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摘  要 / Abstract

 

本文歸納對(duì)比了中國(guó)、美國(guó)、歐盟及日本以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品的定義、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、注冊(cè)審評(píng)機(jī)制及相關(guān)注冊(cè)法規(guī)的差異，并結(jié)合我國(guó)藥械組合產(chǎn)品研發(fā)和注冊(cè)過程中遇到的問題，提出了完善申請(qǐng)人與監(jiān)管部門的溝通交流、藥械組合產(chǎn)品的屬性界定、注冊(cè)申報(bào)的技術(shù)要求、藥械聯(lián)合審評(píng)的協(xié)調(diào)機(jī)制等方面的建議，以期為促進(jìn)我國(guó)以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品法規(guī)監(jiān)管體系建設(shè)提供參考。

 

This article summarizes and compares the definitions, regulatory agencies, review mechanisms, and relevant regulations of drug-led drug-device combination products among China, the United States, the European Union and Japan. It also addresses issues encountered during the R&D and registration process of such combination products in China. Feasible suggestions are provided on communication between applicants and regulatory authorities, attribute definition of drug-device combination products, technical requirements for registration applications, and coordination mechanism of the joint review between the Center for Drug Evaluation (CDE) and the Center for Medical Device Evaluation (CMDE). The aim is to provide references for promoting the development of the regulatory systems for drug-led drug-device combination products in China.

 

關(guān) 鍵 詞 / Key words

 

藥械組合產(chǎn)品；注冊(cè)法規(guī)；非單一實(shí)體；組合包裝；標(biāo)簽交叉引用

 

drug-device combination products; registration regulations; non-single entity; co-package; cross-labeling

 

隨著醫(yī)藥技術(shù)的跨領(lǐng)域發(fā)展，以及對(duì)給藥便利、劑量管理和診治結(jié)合等問題的日益關(guān)注，近年來藥械組合產(chǎn)品的研制應(yīng)用類型和在研品種數(shù)量日益增多，且呈現(xiàn)前所未有的新穎性、多樣性和復(fù)雜性。藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評(píng)價(jià)研究已被納入中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃的第一批重點(diǎn)研究項(xiàng)目[1]，是亟需解決的監(jiān)管新挑戰(zhàn)之一。在各種類型的藥械組合應(yīng)用中，以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品的創(chuàng)新，已經(jīng)成為該領(lǐng)域創(chuàng)新發(fā)展的重點(diǎn)方向，包括藥品與特定給藥裝置、劑量管理裝置及數(shù)字化裝置的組合應(yīng)用，針對(duì)特定靶點(diǎn)的體外診斷試劑與治療藥品配合的精準(zhǔn)治療等。為支持我國(guó)藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)法規(guī)體系的建設(shè)和完善，解決當(dāng)前藥械組合產(chǎn)品研制注冊(cè)中突出的監(jiān)管科學(xué)問題，中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開發(fā)工作委員會(huì)（R&D-Based Pharmaceutical Association Committee under the China Association of Enterprises with Foreign Investment，RDPAC）監(jiān)管科學(xué)工作組設(shè)立了藥械組合產(chǎn)品工作小組，對(duì)我國(guó)與國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)的其他主要國(guó)家和地區(qū)的藥械組合產(chǎn)品相關(guān)注冊(cè)法規(guī)進(jìn)行了歸納和對(duì)比研究，并在RDPAC 會(huì)員范圍內(nèi)開展了此類產(chǎn)品注冊(cè)過程中存在的挑戰(zhàn)和建議的問卷調(diào)查。本文結(jié)合上述法規(guī)對(duì)比研究和會(huì)員問卷結(jié)果分析，對(duì)申請(qǐng)人與監(jiān)管部門的溝通交流、藥械組合產(chǎn)品的屬性界定、注冊(cè)申報(bào)的技術(shù)要求、藥械聯(lián)合審評(píng)的協(xié)調(diào)機(jī)制等方面提出可行性建議，以期為促進(jìn)我國(guó)以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管科學(xué)研究及法規(guī)體系建設(shè)提供參考。

 

1、中國(guó)、美國(guó)、歐盟及日本的藥械組合產(chǎn)品定義對(duì)比

 

1.1 中國(guó)

 

《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》[2] 中定義：“藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個(gè)單一實(shí)體生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品。”在注冊(cè)管理方面規(guī)定：“以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)按照藥品有關(guān)要求申報(bào)注冊(cè)；以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)療器械有關(guān)要求申報(bào)注冊(cè)。”上述定義強(qiáng)調(diào)藥械組合產(chǎn)品應(yīng)為單一實(shí)體，單獨(dú)的藥品和單獨(dú)的醫(yī)療器械納入一個(gè)組合包裝、可單獨(dú)售賣的藥品和醫(yī)療器械在說明書中的交叉引用等情形則不在定義范圍內(nèi)，實(shí)踐中尚缺乏適用的注冊(cè)途徑且存在監(jiān)管爭(zhēng)議[3-4]。我國(guó)藥械組合產(chǎn)品根據(jù)作用分為以藥品為主或者以醫(yī)療器械為主，據(jù)此按照藥品或者醫(yī)療器械注冊(cè)管理。

 

1.2 美國(guó)

 

