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對(duì)于生物藥來講，給藥方案或劑型的變更還是挺常見的，比如給藥頻率從Q2W調(diào)整為Q3W，給藥劑量從mg/kg變?yōu)楣潭▌┝?，給藥途徑從靜脈注射（IV）改為皮下注射（SC）。很多給藥方案調(diào)整后，藥物的暴露量（如AUC、Cmax）會(huì)隨之出現(xiàn)變化，導(dǎo)致不能滿足生物等效標(biāo)準(zhǔn)（80-125%），因此如何建立新的且與之前相似的藥物暴露量-藥效/安全性關(guān)系是面臨的挑戰(zhàn)之一。

從IV到SC，患者的依從性會(huì)得到很大改善。畢竟，IV通常需要在醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥，且輸注時(shí)間久，輸注相關(guān)不良反應(yīng)多，SC無論在耐受性還是給藥便利性方面都有其優(yōu)勢(shì)。過去傳統(tǒng)的證明IV和SC給藥途經(jīng)的相似性是通過臨床Ⅲ期有效性和安全性終點(diǎn)進(jìn)行確證。隨著時(shí)間的推移和技術(shù)的進(jìn)步，已經(jīng)有一些案例采用基于模型的PK終點(diǎn)和有效性/安全性數(shù)據(jù)結(jié)合的方式，并獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可。因此，基于模型的藥物開發(fā)（model-informed drug development, MIDD）使用逐漸增多。

本文的主題圍繞IV/SC橋接研究展開。

關(guān)于生物藥物皮下吸收過程、機(jī)制、影響因素等，之前已專門寫過一篇，不再贅述，有興趣的可自行翻閱。目前人體SC給藥生物利用度和吸收速率的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)還存在諸多挑戰(zhàn)。尚未發(fā)現(xiàn)可用于人體SC吸收預(yù)測(cè)的最佳臨床前研究種屬。比如小型豬與人體皮膚比較接近，但小型豬SC吸收速度比人體快5倍多。而采用靈長類動(dòng)物數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)則會(huì)過高估計(jì)人體生物利用度。體外系統(tǒng)也可用于輔助臨床前SC吸收數(shù)據(jù)收集，但很難模擬SC吸收的復(fù)雜過程。體內(nèi)各種蛋白間相互作用（與細(xì)胞表面靶點(diǎn)和可溶性靶點(diǎn)、FcRn、Fcγ受體的結(jié)合）以及由此產(chǎn)生的非線性藥代動(dòng)力學(xué)可能會(huì)進(jìn)一步阻礙了對(duì)SC吸收機(jī)制的評(píng)估，并可能使得非房室方法不再可靠。另外，由于很多抗體呈濃度依賴性的清除，不同劑量間的清除率也可能會(huì)不同。MIDD對(duì)于理解SC吸收，進(jìn)行種屬間預(yù)測(cè)有重要價(jià)值。

在藥物初次獲批后，出于多種原因，經(jīng)常需要引入替代劑量方案。但是，通過開展非劣效性臨床試驗(yàn)以證明替代劑量方案與原始劑量方案等效，可能需要高昂的時(shí)間和成本，尤其是對(duì)于獲批多種適應(yīng)癥的藥物。這種情況下，基于模型的橋接可能提供了一種省時(shí)、省力、省預(yù)算，且監(jiān)管可接受的路徑。涉及到的模型主要定量藥理模型，包括PK、PK-PD、暴露量-效應(yīng)關(guān)系模型等。已經(jīng)成功的案例有很多，比如三種已上市PD-1抗體nivolumab、pembrolizumab、avelumab將給藥劑量從mg/kg方式調(diào)整為mg/人這一固定劑量方式。又如PD-L1抗體atezolizumab調(diào)整給藥間隔，通過E-R分析，發(fā)現(xiàn)與已上市給藥方案1200mg, Q3W相比，840mg, Q2W或1680mg, Q4W具備可比的安全性和有效性，支持劑量間互換，給予患者更靈活的用藥選擇。正是由于以上多個(gè)案例的成功，F(xiàn)DA出臺(tái)了《Pharmacokinetic-Based Criteria for Supporting Alternative Dosing Regimens of Programmed Cell Death Receptor-1 (PD-1) or Programmed Cell Death-Ligand 1 (PD-L1) Blocking Antibodies for Treatment of Patients with Cancer》、EMA出臺(tái)了《Model-based approaches for approval of alternative dosing regimens and routes of administration of (anti PD-1 and PD-L1) monoclonal antibodies》，以更好的指導(dǎo)企業(yè)開展基于模型的給藥方案調(diào)整。

