號(hào)在批準(zhǔn)前能提前知道嗎？

答：說明書都是在綜合審評(píng)時(shí)確認(rèn)，最終獲批時(shí)給到申請(qǐng)人。申請(qǐng)人加班加點(diǎn)核對(duì)，和廠倉(cāng)庫(kù)聯(lián)系好。申請(qǐng)人把每一步都做計(jì)劃，無縫銜接，可以做到獲批后的快速發(fā)貨。

問題18:NDA報(bào)產(chǎn)時(shí)，原料藥和制劑的1.3.8研究機(jī)構(gòu)資質(zhì)證明文件，你們兩邊都放GLP嗎?

答：原料部分涉及需要GLP的研究就放，沒有就不需要放。

問題19:現(xiàn)在原料藥等級(jí)，微粉化的和非微粉化的，是按兩個(gè)登記號(hào)還是可按一個(gè)登記號(hào)呢？除了微粉外的工藝全都是一樣的。

答：根據(jù)受理指南，工藝不同應(yīng)是不同登記號(hào)。但這個(gè)原粉和微粉可共用一個(gè)登記號(hào)。

問題20:輔料效期延長(zhǎng)是什么變更??？這個(gè)輔料我們沒有在登記平臺(tái)登記，是跟制劑一起提交的資料，然后現(xiàn)在想延長(zhǎng)輔料的效期？這個(gè)怎么操作？

答：省局備案，中等。