美國(guó)《聯(lián)邦法規(guī)匯編》（Code of Federal Regulation） 第21 章（21 CFR）[5] 規(guī)定的組合產(chǎn)品范圍廣泛，除了藥械組合外，藥品與藥品的組合以及醫(yī)療器械與醫(yī)療器械的組合亦在范圍內(nèi)，指由兩種或兩種以上不同類型的醫(yī)療產(chǎn)品組成的產(chǎn)品[ 即藥品、醫(yī)療器械和（或）生物制品的相互結(jié)合]。組合產(chǎn)品主要包括：①兩種或以上規(guī)制組件，即藥品與醫(yī)療器械、生物制品與醫(yī)療器械、藥品與生物制品以及藥品、醫(yī)療器械、生物制品，通過物理、化學(xué)或其他方式組合或混合為單一實(shí)體生產(chǎn)的產(chǎn)品。②兩種或兩種以上獨(dú)立產(chǎn)品納入一個(gè)包裝或作為一個(gè)單元包裝，由藥品與醫(yī)療器械、醫(yī)療器械與生物制品以及生物制品與藥品組成。③根據(jù)其研究計(jì)劃或擬定標(biāo)簽內(nèi)容，分別包裝的藥品、醫(yī)療器械或生物制品，僅與已批準(zhǔn)的特定藥品、醫(yī)療器械或生物制品共同使用，且兩者都需要達(dá)到預(yù)期用途、適應(yīng)癥或效果。值得注意的是，一旦組合獲得批準(zhǔn)，需更改已批準(zhǔn)產(chǎn)品的標(biāo)簽，即說明書中組合使用的內(nèi)容。④根據(jù)其擬定標(biāo)簽，分別包裝的臨床試驗(yàn)用藥品、醫(yī)療器械或生物制品，僅與另一特定臨床試驗(yàn)用藥品、醫(yī)療器械或生物制品共同使用，兩者都需要達(dá)到預(yù)期用途、適應(yīng)癥或效果。

 

由上可知，美國(guó)將非單一實(shí)體的組合也納入定義中，藥品和醫(yī)療器械以及生物制品的組合包裝、藥品和醫(yī)療器械以及生物制品的說明書中交叉引用等情形都在組合產(chǎn)品定義范圍內(nèi)。此外，美國(guó)的組合產(chǎn)品是按照組合產(chǎn)品的主要作用模式（primary mode of action，PMOA）確定產(chǎn)品的主審部門。

 

1.3 歐盟

 

根據(jù)歐盟醫(yī)療器械法規(guī)M D R ( EU 2 0 1 7 / 7 4 5 ) [ 6 ]、2001/83/EC 指令[7] 和法規(guī)（EC） 726/2004[8] 規(guī)定，歐盟將藥械組合產(chǎn)品分為以下幾種類型：①藥品起輔助作用的一體式藥械組合產(chǎn)品。②藥品起主要作用的一體式藥械組合產(chǎn)品。③給藥器械部分不可重復(fù)使用且專用于與藥品組合一體上市的組合產(chǎn)品。④其他情況的給藥器械組合（聯(lián)用）。

 

與我國(guó)相似，歐盟對(duì)藥械組合產(chǎn)品的定義也以藥品作用為主予以分類，與之相應(yīng)的注冊(cè)管理情況見表1[9]。與我國(guó)不同的是，盡管歐盟的定義中未列明非單一實(shí)體的組合情形，但歐盟注冊(cè)實(shí)踐中允許藥品和給藥器械組合包裝、藥品和給藥器械的說明書交叉引用等非單一實(shí)體組合情形。

 

1.4 日本

 

日本厚生勞動(dòng)?。∕inistry of Health, Labor and Welfare，MHLW）發(fā)布的行政通知《關(guān)于組合產(chǎn)品的批準(zhǔn)申請(qǐng)的處理》及其修正[10] 將藥械組合產(chǎn)品定義為：已按照藥品、醫(yī)療器械或者再生醫(yī)療等制品單獨(dú)上市的藥物、醫(yī)療器械或者再生醫(yī)療等制品，將其中兩種及兩種以上不同種類的產(chǎn)品組合成一種藥品、醫(yī)療器械或者再生醫(yī)療等制品上市銷售的產(chǎn)品。這種藥械組合產(chǎn)品主要包括：①成套產(chǎn)品（構(gòu)成組合產(chǎn)品的藥物、醫(yī)療器械或者再生醫(yī)療等制品并非不可分割的單一實(shí)體，而是分別可獨(dú)立流通的藥品、醫(yī)療器械或再生醫(yī)療等制品），此類產(chǎn)品組合須有充分的臨床必要性，否則不予批準(zhǔn)。②集合產(chǎn)品（注射劑與溶劑等組合產(chǎn)品，包括未預(yù)先組裝注射給藥裝置的單一容器中填充的藥品、單獨(dú)上市時(shí)不屬于醫(yī)療器械的吸入用藥品的容器等）。③集合產(chǎn)品之外，與藥物構(gòu)成單一實(shí)體不可分割的醫(yī)療器械等不可單獨(dú)上市的組合產(chǎn)品。

 

與我國(guó)不同，日本將非單一實(shí)體的藥械組合也納入定義中，并且藥械組合的定義也適用于再生醫(yī)療等制品，即基因治療、細(xì)胞治療、組織工程產(chǎn)品等。此外，日本相關(guān)監(jiān)管部門根據(jù)藥械組合的主要功能、目的，判斷單一實(shí)體組合產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照藥品、醫(yī)療器械或者再生醫(yī)療等制品進(jìn)行管理。需要注意的是，成品生產(chǎn)場(chǎng)地之外的其他生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)的構(gòu)成組合產(chǎn)品的藥品、醫(yī)療器械、再生醫(yī)療等制品，不需單獨(dú)取得上市許可、進(jìn)行認(rèn)證及報(bào)告[10]。

