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新冠爆發(fā)催生了新冠疫苗研發(fā)的火熱，隨著而來(lái)的是非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（NHPs）供應(yīng)的短時(shí)暴漲。再加上國(guó)內(nèi)禁止向美國(guó)出口NHPs，而國(guó)內(nèi)占據(jù)美國(guó)猴進(jìn)口的70%，直接導(dǎo)致美國(guó)NHPs動(dòng)物嚴(yán)重緊缺。另外，從動(dòng)物“3R”原則考慮，也需要盡可能減少NHPs的使用。國(guó)內(nèi)NHPs供應(yīng)雖然比美國(guó)要好上不少，但畢竟價(jià)格居高不下，非臨床安評(píng)研究中也需要合理設(shè)置動(dòng)物數(shù)量。FDA及美國(guó)工業(yè)界在減少NHPs方面的策略和思考可以參考一下。

很多生物藥物、寡核苷酸和基因治療藥物的非臨床安全性評(píng)價(jià)唯一相關(guān)的非嚙齒類動(dòng)物就是猴，有些小分子化藥也是選擇猴作為相關(guān)動(dòng)物種屬。猴不僅在人體安全性預(yù)測(cè)方面發(fā)揮重要作用，在有效性方面也有很高的臨床相關(guān)性。這也使很多藥企對(duì)猴形成一種偏愛，無(wú)論大分子還是小分子，能用猴盡量用猴，畢竟猴在靶點(diǎn)生物學(xué)作用、藥理學(xué)作用、藥代動(dòng)力學(xué)行為等方面與人體最為接近。不過(guò)，梳理下已經(jīng)上市的10款抗腫瘤多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（dasatinib、nilotinib、cabozantinib、bosutinib、vandetinib、sunitinib、axitinib、 pazaponib、regorafenib、sorafenib），其中6款采用犬作為非嚙齒類研究種屬，3款采用食蟹猴，1款同時(shí)用了犬和猴。結(jié)果顯示大部分藥物不僅犬和猴之間的毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)重疊，嚙齒類和非嚙齒類動(dòng)物之間的毒理學(xué)表現(xiàn)也類似。如果回顧下5款已上市的JAK抑制劑（baricitinib、abrocitinib、ruxolitinib、tofacitinib、 upadacitinib）的非臨床毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)，也能得出類似的結(jié)論。所以，對(duì)于小分子，很多情況下，猴可以由犬進(jìn)行替代。即使是生物藥，根據(jù)ICHS6 R1要求，如果嚙齒類和非嚙齒類動(dòng)物短期重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中毒性表現(xiàn)類似，更長(zhǎng)周期毒理研究中可以選擇單一種屬，且嚙齒類動(dòng)物優(yōu)先，某種程度上也有減少NHPs使用的空間。

那么如果確定采用NHPs開展一般毒理研究，還有哪些策略可以減少動(dòng)物使用呢？FDA、Eli Lilly、Gilead、Genentech、Seagen、Merck、Roche、Pfizer、Amgen、Incyte等團(tuán)隊(duì)圍繞5點(diǎn)展開了討論，分別是：1）單一性別動(dòng)物的使用；2）不設(shè)置對(duì)照組；3）不設(shè)置恢復(fù)期動(dòng)物；4）減少給藥組數(shù)；5）不同給藥途徑合并在同一項(xiàng)試驗(yàn)中開展研究。

先看一下NHPs重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的經(jīng)典設(shè)計(jì)方案，如下表所示。比較常用的設(shè)計(jì)是1組對(duì)照，3組給藥，每組10只，雌雄各半，6只主研究組，4只恢復(fù)期組。當(dāng)然，有些試驗(yàn)可能僅在對(duì)照組和高劑量組設(shè)置恢復(fù)期，動(dòng)物數(shù)相對(duì)就少一些。不過(guò)，無(wú)論出于注冊(cè)風(fēng)險(xiǎn)，還是其它方面的考量，主流做法還是以40只的設(shè)計(jì)方案為主。

