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今年初退休的CDER主任Janet Woodcock博士曾經(jīng)提問(wèn)，藥監(jiān)部門做了這么多的工作，如何評(píng)價(jià)藥品的質(zhì)量狀態(tài)呢？我們就來(lái)通過(guò)報(bào)告中的一些關(guān)鍵數(shù)據(jù)，看看FDA是怎么量化其質(zhì)量監(jiān)管工作的。

工作量：4819家生產(chǎn)場(chǎng)地，776次藥品質(zhì)量檢查，94封警告信

全球有4,819個(gè)藥品生產(chǎn)場(chǎng)地受到FDA監(jiān)管，總數(shù)比五年前增加了14%。約42%位于美國(guó)，印度有585個(gè)，比五年前增加了16%，中國(guó)有484個(gè)，比五年前增加了25%，增幅和韓國(guó)、墨西哥排在最前。報(bào)告中有詳細(xì)的國(guó)家地區(qū)分布和變化。

2023財(cái)年，F(xiàn)DA進(jìn)行了776次藥品質(zhì)量保證檢查，比2022財(cái)年完成的548次增加了40%，盡管這個(gè)數(shù)字比新冠疫情前（2019財(cái)年）的1258次下降了超過(guò)38%，但已經(jīng)是疫情后時(shí)代的新高。

2023財(cái)年，F(xiàn)DA因藥品質(zhì)量發(fā)出了94封警告信。下圖顯示了過(guò)去五年按國(guó)家和地區(qū)劃分的警告信趨勢(shì)。值得注意的是，80%的警告信都是發(fā)給OTC生產(chǎn)場(chǎng)地的，這些檢查數(shù)量?jī)H占2023財(cái)年檢查總量的不到20%，超過(guò)一半是關(guān)于洗手液、二甘醇（DEG）或乙二醇（EG）污染的。因此，警告信的年度趨勢(shì)分析的參考價(jià)值會(huì)受到很大影響，識(shí)林的分析中，會(huì)單獨(dú)考慮這部分警告信。

檢查合格率：中國(guó)和印度企業(yè)的數(shù)據(jù)能反映水平嗎？

2023年，F(xiàn)DA生產(chǎn)場(chǎng)地目錄中有25%印度場(chǎng)地接受了檢查，而中國(guó)只有6%。報(bào)告中指出，對(duì)于印度，檢查覆蓋率較高是由有因檢查驅(qū)動(dòng)的，而對(duì)于中國(guó)，報(bào)告則歸咎于旅行限制，導(dǎo)致檢查延遲。（注：FDA的2023財(cái)年是指2022.10.01到2023.09.30）

值得注意的是，報(bào)告中指出，在疫情前（2019財(cái)年）檢查的覆蓋率在32%-39%之間，也就是說(shuō)，如果FDA恢復(fù)疫情前的檢查頻率（如果不是更高的話），對(duì)中國(guó)藥企的檢查應(yīng)該在2023財(cái)年的5-6倍，這種趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)的企業(yè)應(yīng)該已經(jīng)感覺(jué)到了，據(jù)識(shí)林了解，接下來(lái)倆個(gè)月（2024年6-7月），F(xiàn)DA已經(jīng)派出多個(gè)檢查組，在國(guó)內(nèi)多家企業(yè)連續(xù)檢查。

另外，報(bào)告中還統(tǒng)計(jì)了生產(chǎn)場(chǎng)地目錄中不同國(guó)家和地區(qū)最近一次檢查合格的比例，NAI（No Action Indicated）是常說(shuō)的零缺陷，VAI（Voluntary Action Indicated）是自愿整改，通常可以把NAI和VAI視為通過(guò)檢查，而OAI（Official Action Indicated）則表示可能采取官方行動(dòng)，如果沒(méi)有可接受的缺陷回復(fù)和整改，可能收到警告信、進(jìn)口禁令等。從數(shù)字看，中國(guó)企業(yè)的最近一次檢查通過(guò)率高達(dá)95%，遠(yuǎn)高于印度的89%，甚至高于美國(guó)本土企業(yè)和平均水平，僅次于歐洲。