 

1.5 中國(guó)、美國(guó)、歐盟及日本藥械組合產(chǎn)品定義的比較

 

由上可見，中國(guó)、美國(guó)、歐盟及日本對(duì)藥械組合產(chǎn)品的定義和范圍各有不同，其中我國(guó)的定義和范圍不包含非單一實(shí)體的組合情形。本文對(duì)上述國(guó)家和地區(qū)藥械組合產(chǎn)品的定義范圍進(jìn)行了歸納對(duì)比，見表2。

 

2、中國(guó)、美國(guó)、歐盟及日本的藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管機(jī)構(gòu)

 

2.1 中國(guó)

 

我國(guó)藥械組合產(chǎn)品由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局監(jiān)管。其中，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心（以下簡(jiǎn)稱標(biāo)管中心）承擔(dān)藥械組合產(chǎn)品的屬性界定工作，申請(qǐng)人可查詢標(biāo)管中心公開發(fā)布的藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果作為擬申報(bào)藥械組合產(chǎn)品屬性的評(píng)估參考。對(duì)于申請(qǐng)人難以評(píng)估確定管理屬性的情形，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在申報(bào)注冊(cè)前向標(biāo)管中心申請(qǐng)藥械組合產(chǎn)品屬性界定[2]。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱器審中心）承擔(dān)藥械組合產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)工作。以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品的注冊(cè)申請(qǐng)由藥審中心牽頭進(jìn)行審評(píng)，需要聯(lián)合審評(píng)的，藥審中心將注冊(cè)申報(bào)資料轉(zhuǎn)交器審中心同步進(jìn)行審評(píng)。對(duì)于聯(lián)合審評(píng)的藥械組合產(chǎn)品，藥審中心與器審中心應(yīng)當(dāng)協(xié)同開展申報(bào)產(chǎn)品的溝通咨詢等工作。雙方分別對(duì)相應(yīng)部分的安全性、有效性及質(zhì)量可控性出具審評(píng)報(bào)告，并明確審評(píng)結(jié)論，由牽頭單位進(jìn)行匯總并作出總體評(píng)價(jià)，出具總體審評(píng)結(jié)論后轉(zhuǎn)入國(guó)家藥監(jiān)局進(jìn)行行政審批?？梢?，對(duì)于以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品，我國(guó)已設(shè)立了的專門的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，并明確了相關(guān)機(jī)構(gòu)在屬性界定、注冊(cè)審評(píng)審批方面的職能。

 

2.2 美國(guó)

 

美國(guó)基于1990 年《安全醫(yī)療器械法》（Safe Medical Devices Act of 1990）[11] 在《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（Federal Food, Drug and Cosmetic Act）新增的第503（g）[21 USC 353（g）]條款， 要求美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 指定其一個(gè)部門對(duì)藥品、醫(yī)療器械及生物制品構(gòu)成的組合產(chǎn)品上市前審評(píng)和監(jiān)管具有主要管轄權(quán)。此后FDA 在1991 年11 月21 日聯(lián)邦公報(bào)[12] 中發(fā)布的一項(xiàng)最終規(guī)則確立了實(shí)施該條款的程序。根據(jù)組合產(chǎn)品的PMOA 是來自藥品還是醫(yī)療器械，確定對(duì)該產(chǎn)品具有主要管轄權(quán)的中心。PMOA 來自藥品，則該組合產(chǎn)品由藥品審評(píng)和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 或生物制品審評(píng)與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research, CBER）負(fù)責(zé)主審。PMOA 來自醫(yī)療器械，則由醫(yī)療器械和放射健康中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH） 負(fù)責(zé)主審。主審部門負(fù)責(zé)審評(píng)過程的一般事務(wù)以及與申請(qǐng)人的所有溝通。申請(qǐng)人應(yīng)確定其產(chǎn)品本身的監(jiān)管狀態(tài)，但也允許與監(jiān)管部門聯(lián)系，以獲得監(jiān)管部門有約束力的決定或需要考慮的其他建議。若申請(qǐng)人對(duì)基于PMOA 的管轄權(quán)分配有異議，可提交界定申請(qǐng)（request for designation，RFD） 或預(yù)界定申請(qǐng)（Pre-RFD），如果申請(qǐng)人提交Pre-RFD，藥械組合產(chǎn)品辦公室（Office of Combination Product，OCP）將根據(jù)具體的Pre-RFD 中提供的信息對(duì)組合產(chǎn)品進(jìn)行初步分類或管轄評(píng)估，并在60 個(gè)日歷日內(nèi)提供非正式的反饋。如果申請(qǐng)人提交了RFD，OCP 在收到RFD 的5 個(gè)工作日內(nèi)將審評(píng)提交文件的完整性，并確定RFD 是否包含所需信息。FDA 在60 個(gè)日歷日內(nèi)發(fā)送認(rèn)定函。該認(rèn)定函是FDA 對(duì)RFD 的正式回復(fù)，是關(guān)于分類和中心分配的有約束力的決定。此外，根據(jù)21 CFR 3.8（b）的要求，如果FDA 未在RFD 備案后的60個(gè)日歷日內(nèi)發(fā)布認(rèn)定函，則申請(qǐng)人關(guān)于產(chǎn)品分類或分配的建議將被視為申請(qǐng)人指定的分類或分配。

 