單一性別使用：通常來(lái)講，如果適應(yīng)癥僅針對(duì)單一性別，可以考慮采用單性別動(dòng)物開展一般毒理研究。但單一性別動(dòng)物并不能導(dǎo)致動(dòng)物數(shù)量的明顯減少。關(guān)于這點(diǎn)，在ICH M3(R2) Q&A(R2)中也有提及，對(duì)于單性別適應(yīng)癥，如果采用單一性別動(dòng)物開展研究，每組動(dòng)物數(shù)量應(yīng)該增加。主要考慮到很多毒性其實(shí)并沒有性別差異，對(duì)于這類毒性，雙性別10只/組，減為單性別的5只/組，并不合理。但無(wú)論如何，動(dòng)物數(shù)量是有可能比雙性別少一些的，建議開展試驗(yàn)之前，先與監(jiān)管機(jī)構(gòu)達(dá)成一致。

不設(shè)置對(duì)照組：關(guān)于這點(diǎn)，之前寫過(guò)一篇專門的文章討論歷史對(duì)照代替平行對(duì)照的問題，有興趣可自行翻閱。此處，F(xiàn)DA及工業(yè)界再次就該問題進(jìn)行了討論。畢竟非嚙齒類動(dòng)物大部分毒理學(xué)終點(diǎn)有充分的給藥前數(shù)據(jù)，再結(jié)合歷史對(duì)照數(shù)據(jù)，有沒有可能減少對(duì)照組的使用。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為可能會(huì)面臨一些挑戰(zhàn)，也有很多變量不太可控，比如動(dòng)物來(lái)源、年齡、對(duì)照溶媒的使用、歷史對(duì)照數(shù)據(jù)庫(kù)的維護(hù)等等。畢竟，不同動(dòng)物來(lái)源、不同年齡，對(duì)應(yīng)的各種背景數(shù)據(jù)會(huì)有區(qū)別。不同藥物使用的溶媒也有不同，有些溶媒也不一定有充分的背景數(shù)據(jù)可用。最后討論的結(jié)果是，有些場(chǎng)景可以考慮不設(shè)置對(duì)照組，比如兩項(xiàng)同時(shí)開展的研究共用1組陰性對(duì)照或者僅用于研究藥物局部毒性的情況。

不設(shè)置恢復(fù)期組：關(guān)于恢復(fù)期動(dòng)物設(shè)置的問題，之前也撰寫過(guò)專題文章，有興趣可翻閱。其實(shí)，ICH指南中對(duì)于恢復(fù)期的設(shè)置已經(jīng)有多處進(jìn)行了討論，簡(jiǎn)單總結(jié)在下圖之中。恢復(fù)期動(dòng)物設(shè)置這個(gè)角度確實(shí)可以節(jié)約NHPs的使用。

減少給藥組數(shù)：傳統(tǒng)組別設(shè)計(jì)是1個(gè)vehicle對(duì)照+3組給藥組。研究小組認(rèn)為，對(duì)于高度靶向的生物藥物，如果前期已經(jīng)有短期非臨床研究數(shù)據(jù)，后續(xù)更長(zhǎng)周期毒理研究可以考慮將3組給藥組減為2組。比如MOA非常明確的單抗產(chǎn)品，短期給藥毒性試驗(yàn)未見明顯的供試品相關(guān)的毒性反應(yīng)，藥理作用也已經(jīng)飽和，且與臨床擬用暴露量之間有充分的安全窗口，更長(zhǎng)周期毒理試驗(yàn)可以考慮縮減供試品組別。但對(duì)于小分子藥物就會(huì)面臨很多挑戰(zhàn)，小分子特異性普遍不好，絕大多數(shù)會(huì)出現(xiàn)脫靶毒性，而更長(zhǎng)周期給藥可能會(huì)增加脫靶毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。還有些場(chǎng)景，比如藥物的治療窗口很窄，很難實(shí)現(xiàn)3個(gè)劑量水平設(shè)置，比如高劑量給藥可行性問題等，但這類情況并不多見，需要說(shuō)明其合理性。

