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一、引言：

 

近日， 國(guó)家藥典委員會(huì)發(fā)布了《關(guān)于9101 分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)草案的公示》，旨在確保標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性、合理性和適用性。此次公示將持續(xù)至2024年08月09日。

 

新規(guī)旨在加強(qiáng)與國(guó)際先進(jìn)技術(shù)的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，引入了新的監(jiān)管理念以及與時(shí)俱進(jìn)的驗(yàn)證理念和方法，法規(guī)提出“盡可能地與 ICH Q2 分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則保持一致”，并進(jìn)一步推進(jìn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)在分析方法驗(yàn)證的應(yīng)用。各藥企質(zhì)量分析人員需提前準(zhǔn)備，以適應(yīng)新的法規(guī)要求。本文對(duì)新規(guī)的主要變化進(jìn)行了分析。

 

變化一：擴(kuò)大適用范圍

 

2020版9101指導(dǎo)原則中指出：相對(duì)于理化分析方法而言，生物學(xué)測(cè)定方法存在更多的影響因素，因此本指導(dǎo)原則不涉及生物學(xué)測(cè)定方法驗(yàn)證的內(nèi)容[1]。新規(guī)的范圍擴(kuò)大，適用于生物學(xué)測(cè)定方法驗(yàn)證，要求“在依據(jù)本指導(dǎo)原則進(jìn)行具體驗(yàn)證時(shí)，需結(jié)合生物制品的特點(diǎn)考慮。”[2]。

 

變化二：明確驗(yàn)證相關(guān)的文件要求

 

相較于2020版，新規(guī)對(duì)驗(yàn)證相關(guān)文件提出明確要求，具體為以下幾個(gè)方面[2]：

 

● 應(yīng)制定驗(yàn)證方案：方案應(yīng)包括分析方法的預(yù)期目的、需要驗(yàn)證的性能特征及其標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)等相關(guān)信息。

 

● 應(yīng)書寫驗(yàn)證報(bào)告：驗(yàn)證研究的結(jié)果應(yīng)全面總結(jié)并形成驗(yàn)證報(bào)告。方法驗(yàn)證的理由、過(guò)程、數(shù)據(jù)和圖表等，

 

● 替代性數(shù)據(jù)應(yīng)文件化呈現(xiàn)：如使用不屬于驗(yàn)證方案范圍和利用先驗(yàn)知識(shí)（例如來(lái)源于開發(fā)或前期驗(yàn)證）的其他研究數(shù)據(jù)，應(yīng)該提供充分的合理性證明。包括那些支持驗(yàn)證結(jié)果而未列入驗(yàn)證方案的試驗(yàn)，均應(yīng)文件化呈現(xiàn)。

 

● 校正因子需提供文件形式說(shuō)明：在方法開發(fā)或方法驗(yàn)證期間，應(yīng)確定使用適當(dāng)?shù)男Ｕ蜃?，并以文件化呈現(xiàn)。（注：新規(guī)指出，當(dāng)校正因子為0.8~1.2或有關(guān)物質(zhì)的量已被高估時(shí)，可不使用校正因子計(jì)算）

 

變化三：引入系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求

 

相較于2020版，新規(guī)引入了對(duì)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的要求，充分體現(xiàn)了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，系統(tǒng)適用性試驗(yàn)可接受標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)該是模式化的制定理論板數(shù)和分離度等參數(shù)，而是依據(jù)特定品種的特定檢測(cè)項(xiàng)目、實(shí)際檢測(cè)條件以及分析方法開發(fā)的先驗(yàn)知識(shí)，針對(duì)影響分析性能的關(guān)鍵指標(biāo)作出合理要求，以保證通過(guò)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的檢測(cè)條件具備通過(guò)驗(yàn)證時(shí)的性能。

 