藥械組合產(chǎn)品的審評(píng)過程涉及FDA 的多中心參與，審評(píng)整體有效性取決于各方合作和互動(dòng)的實(shí)際有效性。對(duì)此，2022 年FDA 發(fā)布的組合產(chǎn)品上市前路徑指導(dǎo)原則[13] 中給出了當(dāng)前FDA對(duì)組合產(chǎn)品上市前審查原則的考慮，提供了組合產(chǎn)品的通用和概況信息，包括組合產(chǎn)品的定義、FDA 內(nèi)部機(jī)構(gòu)的協(xié)調(diào)、申請(qǐng)人與FDA 之間關(guān)于組合產(chǎn)品監(jiān)管的溝通、FDA 如何開展組合產(chǎn)品上市前審評(píng)、FDA 如何確定適當(dāng)?shù)纳鲜星吧暾?qǐng)路徑等。此外，還給出5項(xiàng)組合產(chǎn)品上市前路徑分析示例。

 

2002 年，F(xiàn)DA 遵循《醫(yī)療器械用戶費(fèi)用和現(xiàn)代化法案》（Medical Device User Fee and Modernization Act of 2002）[14]設(shè)立了OCP 并根據(jù)《醫(yī)療器械使用者付費(fèi)和現(xiàn)代化法案》賦予OCP 涵蓋組合產(chǎn)品監(jiān)管全生命周期的廣泛責(zé)任。OCP 為行業(yè)和FDA 審查員提供資源，以確保及時(shí)有效的上市前審評(píng)、一致的上市后監(jiān)管以及組合產(chǎn)品的爭(zhēng)議解決，并審查和更新指南和協(xié)議。OCP 的職責(zé)主要包括：① FDA 員工和行業(yè)組合產(chǎn)品問題的主要聯(lián)系人。②制定法規(guī)、指南和標(biāo)準(zhǔn)操作程序以明確組合產(chǎn)品監(jiān)管。③界定藥品、醫(yī)療器械、生物制品或組合產(chǎn)品分類，指定CDER、CBER 或CDRH 進(jìn)行上市前審查和上市后安全監(jiān)督。④協(xié)調(diào)FDA 多個(gè)中心的審評(píng)，確保對(duì)組合產(chǎn)品及時(shí)有效的審評(píng)。⑤監(jiān)督上市后安全，以保護(hù)患者免受與市場(chǎng)上的組合產(chǎn)品相關(guān)的潛在健康風(fēng)險(xiǎn)。⑥促進(jìn)有關(guān)組合產(chǎn)品上市前審評(píng)及時(shí)性的爭(zhēng)議解決。⑦更新針對(duì)組合產(chǎn)品工作分配的協(xié)議、指導(dǎo)文件或做法。⑧向相關(guān)部門提交關(guān)于該辦公室活動(dòng)和影響的年度報(bào)告。⑨為FDA員工和受監(jiān)管的行業(yè)提供有關(guān)組合產(chǎn)品監(jiān)管的培訓(xùn)[15]。

 

相較于我國(guó)，美國(guó)對(duì)于藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管的顯著特點(diǎn)是設(shè)立了專門針對(duì)組合產(chǎn)品的、責(zé)任廣泛的、具有資源協(xié)調(diào)能力和爭(zhēng)議解決機(jī)制的辦公室即OCP。此外，OCP 對(duì)申請(qǐng)人提交的RFD或Pre-RFD采取高效的辦理程序，OCP 需在60 個(gè)日歷日內(nèi)反饋，超過60 個(gè)日歷日則默許申請(qǐng)人提議。

 

2.3 歐盟

 

歐盟藥品或醫(yī)療器械的法律框架中并沒有組合產(chǎn)品的單一定義， 是根據(jù)組合產(chǎn)品的主要作用方式?jīng)Q定其以藥品或者醫(yī)療器械進(jìn)行監(jiān)管[9]。參與組合產(chǎn)品監(jiān)管和評(píng)估的機(jī)構(gòu)包括歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、歐盟委員會(huì)（European Commission，EC）、負(fù)責(zé)管轄組合產(chǎn)品的藥品構(gòu)成部分的歐盟成員國(guó)國(guó)家主管機(jī)構(gòu)（national competent authority，NCA） 和構(gòu)成組合產(chǎn)品醫(yī)療器械部分的公告機(jī)構(gòu)（notified bodies，NB）。其中，EMA 和NCA 根據(jù)歐盟藥品注冊(cè)的集中程序、分散程序、互認(rèn)程序等，負(fù)責(zé)對(duì)藥品進(jìn)行監(jiān)管，而NB 則是EC 指定的醫(yī)療器械上市前對(duì)其符合性進(jìn)行評(píng)估的組織。

 

MDR（EU 2017/745）[6]第1（8）條款描述了組合產(chǎn)品中藥品構(gòu)成部分的監(jiān)管框架：①若藥品作用是輔助性的，則組合產(chǎn)品按照醫(yī)療器械監(jiān)管，必須符合歐洲合格認(rèn)證（Conformité Européenne），NB 在組合產(chǎn)品頒發(fā)證書之前，必須就輔助藥物的質(zhì)量、安全性和有效性征求EMA 的科學(xué)意見。②若藥品作用是主要的，則組合產(chǎn)品按照藥品管理并由EMA 及NCA 監(jiān)管。MDR（EU 2017/745） 規(guī)定的一般安全和性能要求（general safety and performance requirements，GSPR）適用于構(gòu)成組合產(chǎn)品的醫(yī)療器械部分。

 

