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摘要

藥品審評過程啟動有因檢查，作為藥品監(jiān)管部門在“基于風(fēng)險”啟動常規(guī)注冊核查模式下，發(fā)現(xiàn)常規(guī)注冊核查啟動或者注冊現(xiàn)場核查實施過程中不易發(fā)現(xiàn)問題的重要補充檢查方式，對藥品注冊監(jiān)管有著重要作用。一直以來，業(yè)界也較為關(guān)注藥品審評過程中有因檢查啟動的主要風(fēng)險因素考量和內(nèi)部工作程序。本文主要結(jié)合現(xiàn)階段工作實際，對藥品審評過程中啟動有因檢查的法規(guī)依據(jù)、目的、情形范疇、內(nèi)部工作流程進行介紹，闡述一般性考慮，以期更好地推動業(yè)界與監(jiān)管部門就藥品審評過程中有因檢查啟動工作達成基本共識，保證藥品審評審批工作高效有序開展。

關(guān)鍵詞

藥品審評; 有因檢查; 藥品注冊核查; 風(fēng)險因素

2020年7月1日施行的《藥品注冊管理辦法》是深化藥品審評審批制度改革的重大成果，對藥品注冊階段現(xiàn)場核查檢查的分類、要求、工作流程等都較此前進行了優(yōu)化并做出了細化規(guī)定。藥品注冊階段現(xiàn)場核查檢查工作按照啟動原因主要可分為注冊現(xiàn)場核查和審評過程中有因檢查，兩者作為國家藥品監(jiān)管部門在藥品注冊階段現(xiàn)場核實申報資料的真實性、一致性和數(shù)據(jù)可靠性的主要方式，為藥品監(jiān)管部門作出藥品審評審批結(jié)論提供了重要支撐。特別是審評過程中有因檢查因具有更加針對性的啟動原因、更加靈活的啟動檢查時間和組織實施方式等特點，成為發(fā)現(xiàn)藥品研發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)重大問題的“利器”，是藥品監(jiān)管部門確保企業(yè)藥品研發(fā)和生產(chǎn)規(guī)范、質(zhì)量安全的重要監(jiān)管手段。

1、藥品審評過程中啟動有因檢查的法規(guī)依據(jù)

《藥品注冊管理辦法》[1]第四十九條、五十八條明確了審評過程中啟動有因檢查及其抽樣檢驗的情形。第四十九條規(guī)定: “藥品審評機構(gòu)在審評過程中，發(fā)現(xiàn)申報資料真實性存疑或者有明確線索舉報等，需要現(xiàn)場檢查核實的，應(yīng)當啟動有因檢查，必要時進行抽樣檢驗”。第五十八條針對該條款所述的抽樣檢驗作了進一步補充，規(guī)定: “在藥品審評、核查過程中，發(fā)現(xiàn)申報資料真實性存疑或者有明確線索舉報，或者認為有必要進行樣品檢驗的，可抽取樣品進行樣品檢驗”。

2、藥品注冊現(xiàn)場核查和審評過程中有因檢查的區(qū)別

藥品注冊現(xiàn)場核查和審評過程中有因檢查，作為藥品注冊階段監(jiān)管部門層面開展核查檢查工作的手段，各有側(cè)重，互為補充。

藥品注冊現(xiàn)場核查分為研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場核查。其中，研制現(xiàn)場核查又可分為藥學(xué)現(xiàn)場核查、臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查以及非臨床試驗現(xiàn)場核查。注冊現(xiàn)場核查的重點通常圍繞注冊申報品種本身，核查申報資料的真實性、申報資料與原始數(shù)據(jù)的一致性、商業(yè)化生產(chǎn)條件等，屬于針對具體品種申報資料的全面性核查。審評過程中有因檢查的重點是審評過程中發(fā)現(xiàn)申報資料真實性存疑問題和收到舉報藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)等研發(fā)生產(chǎn)主體單位可能存在問題的具體線索，目的是通過現(xiàn)場檢查的方式對問題和線索進行現(xiàn)場核實，針對性較強。