通常方法越復(fù)雜、受影響的因素越多，需要設(shè)置的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)參數(shù)越多。此外，新規(guī)提出系統(tǒng)適用性要求貫穿整個(gè)樣品分析，方法運(yùn)行時(shí)也需要滿足系統(tǒng)適用性要求，在繼續(xù)分析之前，對(duì)不符合系統(tǒng)適用性要求的原因應(yīng)進(jìn)行分析或調(diào)查，必要時(shí)采取糾正措施。

 

變化四：要求提供穩(wěn)定性指示特性的證明

 

應(yīng)選取合適的樣品用于支持檢測(cè)方法，可以反映產(chǎn)品在存儲(chǔ)過(guò)程中的質(zhì)量屬性變化。選取的樣品可以是：使用加標(biāo)分析物和含所有已知干擾物的樣品，已暴露于各種物理和化學(xué)強(qiáng)制條件下的樣品，或?yàn)橐堰^(guò)期或在更高溫度和/或濕度條件下存儲(chǔ)的樣品。 

 

變化五：引入多變量分析方法

 

相比于單變量分析，多變量分析更能發(fā)現(xiàn)變量間的交互影響，但多變量分析的實(shí)際分支不止一個(gè)，具體使用哪一種分析策略，新規(guī)沒有指定，這無(wú)疑增加了分析難度。筆者的知識(shí)有限，期待有老師能夠解答。

 

變化六：移除驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)

 

相較于2020版，新規(guī)對(duì)于驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)未給出具體參考，這是否說(shuō)明：新規(guī)下的可接受標(biāo)準(zhǔn)被放寬了呢？筆者認(rèn)為，一定程度上可以這樣理解，但降低可接受標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)和壓力實(shí)際上是企業(yè)在承擔(dān)。

 

分析方法驗(yàn)證的目的是評(píng)價(jià)分析方法是否滿足質(zhì)量控制目的，即通過(guò)驗(yàn)證的小樣本預(yù)測(cè)未來(lái)質(zhì)量控制時(shí)的整體風(fēng)險(xiǎn)。合理的可接受標(biāo)準(zhǔn)不僅是為了滿足申報(bào)的要求，更是為了企業(yè)能夠經(jīng)濟(jì)地控制風(fēng)險(xiǎn)，將分析檢測(cè)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)的影響控制在合理的范圍。

 

變化七：驗(yàn)證指標(biāo)/性能特征變化

 

方法驗(yàn)證隨分析技術(shù)、分析對(duì)象的復(fù)雜程度而有不同的要求，應(yīng)根據(jù)分析方法的預(yù)期用途和所采用的具體技術(shù)，選擇一組適當(dāng)?shù)男阅芴卣骷捌錁?biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證。相較于2020版提供的驗(yàn)證指標(biāo)，新規(guī)的變化主要表現(xiàn)在[1,2]：

 

● “耐用性”成為非強(qiáng)制性驗(yàn)證指標(biāo)：新規(guī)表明，耐用性應(yīng)作為分析方法開發(fā)數(shù)據(jù)的一部分，非嚴(yán)格意義上需驗(yàn)證的性能特征，在方法開發(fā)階段就應(yīng)考察耐用性，在分析方法驗(yàn)證中無(wú)需重復(fù)耐用性研究的實(shí)驗(yàn)過(guò)程。

 

● 提出準(zhǔn)確度和精密度聯(lián)合評(píng)價(jià)的概念：準(zhǔn)確度和精密度可以分別評(píng)估，也可以使用聯(lián)合驗(yàn)證的方式評(píng)估。

 

● 驗(yàn)證工作可簡(jiǎn)化：分析方法開發(fā)研究中獲得的合適數(shù)據(jù)可作為替代的驗(yàn)證數(shù)據(jù)；如果有科學(xué)依據(jù)，可簡(jiǎn)化已建立的分析方法的驗(yàn)證工作。

 

▲表1-驗(yàn)證指標(biāo)/性能特征對(duì)照表

 