歐盟對(duì)組合產(chǎn)品的屬性界定也是基于產(chǎn)品的主要作用原理，但相較于美國(guó)和我國(guó)，歐盟法規(guī)對(duì)藥械組合產(chǎn)品的屬性界定及每個(gè)組成部分具有更為詳細(xì)和復(fù)雜的審批程序。當(dāng)NCA 無法對(duì)組合產(chǎn)品的法規(guī)適用做出明確判斷時(shí)，則需咨詢EC 并由其裁定，同時(shí)還可能會(huì)適當(dāng)咨詢EMA、歐洲化學(xué)品管理局（European Chemical Agency）、歐洲食品安全局（European Food Safety Authority） 的意見。根據(jù)MDR（EU 2017/745） 第103 條， 歐盟成立了由各成員國(guó)代表組成的、并由EC 代表擔(dān)任主要負(fù)責(zé)人的醫(yī)療器械協(xié)調(diào)小組（medical device coordination group，MDCG）解決產(chǎn)品的屬性界定問題。EMA 發(fā)布《根據(jù)醫(yī)療器械法規(guī)（EU）2017/745 關(guān)于醫(yī)療器械和醫(yī)藥產(chǎn)品之間邊界的指南》[Guidance on Borderline between Medical Devices and Medicinal Products under Regulation (EU)2017/745 on Medical Devices][16]解釋了組合產(chǎn)品的界定邏輯，并舉例說明各分類下組合產(chǎn)品的品種， 以支持MDR（EU2017/745）在整個(gè)歐盟的統(tǒng)一申請(qǐng)事項(xiàng)。在技術(shù)要求方面，EMA發(fā)布《藥械組合產(chǎn)品質(zhì)量要求指導(dǎo)原則》（ Quality Documentation for Medicinal Products when used with a Medical Device – Scientific Guideline）[17] 全面描述了向EMA 提交藥械組合產(chǎn)品上市許可申請(qǐng)的流程和資料要求，提供了藥械組合產(chǎn)品審評(píng)流程的相關(guān)問答，以保證歐盟范圍內(nèi)統(tǒng)一的藥械組合產(chǎn)品界定和申請(qǐng)流程，并建立了加強(qiáng)各監(jiān)管機(jī)構(gòu)間溝通交流的工作組模式。此外，該工作組根據(jù)專業(yè)領(lǐng)域下設(shè)多個(gè)小組，對(duì)各自專業(yè)領(lǐng)域提供建議并起草相關(guān)指南。

 

可見，歐盟的藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管既關(guān)乎整個(gè)歐盟的統(tǒng)一性，又關(guān)乎各成員國(guó)監(jiān)管當(dāng)局的分別管轄。歐盟對(duì)藥械組合產(chǎn)品制定了詳細(xì)的咨詢、界定及審評(píng)的程序和技術(shù)要求，并重視各監(jiān)管方和相關(guān)方的協(xié)調(diào)。

 

2.4 日本

 

日本對(duì)藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管部門為MHLW 和日本藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）。MHLW 是日本藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管的最高權(quán)力機(jī)構(gòu)。MHLW 制定和發(fā)布組合產(chǎn)品相關(guān)的法律法規(guī)，但不負(fù)責(zé)具體的行政和技術(shù)評(píng)價(jià)及監(jiān)管。PMDA根據(jù)2002 年修訂的《關(guān)于確保藥品、醫(yī)療器械等的質(zhì)量、有效性及安全性等的法律》和《特殊法人等整理合理化計(jì)劃》[18] 于2004 年4 月1 日成立。PMDA受MHLW 管轄，其職責(zé)包括藥品和醫(yī)療器械的健康受害救濟(jì)事務(wù)、安全對(duì)策事務(wù)以及許可審查事務(wù)。藥械組合產(chǎn)品的注冊(cè)審評(píng)屬于PMDA 的許可審查事務(wù)。PMDA 的審評(píng)職能大致相當(dāng)于我國(guó)藥審中心與器審中心職能的集合，負(fù)責(zé)相關(guān)咨詢、受理、審評(píng)以及開展相應(yīng)檢查。

 

PMDA 未專門設(shè)立組合產(chǎn)品的審評(píng)和評(píng)估機(jī)構(gòu)，而是按照申請(qǐng)人擬定的類型（藥品、醫(yī)療器械、再生醫(yī)療等制品）由PMDA下設(shè)的藥品、醫(yī)療器械審評(píng)部門對(duì)應(yīng)進(jìn)行審評(píng)工作。組合產(chǎn)品的界定以產(chǎn)品的主要作用方式劃分，未專門制定申請(qǐng)界定組合或非組合產(chǎn)品的申請(qǐng)程序。由申請(qǐng)人決定相關(guān)組合產(chǎn)品的類型（藥品、醫(yī)療器械或再生醫(yī)療等制品），PMDA 提供咨詢，具體審評(píng)路徑將根據(jù)其組合產(chǎn)品的類型進(jìn)行分配。對(duì)于難以判斷產(chǎn)品是否為藥械組合產(chǎn)品或者該組合產(chǎn)品是否對(duì)應(yīng)藥品、醫(yī)療器械或再生醫(yī)療等制品的，申請(qǐng)人可咨詢MHLW醫(yī)藥食品安全局的評(píng)價(jià)和許可部門或醫(yī)療器械/ 細(xì)胞和組織產(chǎn)品辦公室[10]。

 

與我國(guó)相比，日本PMDA 既負(fù)責(zé)藥品審評(píng)，也負(fù)責(zé)醫(yī)療器械審評(píng)，涉及藥品與醫(yī)療器械的聯(lián)合審評(píng)工作更易達(dá)成協(xié)調(diào)。與我國(guó)、美國(guó)和歐盟不同，日本未制定申請(qǐng)人提出界定組合產(chǎn)品管理屬性的申請(qǐng)程序，相關(guān)界定問題能夠通過向PMDA 和MHLW 提出咨詢的方式予以解決。對(duì)于非單一實(shí)體的組合情形，日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)強(qiáng)調(diào)其必須具備充分的臨床必要性。

