您當前的位置：檢測資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測網 2024-06-13 08:22
摘要
依托咪酯通過可逆性地阻斷11-β-羥化類固醇脫氫酶，從而抑制腎上腺細胞合成皮質醇。本品為特殊注射劑，在評估仿制藥與參比制劑質量和療效一致時，應在藥學及非臨床一致性的基礎上，用逐步遞進研究策略，首先進行人體生物等效性（BE）研究。在BE研究中需對研究類型、給藥劑量和方法、BE評價、安全性監(jiān)測、藥效學（PD）評價等方面進行充分考慮與合理設計。本文結合依托咪酯中／長鏈脂肪乳注射液的藥代動力學（PK）特征，并基于其仿制藥在國內上市前所開展的 BE 研究實例，系統(tǒng)探討了本品 BE 研究的一般設計要求及相關考慮，旨在為國內仿制藥的研發(fā)工作提供有益的參考和指導。
關鍵詞：依托咪酯；仿制藥；生物等效性研究；安全性
依托咪酯是臨床麻醉科最為常用的短效麻醉藥之一，具有起效快、對呼吸及循環(huán)系統(tǒng)影響較小以及代謝快等臨床優(yōu)勢，近幾年被廣泛應用于危重癥及高齡患者的麻醉誘導圖片。依托咪酯通過可逆性地阻斷11-β-羥化類固醇脫氫酶，從而抑制腎上腺細胞合成皮質醇。依托咪酯中／長鏈脂肪乳注射液用于成人、６個月以上嬰幼兒、兒童和青少年的全身麻醉誘導圖片。依托咪酯注射液由Janssen Pharmaceutical 在1942年開發(fā)，于1972年在歐洲上市，商品名為 Hypno-midate圖片；于1982年在美國上市，商品名為Amidate圖片，上市劑型為靜脈注射水針劑。由于該水針劑含有35％丙二醇，其滲透壓高會導致注射部位疼痛、血栓性靜脈炎和溶血等藥物不良反應。為解決這一問題，德國貝朗（B. Braun Melsungen AG ）開發(fā)了依托咪酯的乳狀注射液。該乳狀注射液使用脂肪乳劑作為依托咪酯的溶劑，可以減少上述藥物不良反應。乳狀注射液于1991年在德國上市，規(guī)格為10ml：20ｍｇ，商品名為 Etomidate圖片- Lipuro，隨后在法國、荷蘭和英國上市。德國貝朗的依托咪酯乳狀注射液（現藥品通用名稱為依托咪酯中／長鏈脂肪乳注射液）于1996年 9月進入中國市場，商品名為宜妥利圖片 ／Etomidate- Lipuro圖片，規(guī)格為10ml：20ｍｇ。
依托咪酯中／長鏈脂肪乳注射液屬于特殊注射劑，與普通注射劑相比，其質量及其活性成分的體內行為更大程度地受到處方和工藝的影響，可能進一步影響制劑在體內的安全性和有效性。在評估依托咪酯中／長鏈脂肪乳注射液仿制藥與參比制劑質量和療效一致時，應在藥學及非臨床上具有一致性的基礎上，用逐步遞進研究策略，首先進行人體生物等效性（ bioequivalence , BE）研究圖片。
BE是指在相似的試驗條件下，單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內圖片。在BE研究過程中，需要充分考慮并合理設計研究類型、給藥劑量和方法、ＢＥ評價、安全性監(jiān)測、藥效學（pharmacodynamics ,PD）評價等方面，以確保研究的科學性和可靠性。本文結合依托咪酯中／長鏈脂肪乳注射液的藥代動力學（pharmacokinetics , PK）特征，及其仿制藥在國內上市前所進行的 ＢＥ研究情況等，對依托咪酯中／長鏈脂肪乳注射液的 ＢＥ研究進行總結和概述，并對需特別關注的問題進行討論。
一、研究設計
依托咪酯中／長鏈脂肪乳注射液的 BE 研究應參照《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》（2016年第61號）《中華人民共和國藥典》通則“9012生物樣品定量分析方法驗證指導原則”《生物等效性研究的統(tǒng)計學指導原則》《化學藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》等相關指導原則圖片。
BE 研究設計包括研究類型、受試人群、給藥劑量和方法、血樣采集、檢測物質、BE 評價、其他需關注的內容等。
1.1 研究類型
