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中國(guó)已經(jīng)提出申請(qǐng)加入PIC/S，后續(xù)中國(guó)GMP也會(huì)進(jìn)行修訂，可以預(yù)見(jiàn)，EU GMP附錄1呈獻(xiàn)的重要性在不斷的加強(qiáng)。

在2022年發(fā)布的EU GMP附錄1中，對(duì)隔離器的使用的描述占據(jù)了很大的一個(gè)篇幅，這是一個(gè)很明顯的趨勢(shì)，對(duì)隔離器的日常使用和確認(rèn)也越來(lái)越受到大家的關(guān)注。

但是只要是隔離器都會(huì)存在泄露，那泄露的標(biāo)準(zhǔn)是多少呢？讓我們一起來(lái)看看各個(gè)法規(guī)，指南，ISO和GB是咋說(shuō)的。

中國(guó)GMP中提及，需要做泄露測(cè)試，但未提及標(biāo)準(zhǔn)。

EU GMP附錄1中，明確要求對(duì)隔離器的泄露測(cè)試要定義的周期內(nèi)執(zhí)行，但未提及具體的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和方法。（PIC/S發(fā)布的PE 009-17:2023版中的描述和歐盟附錄1中的描述一致，不再贅述）

ISPE在2018年發(fā)布的無(wú)菌生產(chǎn)制造設(shè)施指南中也提到，泄露率可以在兩倍工作壓力下進(jìn)行。但并未提及具體的泄露標(biāo)準(zhǔn)。

“9.8.1 Leak Rate Test Methods

Leak rates can be determined by closing the enclosure with gas tight flaps and applying a pressure drop test or a constant pressure test. Both tests are typically performed at double operating pressure.“

PDA TR34:2011中提及：根據(jù)美國(guó)手套箱協(xié)會(huì)提供的數(shù)據(jù)，隔離器的泄露率通過(guò)壓降測(cè)試的結(jié)果為不能超過(guò)腔體容積的0.5%每小時(shí).

ISO10648-2:1994中給出了分級(jí)，（ISO14644-7:2004，GB/T 25915.7:2010，EJ/T 1096:1999對(duì)于密封性的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)都參考ISO10648-2，在這里不再贅述）。

ISO14644-7:2004中對(duì)采用的測(cè)試方法進(jìn)行了推薦。

但是PDA，ISO10648-2和ISO14644-7中的定義真的適合大型生產(chǎn)隔離器嗎？

在ISO10648-2和ISO14644-7的測(cè)試方法（恒壓法和壓降法）中都提到，“the leak rate is measured at the normal operating pressure (usually about 250pa) for checking during operation use, and 1000Pa for the acceptance test”。顯然，這個(gè)測(cè)試要求更適用于手套箱/手套等，并不適合大型生產(chǎn)隔離器，也與ISPE中提及的兩倍壓力相悖。那么對(duì)于大型生產(chǎn)隔離器來(lái)說(shuō)，就沒(méi)有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)在各大隔離器制造商會(huì)提供0.5%，1%，2%，3%的各種型號(hào)供藥廠選擇，當(dāng)然泄露率越低越好，但是泄露率越低，維護(hù)成本就越好，是不是有必要要求所有隔離器的泄露率都在0.5%或1%以內(nèi)呢？

讓我們來(lái)?yè)Q個(gè)思路來(lái)看隔離器的泄露率。對(duì)于“無(wú)菌“制劑生產(chǎn)來(lái)說(shuō)，隔離器要進(jìn)行泄露測(cè)試的初衷是為了保證無(wú)菌，同時(shí)也是為了對(duì)操作人員的安全。那么我們不妨來(lái)從EHS方向來(lái)看看。

當(dāng)隔離器用于無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，正壓無(wú)毒隔離器的應(yīng)用的泄露率就需要更多的關(guān)注于雙氧水的泄露對(duì)操作人員產(chǎn)生的影響。

在GBZ2.1:2007對(duì)過(guò)氧化氫的OELs的要求為PT-TWA 小于1.5mg/m3。將mg/m3換算成ppm時(shí)，1.5mg/m3= 0.9885 ppm。

假定隔離器的體積為15m3，房間體積為150 m3，換氣次數(shù)為10/h。那么我們來(lái)計(jì)算一下，假定腔體雙氧水濃度維持在800ppm，在不同的泄露率的情況下，我們算一下泄露到房間的雙氧水的ppm值。

注：按照房間換氣次數(shù)，每小時(shí)產(chǎn)生空氣的容積為100m3/h

從以上結(jié)果可以看出，當(dāng)房間換氣次數(shù)在10/h的時(shí)候，即時(shí)時(shí)在3%的泄露率的情況下，也雙氧水的濃度也是小于0.5ppm。當(dāng)房間換氣次數(shù)增加時(shí)，那么雙氧水的濃度會(huì)更低。同理可以計(jì)算出不同的腔體濃度，體積，房間體積和換氣次數(shù)下的泄露到房間的雙氧水的濃度。

隨著隔離器技術(shù)的不斷應(yīng)用和升級(jí)，腔體的密封性會(huì)越來(lái)越好，但是我們也需要考慮維護(hù)成本。大家可以根據(jù)需要進(jìn)行理性合理的選擇。