MIDD在IV/SC橋接研究中也有諸多成功案例。比如HER2抗體pertuzumab和trastuzumab皮下固定劑量給藥組合方案的開發(fā)，包括群體PK、E-R分析等。 又如trastuzumab由IV改SC的群體PK和E-R分析。

通常來講，需要證明新的治療方案比現(xiàn)行方案的獲益-風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)或更優(yōu)，至少要證明暴露量的等效性，或者證明暴露量有差異但不影響臨床有效性或安全性。不過，由于不同給藥方案可能對(duì)應(yīng)不同的藥時(shí)曲線，傳統(tǒng)意義的等效性標(biāo)準(zhǔn)并不適用于橋接研究，通常以非劣效暴露進(jìn)行評(píng)估。如果超出非劣的標(biāo)準(zhǔn)，則要通過E-R分析，判斷這種差異是否對(duì)臨床有效性、安全性產(chǎn)生影響。這一策略已經(jīng)成功應(yīng)用于已上市PD-1/L1抗體不同IV方案間的橋接，并被納入FDA/EMA指導(dǎo)原則。

下表是目前為止FDA或文獻(xiàn)公開的開展過IV/SC給藥途徑橋接研究的藥物總結(jié)。其中，abatacept、belimumab、golimumab、tocilizumab這4個(gè)單藥的IV和SC給藥路徑均已經(jīng)獲批。除了golimumab是先獲批的SC，后獲批IV，其它3個(gè)藥物均是先IV后SC的順序。此外還有4個(gè)產(chǎn)品，daratumumab、rituximab、trastuzumab、pertuzumab聯(lián)用trastuzumab，最初以IV給藥途徑獲批，后續(xù)以與透明質(zhì)酸酶共制劑的方式獲批的SC給藥途徑。為了滿足第2種給藥途徑獲批的要求，公開的做法包括證明比安慰劑更優(yōu)，證明第2種給藥途經(jīng)的臨床終點(diǎn)和PK終點(diǎn)（比如穩(wěn)態(tài)谷濃度Ctrough）較第1種非劣。其中，以PK為終點(diǎn)的路徑越來越受到重視。至于PK終點(diǎn)選擇Cavg還是Ctrough，則需要依據(jù)非臨床和早期臨床數(shù)據(jù)而定，大部分已獲批藥物在兩個(gè)終點(diǎn)都達(dá)到了非劣標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)DA也建議最好兩個(gè)終點(diǎn)都能達(dá)到非劣。不過，abatacept只選擇了Ctrough作為PK終點(diǎn)，也成功獲批，認(rèn)為Cavg與該產(chǎn)品的藥效無關(guān)，Ctrough更相關(guān)。所以，還是需要根據(jù)具體產(chǎn)品具體分析。

考慮到PK終點(diǎn)如此重要，F(xiàn)DA、EMA、PMDA、Health Canada對(duì)于不同給藥途徑橋接PK也給出很多建議：

1）不同給藥途經(jīng)之間的PK可比性：如果考慮采用模型進(jìn)行橋接，需要對(duì)新給藥途經(jīng)的PK充分表征，并選擇合適PK終點(diǎn)，建立不同給藥途徑之間的PK可比性標(biāo)準(zhǔn)。

2）E-R關(guān)系的良好表征：這點(diǎn)也容易理解，既然想通過PK的方式實(shí)現(xiàn)不同給藥途徑之間的橋接，那么暴露量與藥物安全性、有效性之間的關(guān)系自然要研究清楚，這樣PK可比才能與臨床終點(diǎn)之間的可比建立聯(lián)系。E-R分析還有助于PK終點(diǎn)選擇、PK可比性標(biāo)準(zhǔn)確立。

3）PK終點(diǎn)的選擇是基于E-R關(guān)系分析和對(duì)臨床有效性、安全性的影響程度。

4）替代給藥途經(jīng)的劑量優(yōu)化策略：如果選擇基于模型、模擬的方式支持劑量選擇，表征PK、E-R關(guān)系的方法需要state of the art，并向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供充分的、合理的說明。

那么IV-SC橋接的具體臨床研究內(nèi)容有哪些呢？

首先，獲得IV給藥的暴露量-效應(yīng)數(shù)據(jù)。先上市給藥途經(jīng)是IV，首先要獲得IV給藥的暴露量與有效性、安全性之間的關(guān)系，并確定最佳的PK終點(diǎn)（比如Cavg或Ctrough）。