依托咪酯中／長鏈脂肪乳注射液屬于特殊注射劑，從本品目前已開展的 BE 研究結果來看，未見其高變異特征，建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設計，進行空腹條件下單次給藥的 BE 研究。
1.2 受試人群
考慮到健康人群較患者人群更敏感，變異性通常較低，一般選擇健康受試者進行 BE 研究，以盡量減少其他因素對 PK 結果的干擾。一般情況下，研究入選的受試者應有適當的性別比例，同時應符合倫理學的一般要求。入選受試者的例數應使 BE 評價具有足夠的統(tǒng)計學效力。
1.3 給藥劑量和方法
依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液原研進口說明書指出,對于所有的患者,應根據個體反應和臨床效應調整劑量。對于成人和青少年，本品的有效催眠劑量為 0.3 mg·kg圖片，相對應的本品為 0.15 mL·kg圖片，可通過追加注射本品來延長催眠時間,總的用量不可超過3安瓿(30ml)。對于兒童患者,特別是15歲以下的兒童，可能需要增加劑量，有時需增加至成人正常劑量的30%，以達到同樣的催眠深度和時間。對于老年患者，本品的單次用藥劑量為 0.15 ~0.20 mg·kg圖片，并根據臨床療效來進一步調整劑量圖片。
進行BE研究時，給藥劑量一般應與臨床單次用藥劑量一致，不得超過臨床單次最大劑量或已經證明的安全劑量圖片。由于依托咪酯是一種麻醉藥，使用時需根據個體反應和臨床效應調整劑量，BE 研究中應用于健康受試者時需考慮受試者安全性問題,根據相關文獻及同類藥物《丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液BE 研究指導原則》圖片，0.5 mg·kg圖片依托咪酯使用劑量與2.5 mg·kg圖片丙泊酚使用劑量能達到相同的麻醉程度。因此，筆者建議在本品的 BE 研究中，采用5 μg·kg ·min圖片的給藥速率緩慢靜脈輸注，持續(xù)給藥 30 min。
1.4 血樣采集
單次給藥后，依托咪酯迅速從中央室分布至外周室和深外周室；同時由于其清除率較快，血漿藥物濃度在給藥約 30 min 后迅速下降，依托咪酯的終末清除半衰期約2~5 h圖片。通常建議采集血液樣品，合理設計樣品采集時間，應采集不短于3個末端消除半衰期的樣品以充分表征本品藥代動力學特征。
1.5 檢測物質
在 BE 研究中，檢測物質的選擇至關重要。一般而言，推薦僅測定原形藥物，這是因為原形藥物的藥時曲線相較于代謝產物能更靈敏地反映出不同制劑之間的差異圖片。對于特殊注射劑，其活性物質在體內如同時存在多種形態(tài)，BE研究應充分考慮各種形態(tài)藥物對安全性和有效性的影響，結合藥物特點選擇科學、合理的檢測物質，同時檢測方法需經過充分驗證，并對目標檢測物質具有足夠區(qū)分力，對受試制劑和參比制劑的差異具有足夠靈敏度。本品在注射時，依托咪酯迅速地從油顆粒中分出來，依托咪酯血漿濃度與其水劑型相同，因此筆者建議本品BE 研究時僅需測定原形藥物依托咪酯。
1.6 BE 評價
BE研究方法按照研究方法評價效力,其優(yōu)先順序為 PK 研究、PD 研究、臨床研究和體外研究。峰濃度(圖片)、血藥濃度-時間曲線下面積( AUC)等主要PK 參數反映了藥物在人體內的吸收速率和程度,筆者建議以依托咪酯的 圖片、圖片和 圖片 作為 BE評價指標。在BE 評價中，采用平均 BE(average BE ，ABE)方法進行評價，BE接受標準為受試制劑與參比制劑的 圖片、圖片和 圖片的幾何均值比 90% 置信區(qū)間在 80.00% ~125.00%范圍內。
BE 集(BE set,BES)是評價受試制劑和參比制劑是否生物等效的主要數據集，BES 通常包括至少一個周期且具有至少一個可評價藥代動力學參數的統(tǒng)計分析集，例如：某例受試者提前退出試驗，根據血藥濃度數據得知，該例受試者具有可評價的C，該參數應納人 BES 進行評價。
數據集事先需要在方案中明確定義，包括具體的受試者剔除標準，通常情況下，BES不應基于統(tǒng)計分析結果，或者單純的 PK 理由剔除數據，同時不建議剔除離群值，必要時需進行敏感性分析圖片。