藥品注冊核查主要是基于風(fēng)險啟動，其啟動范疇為藥品上市許可申請、涉及藥品生產(chǎn)過程中處方工藝或生產(chǎn)批量重大變更或新增臨床試驗數(shù)據(jù)等的補充申請等。藥品審評機構(gòu)發(fā)布的《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序(試行)》[2]，對評估藥品注冊申請啟動現(xiàn)場核查風(fēng)險所考慮的因素、判定原則和啟動工作程序進行了詳細規(guī)定，不同風(fēng)險等級的藥品注冊申請按照不同比例隨機啟動現(xiàn)場核查。審評過程中有因檢查的啟動范疇在《藥品注冊管理辦法》第四十九條中有明確規(guī)定，主要分為審評發(fā)現(xiàn)申報資料真實性存疑和收到明確線索舉報2種情形，適用于所有藥品審評機構(gòu)正在開展技術(shù)審評過程中的品種。此外，藥品審評機構(gòu)也正在實踐探索，對在臨床試驗期間發(fā)現(xiàn)存在安全性信息遲報、漏報、瞞報或者報告質(zhì)量較差等嚴重問題，申辦者或申請人又未能及時采取有效措施的情況，也可參照上述2種情形啟動有因檢查。

藥品注冊現(xiàn)場核查和審評過程中有因檢查在組織實施過程中一般分別開展，但在特殊情況下確有必要時也可一并進行。

3、藥品審評過程中啟動有因檢查的主要考慮

按照《藥品注冊管理辦法》的相關(guān)要求，結(jié)合《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序(試行)》，藥品審評機構(gòu)在審評過程中啟動有因檢查的主要考慮具體包括以下幾個方面。

3.1 啟動有因檢查的目的

《藥品注冊管理辦法》第四十九條明確規(guī)定: “藥品審評機構(gòu)在審評過程中，發(fā)現(xiàn)申報資料真實性存疑或者有明確線索舉報等，需要現(xiàn)場檢查核實的，應(yīng)當啟動有因檢查”。從這一具體條款中不難看出，啟動有因檢查是為了現(xiàn)場核實可能存在的問題或者收到的舉報線索，并非意味著啟動有因檢查就等同于說明藥品注冊申請存在真實性或者藥品存在質(zhì)量安全的重大問題。有因檢查的啟動不能有罪推定，有因檢查更不是“有罪檢查”。

3.2 啟動有因檢查的情形范疇

前文提到，審評過程中啟動有因檢查的情形范疇，分別為審評發(fā)現(xiàn)申報資料真實性存疑或者收到明確線索舉報2種情形。但在實踐工作中，參考《藥物警戒檢查指導(dǎo)原則》[3]等文件中對臨床試驗期間有因檢查的重點考慮因素，將臨床試驗期間發(fā)現(xiàn)存在安全性信息遲報、漏報、瞞報或者報告質(zhì)量較差等嚴重問題，申辦者或申請人又未能及時采取有效措施的情況，也納入了可參照啟動有因檢查的范疇，主要目的是強化申辦者對藥物臨床試驗期間活動進行管理的責(zé)任，加強臨床試驗期間的監(jiān)管，最大限度地保障受試者權(quán)益。

3.3 有因檢查啟動的內(nèi)部研判機制

如何確定收到的投訴舉報線索或發(fā)現(xiàn)申報資料可能真實性存疑需不需要啟動有因檢查呢? 藥品審評機構(gòu)內(nèi)部建立了有因檢查啟動的研判機制，即藥品審評機構(gòu)對啟動有因檢查工作建立了一套技術(shù)層面的審核管理機制，明確了啟動有因檢查是由藥品審評機構(gòu)相關(guān)部門基于技術(shù)考量集體綜合研判確定，通常還需按照“一事一議”程序?qū)徍伺鷾?，而非僅由個人確定后即可執(zhí)行。通過嚴把有因檢查啟動關(guān)來統(tǒng)一審評尺度，限制自由裁量權(quán)。這一技術(shù)層面的審核，一般由藥品技術(shù)審評經(jīng)驗豐富且具有較高技術(shù)職稱的審評人員組成，為專業(yè)審評部門審評決策和標準制定與執(zhí)行提供支持，確保審評工作的公平公正、科學(xué)嚴謹。對于藥品審評機構(gòu)內(nèi)部綜合研判認為不屬于申報資料真實性存疑情況或認為舉報線索不明確、舉報內(nèi)容不實等的，可不啟動有因檢查。通過逐層審核管理對有因檢查啟動工作形成強力監(jiān)督和約束，也最大限度避免出現(xiàn)隨意啟動有因檢查給正常審評審批工作帶來的影響。