 

2.5 中國(guó)、美國(guó)、歐盟及日本藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管情況比較

 

由上可見，中國(guó)、美國(guó)、歐盟及日本對(duì)藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管方式和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的組織形式各有不同，本文對(duì)上述國(guó)家和地區(qū)與我國(guó)藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管框架進(jìn)行了比較，見表3。美國(guó)監(jiān)管框架的最大特點(diǎn)是設(shè)有專門管理組合產(chǎn)品的管理機(jī)構(gòu)，且其職能廣泛。歐盟的監(jiān)管框架則更多體現(xiàn)在既確保整個(gè)歐盟監(jiān)管的統(tǒng)一性，又顧及各成員國(guó)監(jiān)管的獨(dú)立性。日本的監(jiān)管框架下藥品和醫(yī)療器械的主要監(jiān)管工作都由PMDA 管理，較易協(xié)調(diào)多部門審評(píng)等工作。

 

 

3、關(guān)于我國(guó)以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品研發(fā)注冊(cè)過程中的挑戰(zhàn)及思考

 

2022 年RDPAC 在其會(huì)員公司范圍內(nèi)開展的以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品研發(fā)注冊(cè)過程中存在的挑戰(zhàn)和建議的問卷調(diào)查結(jié)果顯示：我國(guó)尚缺乏針對(duì)“非單一實(shí)體”的藥械組合情形的法規(guī)依據(jù)，導(dǎo)致業(yè)界難以順利研發(fā)注冊(cè)，包括“藥械組合包裝”“藥械說明書標(biāo)簽交叉引用”等問題，均有待法規(guī)監(jiān)管的范圍覆蓋到單獨(dú)藥品和單獨(dú)醫(yī)療器械構(gòu)成的非單一實(shí)體組合產(chǎn)品。此外，以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品相關(guān)的溝通交流機(jī)制、藥械聯(lián)合審評(píng)機(jī)制、注冊(cè)受理審查和審評(píng)流程及技術(shù)要求等，也是業(yè)界較為關(guān)注并期待進(jìn)一步改進(jìn)和完善的問題。本文對(duì)問卷調(diào)查結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)，具體情況如下。

 

3.1 亟需完善非單一實(shí)體的組合產(chǎn)品定義及注冊(cè)要求

 

如前述，我國(guó)現(xiàn)行藥械組合產(chǎn)品的法規(guī)定義[2] 僅涵蓋了單一實(shí)體的藥械組合產(chǎn)品，可獨(dú)立上市的藥品和醫(yī)療器械組合的非單一實(shí)體產(chǎn)品則不在范圍內(nèi)。例如，藥械組合包裝即將單獨(dú)注冊(cè)的藥品和單獨(dú)注冊(cè)的醫(yī)療器械納入一個(gè)市售包裝，以便患者和醫(yī)療人員組合使用；藥械說明書標(biāo)簽交叉引用，即單獨(dú)注冊(cè)的藥品和單獨(dú)注冊(cè)的醫(yī)療器械的說明書中相互引用二者組合使用的內(nèi)容，以便患者和醫(yī)療人員通過說明書獲得特定藥品和特定醫(yī)療器械組合使用的必要指導(dǎo)等。由于尚缺乏法規(guī)定義和依據(jù)，此類產(chǎn)品無法被界定為藥械組合產(chǎn)品，不能按照藥械組合注冊(cè)管理，沒有適用的注冊(cè)途徑和明確的監(jiān)管要求及技術(shù)要求。例如要求配合使用的藥品和含軟件類醫(yī)療器械須同時(shí)分別申報(bào)注冊(cè)，導(dǎo)致此類創(chuàng)新組合產(chǎn)品較難在我國(guó)開展研發(fā)或引進(jìn)。

 

對(duì)此，基于問卷調(diào)查本文形成了幾點(diǎn)建議：①可結(jié)合產(chǎn)業(yè)發(fā)展情況借鑒其他國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管實(shí)踐[5，19]，完善我國(guó)藥械組合產(chǎn)品的定義，將“非單一實(shí)體”納入藥械組合產(chǎn)品管理。②盡快制定“非單一實(shí)體”藥械組合使用產(chǎn)品的溝通交流和注冊(cè)申報(bào)程序與要求，并根據(jù)其特點(diǎn)制定受理審查指南和審評(píng)要求等文件，以作指導(dǎo)。此外，針對(duì)藥械組合包裝的建議為：①盡快明晰藥械組合包裝的法規(guī)定義并將其納入藥械組合產(chǎn)品范圍，明確藥械組合包裝的注冊(cè)路徑和受理審查、審評(píng)審批的行政要求和技術(shù)要求。②制定藥械組合包裝的說明書標(biāo)簽要求和上市后監(jiān)管規(guī)范，包括組合包裝上如何適用藥品追溯碼和醫(yī)療器械唯一標(biāo)識(shí)等。針對(duì)藥械說明書標(biāo)簽交叉引用的建議為：①將單獨(dú)注冊(cè)的藥品和單獨(dú)注冊(cè)的醫(yī)療器械的說明書標(biāo)簽交叉引用情形納入藥械組合產(chǎn)品的定義和范圍。②基于用藥管理軟硬件的專用或兼容特點(diǎn)，制定適用的注冊(cè)流程和技術(shù)要求。③對(duì)說明書標(biāo)簽交叉引用制定合理的撰寫或核準(zhǔn)規(guī)范。

