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導(dǎo)     語(yǔ)

腦刺激方法常被用于神經(jīng)治療與科學(xué)研究中，近年來(lái)經(jīng)顱超聲刺激方法逐漸得到人們重視，然而顱骨的存在阻擋了超聲的傳播。植入式壓電超聲刺激器（ImPULS）具有微米級(jí)的刺激器，可以對(duì)深層腦組織進(jìn)行有效刺激，不僅提供一種更安全的刺激方法外，還可能成為研究人員了解大腦工作原理的重要工具，相關(guān)研究成果發(fā)表在《Nature Communications》期刊上。

1、研究背景

經(jīng)顱聚焦超聲可以在神經(jīng)組織中實(shí)現(xiàn)毫米級(jí)分辨率，穿透深度達(dá)幾厘米，通過影響機(jī)械感受和其他膜結(jié)合離子通道來(lái)刺激神經(jīng)元，可以安全評(píng)估潛在刺激目標(biāo)的能力以及可調(diào)參數(shù)（如頻率和聲強(qiáng)度）使其成為阿爾茨海默病、癲癇和抑郁癥患者神經(jīng)刺激治療的有利方法。然而，當(dāng)超聲波從人類顱骨外部傳輸時(shí)，會(huì)面臨顱骨高聲阻抗的顯著散射和反射，這可能通過骨骼和聽覺通路的傳導(dǎo)導(dǎo)致目標(biāo)外刺激，甚至造成創(chuàng)傷性、不可逆的腦損傷。

植入式設(shè)備可以對(duì)大腦進(jìn)行電和化學(xué)調(diào)節(jié)，在治療神經(jīng)和精神疾病方面已取得重大進(jìn)展。最近，關(guān)于小型化超聲神經(jīng)刺激裝置的幾份報(bào)告表明，定向超聲能量可以激活培養(yǎng)的神經(jīng)元和大腦切片中的神經(jīng)元。然而，由于其剛性的形狀因素、材料成分或高功率要求，所提出的裝置不適合植入到深部腦中。需要一種不含電化學(xué)活性元素的可擴(kuò)展植入系統(tǒng)來(lái)填補(bǔ)刺激方法的空白，該植入系統(tǒng)能夠非遺傳地和局部地調(diào)節(jié)深層皮質(zhì)下腦區(qū)中的神經(jīng)元。

本研究設(shè)計(jì)了一種植入式壓電超聲刺激器（ImPULS ）,它可以將聲能直接精確地傳遞到大腦深層區(qū)域的神經(jīng)元群，并通過體外/體內(nèi)刺激實(shí)驗(yàn)證明了ImPULS 是一種有效的神經(jīng)調(diào)節(jié)工具。

2、研究概述

ImPULS結(jié)構(gòu)

植入式壓電超聲刺激器（ImPULS）是一種柔性壓電微機(jī)械超聲換能器（pMUT），采用轉(zhuǎn)印工藝?yán)媚陀镁酆衔锝^緣的生物相容性壓電陶瓷制造，其中，SU-8作為基板、封裝層和背襯層，KNN作為壓電層，鉻/金和鉑分別用作頂部和底部電極，以及鉻/金作為金屬互連線。選擇KNN作為無(wú)鉛壓電層的原因在于其較高的壓電系數(shù)和耐用性，以及生物相容性、無(wú)毒性和商業(yè)可用性。最終的裝置采用柔性ACF電纜和PCB板組裝而成。

ImPULS結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)自論文）

體外海馬神經(jīng)元刺激

使用雙光子成像技術(shù)評(píng)估ImPULS刺激冠狀海馬切片中健康神經(jīng)元的能力，使用海馬神經(jīng)元表達(dá)基因編碼的鈣指示劑 GCaMP7F反應(yīng)超聲刺激期間的神經(jīng)活動(dòng)。刺激目標(biāo)為齒狀回中神經(jīng)元，在60秒的基線期后，使用正弦脈沖刺激神經(jīng)元50 秒，刺激結(jié)束后，再捕獲60秒的群體活動(dòng)。在超聲刺激期間，視野中的幾個(gè)神經(jīng)元被激活，結(jié)果證實(shí)ImPULS可以激活局部海馬神經(jīng)元。

刺激麻醉小鼠的CA1區(qū)可誘導(dǎo)cFos表達(dá)

為了測(cè)試ImPULS在小鼠體內(nèi)激活細(xì)胞群的效力，ImPULS被植入定位到小鼠的海馬結(jié)構(gòu)的背側(cè)CA1 (dCA1) 層，并量化dCA1中cFos的相對(duì)水平。與無(wú)刺激（對(duì)照）組相比，所有刺激參數(shù)的結(jié)果中活動(dòng)依賴性基因 cFos 的平均水平有所增加，這表明ImPULS足以激活小鼠海馬 dCA1 層中的大量細(xì)胞。除此之外，結(jié)果還表明ImPULS刺激足以在慢性植入后引發(fā)神經(jīng)元激活，說(shuō)明ImPULS設(shè)備在更長(zhǎng)期的時(shí)間尺度上具有功能可行性。

對(duì)麻醉小鼠的dCA1進(jìn)行強(qiáng)刺激（圖片來(lái)自論文）

刺激黑質(zhì)密質(zhì)可調(diào)節(jié)多巴胺釋放

為了測(cè)試ImPULS刺激對(duì)體內(nèi)神經(jīng)傳遞功能調(diào)節(jié)的效用，該研究嘗試通過對(duì)黑質(zhì)紋狀體（SNc）進(jìn)行 ImPULS 刺激來(lái)調(diào)節(jié)黑質(zhì)紋狀體多巴胺（DA）釋放。結(jié)果表明，與刺激前基線相比，SNc刺激期間的DA AUC顯著增加，此外，SNc刺激期間的DA AUC顯著高于對(duì)照組刺激，而SNc和對(duì)照組刺激期間的基線AUC沒有顯著差異。綜上所述，ImPULS以空間局部的方式引發(fā)黑質(zhì)紋狀體DA釋放。在4只小鼠中，在相同參數(shù)下，mPULS介導(dǎo)的SNc刺激1.5s后，DA2m熒光平均分?jǐn)?shù)增加，表明較短時(shí)間的刺激足以誘導(dǎo)DA釋放。這些數(shù)據(jù)表明，空間定位的腦深部超聲刺激能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)的神經(jīng)傳遞，甚至可以通過長(zhǎng)距離投射。

刺激麻醉小鼠黑質(zhì)紋狀體釋放多巴胺（圖片來(lái)自論文）

3、研究意義

該研究設(shè)計(jì)了一種微米級(jí)的可植入超聲刺激器，它能夠在體外引起海馬中的神經(jīng)元興奮，在麻醉小鼠的海馬細(xì)胞中誘導(dǎo)活動(dòng)依賴性基因表達(dá)，并調(diào)節(jié)SNc中的多巴胺神經(jīng)元以引起紋狀體多巴胺釋放的精確時(shí)間。通過結(jié)合使用ImPULS的定向刺激能力和不同的聲學(xué)參數(shù)，這種植入式超聲刺激裝置可以發(fā)展成為一種多功能工具，既可用于基礎(chǔ)系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)研究，也可用于潛在的治療應(yīng)用。

文章來(lái)源：https://www.nature.com/articles/s41467-024-48748-6