合并兩種給藥途徑：很多生物藥物會(huì)開發(fā)IV和SC兩種給藥途徑。FDA認(rèn)為兩種途徑之間的系統(tǒng)毒性表現(xiàn)通常沒有本質(zhì)區(qū)別。對(duì)于這類藥物的開發(fā)，可以考慮將兩種給藥途徑合并在一項(xiàng)毒理研究中考察。一種可參考的組別設(shè)計(jì)是Vehicle對(duì)照（IV+SC）、2組IV給藥組、1組SC給藥組。還有一種思路是僅在NHPs中考察IV給藥毒性，在嚙齒類或兔子中考察SC給藥局部耐受性（即使這些動(dòng)物不是相關(guān)種屬）。不過(guò)，第二種思路并不常見，而且前提是NHPs動(dòng)物經(jīng)SC給藥不產(chǎn)生該途徑特異的藥理學(xué)作用。第三種策略是短期毒理研究IV給藥，更長(zhǎng)周期毒理試驗(yàn)采用SC給藥。

NHPs生殖和發(fā)育毒性研究（DART）

FDA公布了一組數(shù)字，2015-2020年生物藥BLA中的DART研究中，2/3未包含NHPs的胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)（EFD）或增強(qiáng)的圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)（ePPND）。其中，28%遞交的嚙齒類和兔子EFD/PPND試驗(yàn)數(shù)據(jù)；23%基于證據(jù)權(quán)重分析（WoE）提示有生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)；10%基于WoE分析提示無(wú)生殖毒性風(fēng)險(xiǎn)；3%采用有嚙齒類動(dòng)物活性的替代分子開展的研究；3%采用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物開展的研究。不過(guò)，也還是有1/3比例的BLA采用NHPs開展了DART試驗(yàn)，這其中，非腫瘤項(xiàng)目占了87%。另外，絕大多數(shù)腫瘤藥物（75%）DART部分是提交的WoE分析資料。非腫瘤藥物也有僅通過(guò)WoE獲批的，但占比不高，僅有16%。FDA與工業(yè)界代表就WoE能否完全替代具體試驗(yàn)進(jìn)行了討論，認(rèn)為對(duì)于新靶點(diǎn)、新的分子形式WoE的使用是受限的。另外，監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間對(duì)于WoE的接受程度不同，F(xiàn)DA接受并不代表美國(guó)以外的其他藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)同樣會(huì)接受。另外，對(duì)于能否用一些其他試驗(yàn)系統(tǒng)比如大鼠胚胎細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、斑馬魚等替代NHPs，討論小組一致認(rèn)為用于候選分子篩選或小分子探索性研究可以，現(xiàn)階段還不具備替代可能。

另外一個(gè)常見思路是替代分子使用和靶點(diǎn)人源化轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的使用。這兩種方案用于DART試驗(yàn)之前都需要回答一個(gè)問題，即藥理學(xué)相關(guān)性，比如替代分子與對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)的生物學(xué)作用、轉(zhuǎn)基因模型是否進(jìn)行了充分的表征等。已經(jīng)有包括TNFα抗體certolizumab、CD11a抗體efalizumab、CD4抗體keliximab采用以上路徑完成了DART研究，前兩個(gè)藥物采用的替代分子形式，后一個(gè)藥物采用的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型。

最后

合理減少NHPs的使用既是遵循“3R”原則，也是為了降低藥物開發(fā)成本，但并不能以犧牲科學(xué)性為代價(jià)。FDA與美國(guó)工業(yè)界這次討論也是圍繞科學(xué)、合理減少NHPs使用展開。如果犬、小型豬等其它非嚙齒類動(dòng)物能實(shí)現(xiàn)目的，可以不采用NHPs。如果短期毒理研究NHPs和嚙齒類動(dòng)物毒性表現(xiàn)相似，更長(zhǎng)周期可以采用NHPs。當(dāng)然，對(duì)于一定要采用NHPs開展毒理研究的情況，也可以從單一性別動(dòng)物使用、對(duì)照組設(shè)置、恢復(fù)期動(dòng)物設(shè)置、給藥組數(shù)優(yōu)化、不同給藥途徑合并等角度進(jìn)行思考，優(yōu)化動(dòng)物使用數(shù)量。對(duì)于NHPs開展的DART研究，既需要重視WoE價(jià)值，也可以考慮替代分子或轉(zhuǎn)基因模型的可行性。最后，動(dòng)物數(shù)量是毒理研究中的一個(gè)敏感話題，挑戰(zhàn)傳統(tǒng)設(shè)計(jì)可能會(huì)引入一些風(fēng)險(xiǎn)，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的充分溝通也很有必要。