 

3.2 明確單一實(shí)體的組合產(chǎn)品的研發(fā)注冊(cè)和審評(píng)要求

 

根據(jù)問卷調(diào)查結(jié)果本文總結(jié)了以藥品作用為主的單一實(shí)體藥械組合產(chǎn)品的審評(píng)相關(guān)問題，包括：在其他國(guó)家和地區(qū)按照藥械組合產(chǎn)品管理的產(chǎn)品，在我國(guó)被界定為藥品而非藥械組合產(chǎn)品，導(dǎo)致境內(nèi)外的監(jiān)管要求存在差異進(jìn)而影響注冊(cè)申報(bào)。例如，預(yù)灌封注射裝置、吸入制劑裝置等給藥裝置的器械部分被按照直接接觸藥品的包裝材料審評(píng)管理。隨著新技術(shù)的發(fā)展，給藥裝置趨向于智能化和多樣化，不宜將給藥裝置按照直接接觸藥品的包裝材料審評(píng)管理。此外，還有些組合產(chǎn)品難以簡(jiǎn)單套用藥品或者醫(yī)療器械的審評(píng)要求，應(yīng)仔細(xì)考察其組合特性，確需藥審中心和器審中心聯(lián)合工作的，應(yīng)在溝通交流、受理、通用名核準(zhǔn)、審評(píng)、檢驗(yàn)、核查、審批直至上市后監(jiān)管等方面予以統(tǒng)一協(xié)調(diào)。

 

針對(duì)上述問題，建議：①進(jìn)一步細(xì)化單一實(shí)體的產(chǎn)品中，哪些產(chǎn)品應(yīng)按照藥械組合產(chǎn)品管理的界定邏輯和示例，并予以發(fā)布。②制定明確的藥械組合產(chǎn)品分類目錄，對(duì)于判斷依據(jù)成熟的品類及時(shí)予以總結(jié)公布并說明界定依據(jù)，還可列舉各品類的適用范圍、結(jié)構(gòu)組成和實(shí)例等。③制定發(fā)布專門的規(guī)范性文件，重點(diǎn)解決現(xiàn)有藥品和醫(yī)療器械審評(píng)要求和監(jiān)管方式難以適用的特殊組合產(chǎn)品。

 

3.3 完善藥械組合產(chǎn)品溝通交流機(jī)制和法規(guī)體系建設(shè)

 

隨著藥械的創(chuàng)新發(fā)展，新型藥械組合產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)會(huì)出現(xiàn)更多新問題，對(duì)此，申請(qǐng)人需要與藥審中心和器審中心共同溝通尋求新的解決方法。各國(guó)和地區(qū)的藥械組合分類和要求也存在差異，對(duì)新型藥械組合產(chǎn)品全球同步開發(fā)帶來更多挑戰(zhàn)。此外，藥品審評(píng)和醫(yī)療器械審評(píng)的工作程序和技術(shù)要求之間也需要相互溝通協(xié)調(diào)以確保良好銜接。

 

因此，針對(duì)藥械組合的各種情形，確需建立完善藥品審評(píng)和醫(yī)療器械審評(píng)之間的全程多專業(yè)聯(lián)席溝通交流機(jī)制，包括：①優(yōu)化現(xiàn)有制度，制定藥械聯(lián)席溝通交流機(jī)制，協(xié)調(diào)藥審中心和器審中心工作程序和技術(shù)要求，并會(huì)同標(biāo)管中心等相關(guān)部門聯(lián)席確認(rèn)藥品或醫(yī)療器械為主的管理屬性。②以審評(píng)為主線，對(duì)申請(qǐng)人急需獲得溝通指導(dǎo)和確認(rèn)的研制、屬性和分類界定、申報(bào)受理、通用名核準(zhǔn)、審評(píng)、檢驗(yàn)、核查、審批等全程提供有效的溝通交流。

 

3.4 完善以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)要求

 

目前，我國(guó)以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品相關(guān)要求已有發(fā)布[20]，尚缺乏以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品申報(bào)資料和受理審查要求，建議：①基于以藥品為主的特點(diǎn)，盡快制定相關(guān)申報(bào)資料要求、受理審查指南等文件，以及符合藥械組合特點(diǎn)的臨床開發(fā)要求和藥械聯(lián)合使用要求文件。②制定以藥品為主的醫(yī)療器械部分審評(píng)流轉(zhuǎn)程序，確保藥械審評(píng)中有藥品審評(píng)部門的項(xiàng)目管理人員良好管理和跟進(jìn)，確保申請(qǐng)人依法及時(shí)獲知相關(guān)進(jìn)度；明確以藥品作用為主或者以醫(yī)療器械為主的審評(píng)中，需聯(lián)合審評(píng)的情形及啟動(dòng)聯(lián)合審評(píng)的時(shí)限。③溝通和探索國(guó)際協(xié)調(diào)，充分考慮境內(nèi)外同步開發(fā)藥械組合管理的差異，合理接受申報(bào)資料和研究?jī)?nèi)容差異，簡(jiǎn)化常規(guī)產(chǎn)品的資料要求并基于境外已取得的數(shù)據(jù)減免臨床試驗(yàn)。

 

3.5 合理制定以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)流程和要求

 