其次，獲得SC給藥的PK和生物利用度數(shù)據(jù)。這一步主要是開展SC給藥的臨床藥理學(xué)研究。可以是多劑量、單次給藥，伴隨考察SC給藥的安全性、耐受性數(shù)據(jù)。IV可以采用歷史對(duì)照數(shù)據(jù)，也可以作為平行對(duì)照，在同一試驗(yàn)中考察。

然后，開展試驗(yàn)確認(rèn)SC和IV給藥之間的非劣性（PK和/或有效性終點(diǎn)），并提供SC給藥的安全性、有效性等支持性證據(jù)。以Pertuzumab/Trastuzumab這對(duì)組合為例，早期上市的是IV給藥治療成人乳腺癌。為支持SC給藥獲批同樣適應(yīng)癥，開展了一項(xiàng)開放、隨機(jī)、非劣效設(shè)計(jì)的SC和IV對(duì)照的500例HER2陽性乳腺癌Ⅲ期臨床研究。本試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是PK指標(biāo)Ctrough的非劣效，次要終點(diǎn)是伴隨的安全性、有效性支持性證據(jù)。又比如Trastuzumab的IV-SC橋接案例，臨床主要開展的HER2陽性乳腺癌患者中IV和SC對(duì)比的隨機(jī)、開放Ⅲ期臨床研究（596人），采用的共終點(diǎn)的設(shè)計(jì)，分別是PK指標(biāo)Ctrough的非劣效、有效性指標(biāo)pCR的非劣效。

但是，這一策略并不適用于所有IV-SC橋接情況，尤其是IV獲批多個(gè)適應(yīng)癥，SC途徑想橋接所有適應(yīng)癥的情況。以TNFα英夫利昔單抗為例，后續(xù)新增的SC途徑想橋接之前IV獲批的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）、克羅恩病（CD）、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、銀屑?。≒sO）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）所有適應(yīng)癥。為支持這一目的，共開展了4項(xiàng)臨床研究：1）RA患者中IV和SC對(duì)比的隨機(jī)、雙盲Ⅰ/Ⅲ期臨床研究（407人），主要終點(diǎn)是藥效的非劣；2）CD或UC患者中IV和SC對(duì)比的隨機(jī)、開放Ⅰb期臨床研究（181人），主要終點(diǎn)是PK指標(biāo)Ctrough的非劣效；3）CD患者中SC和安慰劑對(duì)比的隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床研究（397人），主要終點(diǎn)是藥效優(yōu)效；4）UC患者中SC和安慰劑對(duì)比的隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床研究（548人），主要終點(diǎn)是藥效優(yōu)效?？傮w上還是橋接的思路，采用CD和UC兩個(gè)適應(yīng)癥的PK、有效性終點(diǎn)，疊加RA適應(yīng)癥的有效性非劣設(shè)計(jì)，新的SC給藥途徑成功獲批了所有5個(gè)適應(yīng)癥。只不過，這種臨床設(shè)計(jì)策略還是有些復(fù)雜，涉及不同適應(yīng)癥的敏感性和代表性，比如藥物在不同適應(yīng)癥之間的安全性表現(xiàn)不同，則不能進(jìn)行簡單的適應(yīng)癥之間的外推，需要結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)、作用機(jī)制、前期IV給藥臨床數(shù)據(jù)等資料，并與監(jiān)管機(jī)構(gòu)充分溝通后確定。

此外，對(duì)于PK終點(diǎn)不能滿足非劣的情況，自然需要開展SC給藥的Ⅲ期有效性和安全性確證。對(duì)于IV給藥已經(jīng)獲批A和B兩個(gè)適應(yīng)癥，SC也已經(jīng)獲批A適應(yīng)癥，想擴(kuò)增B適應(yīng)癥的情況，則僅需PK證據(jù)即可。

還有些情況很難獲得PK穩(wěn)態(tài)的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，比如有些藥物治療方案是給藥幾次后，采用其它藥物維持治療。又如有些適應(yīng)癥（如腫瘤）患者的脫落率比較高。再如罕見病患者的入組極具挑戰(zhàn)。對(duì)于獲得PK穩(wěn)態(tài)指標(biāo)可行性不足的情況，可能需要用到MIDD，通過前期已有數(shù)據(jù)，對(duì)藥物穩(wěn)態(tài)時(shí)的Cavg或Ctrough等指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)。對(duì)于采用MIDD的情況，需要對(duì)用于預(yù)測(cè)的數(shù)據(jù)、擬采用的模型進(jìn)行充分論證。

最后，附上FDA和EMA批準(zhǔn)的IV給藥治療性蛋白新增SC給藥開展的臨床研究內(nèi)容。