3.4 有因檢查啟動和實施的工作流程

對于藥品審評機構(gòu)內(nèi)部研判認為確需進行現(xiàn)場核實應(yīng)啟動有因檢查的，由藥品審評機構(gòu)通知藥品核查機構(gòu)組織實施檢查。藥品審評機構(gòu)在啟動有因檢查任務(wù)時會將檢查用相關(guān)資料與藥品核查機構(gòu)進行交接，藥品核查機構(gòu)則會按照優(yōu)先次序盡快組織實施檢查。在有因檢查工作結(jié)束后，由藥品審評機構(gòu)根據(jù)有因檢查、檢驗結(jié)果進行分析評價，作出藥品注冊申請的綜合審評意見。有因檢查的任務(wù)啟動交接和組織實施工作流程和常規(guī)的藥品注冊現(xiàn)場核查相關(guān)流程并無明顯不同，不同的是有因檢查通常都會在較快的時間內(nèi)返回檢查結(jié)果。

3.5 啟動有因檢查注冊申請任務(wù)的審評時限管理

注冊申請的審評時限管理直接關(guān)系著藥品注冊審批所需要的時間長短，也是藥品注冊申請人最為關(guān)注的問題之一。

從啟動有因檢查的目的是現(xiàn)場核實，有因檢查的啟動不能有罪推定考慮，為保證同品種注冊申請審評的公平性、防止惡意舉報、維護正常的藥品審評審批秩序，在有因檢查的組織實施過程中，藥品技術(shù)審評工作原則上應(yīng)正常進行，不能中止審評計時。同時，藥品審評機構(gòu)應(yīng)統(tǒng)籌啟動有因檢查的同品種按照進入中心的順序出中心，即先進先出原則，啟動有因檢查與否不影響品種出中心順序，最大限度降低啟動有因檢查對于藥品注冊申請審評進度的影響。

但對于在審評中發(fā)現(xiàn)因申報資料真實性存疑影響藥品技術(shù)審評正常進行的，藥品審評機構(gòu)可參照《國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評過程中審評計時中止與恢復(fù)管理規(guī)范(試行)》[4]的規(guī)定，中止審評計時。

3.6 重復(fù)舉報不再啟動有因檢查的情形

結(jié)合實際工作遇到的重復(fù)舉報問題，通過總結(jié)經(jīng)驗，切實維護正常審評秩序，藥品審評機構(gòu)在內(nèi)部研判有因檢查啟動時就會考慮重復(fù)舉報這一因素，對于屬于已經(jīng)辦結(jié)且舉報人未提出新的理由或線索、舉報人對處理意見不服以同一理由或線索反復(fù)進行舉報以及不同舉報人以同一理由或線索舉報等情形的，藥品審評機構(gòu)通常不再重復(fù)啟動有因檢查。

此外，與常規(guī)的注冊核查一樣，藥品審評機構(gòu)會將有因檢查的情況等納入研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)管理信息庫，并調(diào)整相應(yīng)研發(fā)生產(chǎn)主體的風(fēng)險等級，為后續(xù)評估啟動藥品注冊現(xiàn)場核查風(fēng)險等級提供依據(jù)。

4、總結(jié)與思考

新版《藥品注冊管理辦法》對常規(guī)注冊核查的啟動模式由“逢審必查”模式調(diào)整為“基于風(fēng)險”模式，藥品審評過程針對具體問題或線索啟動的有因檢查，一定程度上作為常規(guī)注冊核查無法覆蓋部分的補充，用于幫助發(fā)現(xiàn)一些在常規(guī)啟動注冊核查風(fēng)險評估或者注冊現(xiàn)場核查實施中不易發(fā)現(xiàn)的問題。隨著對有因檢查認識的不斷深入和基于風(fēng)險管理理念的發(fā)展，新形勢下有因檢查的意義變得更加豐富，作用也更加彰顯，藥品監(jiān)管部門越來越重視有因檢查作用的同時，也在致力于對有因檢查啟動、實施等各環(huán)節(jié)進行規(guī)范，促使其更為制度化。當前，藥品審評審批工作流程不斷優(yōu)化完善，科學(xué)化和高效化水平不斷提高，筆者相信隨著整個藥品注冊監(jiān)管體系的不斷完善，啟動有因檢查進一步識別和控制風(fēng)險的“利劍”作用將更加凸顯，并逐步形成強大震懾，最終為加快和提高藥品審評審批質(zhì)量和效率提供強有力支撐和保障。