實(shí)際工作中，組合產(chǎn)品的檢驗(yàn)具有涉及藥品和醫(yī)療器械的特殊性，目前尚無針對(duì)藥械組合產(chǎn)品特殊性考慮而制定的送檢流程、送檢要求、協(xié)調(diào)機(jī)制以及時(shí)限管理，建議：①通暢檢驗(yàn)相關(guān)溝通交流機(jī)制并由牽頭審評(píng)部門主導(dǎo)和協(xié)調(diào)。根據(jù)組合產(chǎn)品主要作用機(jī)制決定由藥審中心或器審中心主導(dǎo)整個(gè)審評(píng)過程后，協(xié)調(diào)相關(guān)審評(píng)機(jī)構(gòu)和檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的意見，接受申請(qǐng)人對(duì)擬定標(biāo)準(zhǔn)及方法、送檢樣品等問題的溝通交流并確認(rèn)具體送檢要求、流程及協(xié)調(diào)機(jī)制。②協(xié)調(diào)藥品和醫(yī)療器械檢驗(yàn)之間在流程、啟動(dòng)條件和啟動(dòng)階段、醫(yī)療器械符合資質(zhì)的自行檢驗(yàn)和藥品指定檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)等方面要求上的差異，協(xié)調(diào)以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品中醫(yī)療器械部分的檢驗(yàn)流程和要求。由于醫(yī)療器械檢驗(yàn)技術(shù)新穎、操作復(fù)雜、檢驗(yàn)設(shè)備昂貴等因素，可適當(dāng)允許醫(yī)療器械部分前置檢驗(yàn)和合同檢驗(yàn)，并解決合同檢驗(yàn)樣品的通關(guān)問題。③明確以藥品為主的藥械組合產(chǎn)品中醫(yī)療器械部分的檢驗(yàn)減免規(guī)范并公示可減免檢驗(yàn)的項(xiàng)目，若醫(yī)療器械部分為常規(guī)給藥裝置等，應(yīng)明確其通常無需注冊(cè)檢驗(yàn)；確需檢驗(yàn)的，應(yīng)明確檢驗(yàn)要求和檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、藥品和醫(yī)療器械部分成套或單獨(dú)送檢（只單獨(dú)將不含藥的醫(yī)療器械部分樣品）的要求和適用條件。④解決藥械組合產(chǎn)品的藥品和醫(yī)療器械部分用于檢驗(yàn)的樣品進(jìn)口通關(guān)所需進(jìn)口批件的報(bào)批問題，包括不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)藥械組合產(chǎn)品出具的批準(zhǔn)證明性文件有差異，導(dǎo)致無法滿足進(jìn)口通關(guān)的要求等情況。

 

3.6 適時(shí)設(shè)立專門管理藥械組合產(chǎn)品的機(jī)構(gòu)

 

參考其他國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管實(shí)踐，藥械組合產(chǎn)品的復(fù)雜性確需專門機(jī)構(gòu)統(tǒng)一協(xié)調(diào)。目前，我國(guó)尚未設(shè)立專門機(jī)構(gòu)協(xié)調(diào)藥審中心與器審中心的聯(lián)席機(jī)制，實(shí)際工作中可能存在流轉(zhuǎn)不順暢、時(shí)限不一致、咨詢不對(duì)口、要求不協(xié)調(diào)、界定不清晰、步調(diào)難協(xié)同、優(yōu)先難落實(shí)等問題。建議：①設(shè)立組合產(chǎn)品辦公室或類似專門機(jī)構(gòu)，統(tǒng)一協(xié)調(diào)藥械組合產(chǎn)品的各項(xiàng)事務(wù)，組織相關(guān)法規(guī)文件的制修訂，優(yōu)化藥審中心和器審中心在產(chǎn)品研制注冊(cè)全程中的聯(lián)席機(jī)制。②針對(duì)境外屬于“組合產(chǎn)品”但與我國(guó)現(xiàn)行藥械組合產(chǎn)品界定不一致的管理差異，可由專門機(jī)構(gòu)協(xié)調(diào)差異評(píng)估和解決，促進(jìn)創(chuàng)新藥械組合產(chǎn)品的全球同步開發(fā)和注冊(cè)，促進(jìn)創(chuàng)新藥械組合產(chǎn)品盡早進(jìn)入我國(guó)，惠及患者。③協(xié)調(diào)各項(xiàng)鼓勵(lì)創(chuàng)新政策，落實(shí)藥械組合產(chǎn)品的優(yōu)先和加快審評(píng)審批程序。

 

4、結(jié)    語

 

在國(guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新的環(huán)境下，科技發(fā)展日新月異；在政府大力推動(dòng)更加方便患者、方便醫(yī)生診療的引導(dǎo)下，我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域的研發(fā)創(chuàng)新活力不斷提升，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)保持著高質(zhì)量發(fā)展。當(dāng)前，藥械組合產(chǎn)品正在成為醫(yī)藥產(chǎn)品中越來越重要的部分，越來越多的醫(yī)療產(chǎn)品以組合產(chǎn)品的形式出現(xiàn)，這也給監(jiān)管帶來了新問題和新挑戰(zhàn)。持續(xù)改進(jìn)和提高藥械組合產(chǎn)品的科學(xué)監(jiān)管，對(duì)于促進(jìn)整個(gè)行業(yè)健康高質(zhì)量高速度發(fā)展至關(guān)重要。相信隨著我國(guó)監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)的深入，監(jiān)管部門能夠很快探索出更加適合我國(guó)國(guó)情同時(shí)兼顧國(guó)際協(xié)調(diào)的藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管和技術(shù)評(píng)價(jià)體系，以促進(jìn)產(chǎn)業(yè)健康高速發(fā)展。