1.7 安全性監(jiān)測
依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液原研進口說明書中藥物不良反應：與大多數全麻藥物相似，依托咪酯可影響呼吸功能和血管功能。與其他一些全麻藥物相似，本品可引起非自主性肌肉運動。除此之外，依托咪酯常對腎上腺皮質功能產生影響圖片。相關文獻報道，依托咪酯還有蘇醒延遲、注射痛與肌陣攣、術后嘔吐惡心等藥物不良反應圖片。為最大限度地保護受試者的安全并考察試驗藥物的安全性，輸注過程中需由麻醉醫(yī)師在現場進行監(jiān)護和必要的干預。
1.8 PD 評價
依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液的PD評價主要關注其麻醉/鎮(zhèn)靜效果。在現有的研究方法中，評分法或儀器法是2種常用的評價手段。為確保評價的準確性和客觀性,筆者建議研究過程中應監(jiān)測腦電雙頻指數( bispectral index scale,BIS)和/或進行改良警覺/鎮(zhèn)靜(modified observer’s assessment of alertness/sedation,MOAA/S)評分等。BIS 監(jiān)測應詳細記錄并分析從給藥到給藥結束后時間內的 BIS 值-時間曲線下面積(圖片）、給藥過程中 BIS 達到的最低值(圖片)、最小 BIS 值出現時間(圖片）等結果，反映藥物對大腦電活動的影響程度和持續(xù)時間。MOAA/S 評分應對評分值、受試者完全蘇醒時間等進行統(tǒng)計分析，以評估受試者在不同鎮(zhèn)靜水平下的表現。PD評價中應對受試制劑和參比制劑相關評分的差異進行統(tǒng)計分析并對結果進行解釋。
通過結合 BIS 監(jiān)測和 MOAA/S 評分等多種方法可以更全面地評價依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液的麻醉/鎮(zhèn)靜效果,為藥物的研發(fā)和臨床應用提供更有價值的參考信息。
二、國內依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液所開展的 BE研究情況
查閱藥物臨床試驗登記與信息公示平臺及藥審中心近年來申報本品仿制藥的 BE 研究開展情況，整體來講，均采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設計，進行空腹條件下單次給藥的BE研究。研究中納入健康男性和女性受試者,給藥劑量為圖片的給藥速率緩慢靜脈輸注，持續(xù)給藥30min。研究方案規(guī)定檢測物質為原形藥物依托咪酯,以依托咪酯的主要 PK 參數圖片。作為 BE 評價的指標，接受標準為依托咪酯的主要 PK參數幾何均值比值的 90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%內。在藥物輸注過程中，所有受試者均接受了嚴密的安全性監(jiān)測，由麻醉醫(yī)師在現場進行監(jiān)護和必要的干預。不同的是 BE 研究中 PD 指標的選擇，如采用 BIS 及MOAA/S 評分等。目前，已獲批兩家申請人開展 BE研究的主要設計、PK 參數及 BE 結果情況，見表1、表 2及表3。
▲表1- 依托咪酯中／長鏈脂肪乳注射液生物等效性（ＢＥ）的研究設計
▲表2 - BE 研究中藥代動力學（PK）評價結果
▲表３-BE 研究中PD評價結果
三、結語
BE 研究和審評是在遵循相關法規(guī)和指導原則的基礎上，結合藥物作用機制、制劑特點、生理過程、統(tǒng)計學方法等綜合評價的一門學科，其在評價仿制藥與參比制劑療效一致性方面發(fā)揮著重要的作用。鑒于依托咪酯中/長鏈脂肪乳注射液屬于特殊注射劑，本文深人探討了開展 BE 研究時需重點關注的問題，并提出相關建議。需要說明的是，上述建議基于筆者當前的科學認知及背景調研，并不代表監(jiān)管機構的正式要求。隨著科學技術的發(fā)展和不斷進步，相關內容和建議將持續(xù)更新和完善。