這個(gè)數(shù)字可能反映出我國(guó)企業(yè)過(guò)去在質(zhì)量管理和合規(guī)能力建設(shè)取得的成果，也可能反映出FDA在檢查資源配置上有所側(cè)重。FDA經(jīng)常被美國(guó)國(guó)會(huì)質(zhì)詢場(chǎng)地目錄中的“最近一次”發(fā)生在三年內(nèi)、五年內(nèi)還是十年內(nèi)，相比印度企業(yè)過(guò)去兩年接受的暴風(fēng)驟雨般的檢查，我國(guó)大部分企業(yè)的“最近一次”可能還是疫情前。

無(wú)論如何，中國(guó)企業(yè)檢查通過(guò)率全球第二的結(jié)果，是FDA過(guò)去執(zhí)法尺度的客觀反映，未來(lái)是不是按照這個(gè)尺度，恐怕并不樂(lè)觀。更遺憾的是，我們和印度企業(yè)在這個(gè)數(shù)字上的差異，似乎并沒(méi)有反映到FDA和美國(guó)市場(chǎng)對(duì)中國(guó)制藥質(zhì)量的認(rèn)可度上。

另外，前幾年的報(bào)告會(huì)公布場(chǎng)地檢查分?jǐn)?shù)（Site Inspection Score），這是FDA基于過(guò)去10年藥品質(zhì)量檢查結(jié)果的歷史數(shù)據(jù)計(jì)算的分?jǐn)?shù)，范圍是0-10分，得分越高表示CGMP合規(guī)性越好。FDA在2024年1月23日更新的“MAPP 5014.1 Rev.1 了解 CDER 基于風(fēng)險(xiǎn)的場(chǎng)地選擇模型”中新增一個(gè)評(píng)分指標(biāo)--企業(yè)所在國(guó)家或地區(qū)的企業(yè)合規(guī)歷史，這個(gè)分?jǐn)?shù)就是重要參考。遺憾的是，2023財(cái)年的報(bào)告中并未公布這個(gè)數(shù)據(jù)，最后一次看到中國(guó)的數(shù)據(jù)，是在2020財(cái)年的報(bào)告中：美國(guó)（7.62）、歐盟（7.59）和加拿大（7.56）的平均分高于全球平均，而中國(guó)（7.23）、印度（6.87）和拉丁美洲（6.69）則低于全球平均水平。這個(gè)數(shù)據(jù)，也許更值得關(guān)注。

數(shù)字之外的關(guān)注點(diǎn)：質(zhì)量成熟度和藥品短缺

2022年11月2日至3日舉行的FDA藥品科學(xué)與臨床藥理學(xué)專家委員會(huì)期間，CDER承諾尋求質(zhì)量管理成熟度利益相關(guān)者的意見(jiàn)。2023年，CDER與超過(guò)十個(gè)利益相關(guān)者開(kāi)展交流，并公開(kāi)征求意見(jiàn)（2023年9月15日至12月14日），收到了23條自愿性質(zhì)量管理成熟度計(jì)劃的反饋。通過(guò)2021-2022財(cái)年兩個(gè)QMM試點(diǎn)的經(jīng)驗(yàn)，CDER制定了一個(gè)原型評(píng)估方案，并發(fā)布在2023年8月的白皮書(shū)中。到2024年1月，CDER發(fā)布了自愿性質(zhì)量管理成熟度原型評(píng)估方案的評(píng)估計(jì)劃，針對(duì)參與的企業(yè)，使他們通過(guò)原型評(píng)估方案獲得經(jīng)驗(yàn)，并供FDA評(píng)估。

報(bào)告中還強(qiáng)調(diào)了藥品短缺問(wèn)題，并提出質(zhì)量問(wèn)題仍然是造成藥品短缺的關(guān)鍵因素，而需求的增長(zhǎng)同樣也變得關(guān)鍵（各占40%）