參考文獻
[1] 周巍，李龍云,成雙，等.依托咪酯持續(xù)輸注在臨床中的應用[J].中國實驗診斷學,2019,23(5):925-927.[2]封高亮·依托咪酯用于全身麻醉靜脈維持的臨床觀察[J1.世界最新醫(yī)學信息文摘，2019,19(53):94-96.[3]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，依托咪酯乳狀注射液說明書[EB/OL].2020-08-31[2024-01 -29]. htp:/172.16.0.34/cdess/zbsms/view? dcid =7740488cf733a701d3aee053c512188e
[4]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，化學藥品注射劑(特殊注射劑)仿制藥質量和療效一致性評價技術要求[EB/OL]2020-05-14[2024-01-29].https://www.cde.org.cn/zdyzdomesticinfopage? lyzIdCODE =bd48d9ea178b60d6d100848ca5a87b35.
[5 ]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則[EB/OL]:2016-03-08[2024-01-29]. https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/ypqxgg/gghcfg/20160318210001633html.
[6] Ch. P(2020)Vol Ⅳ,中國藥典 2020 版[S].四部.2020:4666
[7]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心·生物等效性研究的統(tǒng)計學指導原則[EB/OL].2018-10-17[2024-1-29 ].https://www.cde.org:en/zdyz/domesticinfopage? zdyzdCODE=04a1995337832a507fe27bde66103eda.
[8] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，化學藥物制劑人體生物8利用度和生物等效性研究技術指導原則[EB/OL]2005-03-18[2024-1-29].https://www. cde. org. cn/zdyzdomesticinfopage? zdyzldCODE =90be26c277291c580525d2a50c45 ae6b.
[9] 曾因明，鄧小明，劉進，eal 依托咪酯臨床應用指導意見[J].國際麻醉學與復蘇雜志，2008，29(4):382-385.
[10]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，內泊酚中長鏈脂肪乳注射液生物等效性研究指導原則[EB/0L].2021-09-17[2024-1-29]. htlps://www.cde.org.en/zdyz/domesticin-fopage? zdyzldCODE =c47d82399b14063231889ccd053d3eel.
[11]王玉，王靜,劉力力,等.生物等效性研究中離群值的一般考慮[J].中國臨床藥理學雜志,2018,34(15):1741-1742.
[12]胡浪，熊俊紅:依托咪酯在臨床麻醉的不良反應及臨床應用[J].中西醫(yī)結合心血管病雜志，2019,7(10):19.
[13]王太云,劉宜平,李恩有,.依托咪酯常見不良反應及預防新策略
研究進展[J].中國醫(yī)藥,2021,16(9):1411-1414.
來源：中國臨床藥理學雜志
關于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網安備11010802046783號