2020版中國(guó)藥典

新規(guī)（藥典公示稿）

 

變化八：驗(yàn)證數(shù)據(jù)的報(bào)告要求變化

 

相較于2020版，新規(guī)進(jìn)一步強(qiáng)化了采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方式對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行報(bào)告，具體對(duì)比如下表：

 

▲表2-驗(yàn)證結(jié)果的數(shù)據(jù)報(bào)告要求對(duì)比表

 

分類	2020版中國(guó)藥典	新規(guī)（藥典公示稿）	新規(guī)的主要變化
檢測(cè)限	計(jì)算方法獲得的檢測(cè)限數(shù)據(jù)須用含量相近的樣品進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)附測(cè)定圖譜，說(shuō)明試驗(yàn)過(guò)程和檢測(cè)限結(jié)果。	應(yīng)報(bào)告檢測(cè)限和用于確定檢測(cè)限的方法。如果DL是基于視覺評(píng)價(jià)或基于信噪比確定的，應(yīng)呈現(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)、圖表和所用方法。在通過(guò)計(jì)算或外推獲得DL估算值時(shí)，該估算值隨之可通過(guò)分析濃度接近或等于檢測(cè)限水平的適當(dāng)數(shù)量的樣品來(lái)驗(yàn)證。	本質(zhì)無(wú)變化，新規(guī)描述更細(xì)致
定量限	計(jì)算方法獲得的定量限數(shù)據(jù)須用含量相近的樣品進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)附測(cè)試圖譜，說(shuō)明測(cè)試過(guò)程和定量限結(jié)果，包括準(zhǔn)確度和精密度驗(yàn)證數(shù)據(jù)。	應(yīng)報(bào)告定量限和用于確定定量限的方法。對(duì)于雜質(zhì)和微量或痕量成分的檢測(cè)，分析方法的定量限應(yīng)不得高于報(bào)告閾值。不論采用何種方法得到QL估算值，都應(yīng)將其視為初始值，隨之應(yīng)通過(guò)分析濃度接近或等于定量限水平的適當(dāng)數(shù)量的樣品來(lái)驗(yàn)證。如QL遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于報(bào)告限度（例如，約低于其10倍以下)，可合理地省略前述的確認(rèn)驗(yàn)證。	新規(guī)明確：定量限（針對(duì)雜質(zhì)、微量或痕量成分的檢測(cè)）不得高于報(bào)告閾值，除非QL遠(yuǎn)低于報(bào)告限度
線性	應(yīng)列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)、殘差平方和、線性圖（或其他數(shù)學(xué)模型）	線性響應(yīng)：應(yīng)提供數(shù)據(jù)圖、相關(guān)系數(shù)或其平方值、y 軸截距和回歸曲線斜率。對(duì)于線性響應(yīng)，應(yīng)評(píng)估回歸分析的殘差圖中任何非隨機(jī)模式的影響。 非線性響應(yīng)：應(yīng)通過(guò)非線性回歸分析（例如，判定系數(shù)）來(lái)評(píng)估模型的適用性。	新規(guī)主要變化： <1>引入非線性響應(yīng)的描述和判定方式。 <2>線性響應(yīng)中，相關(guān)性也可采用判定系數(shù)R2表示。 <3>線性響應(yīng)中，用殘差圖替代殘差平方和，以便于分析非隨機(jī)誤差，評(píng)價(jià)方式更科學(xué)合理。
精密度	均應(yīng)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差或置信區(qū)間。	所有的精密度試驗(yàn)都應(yīng)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（變異系數(shù)），和適當(dāng)?shù)?00(1-α)%置信區(qū)間或其他合理的統(tǒng)計(jì)區(qū)間。 對(duì)于多變量分析方法，常規(guī)指標(biāo)預(yù)測(cè)均方根誤差（RMSEP）包含了準(zhǔn)確度和精密度。 可采用預(yù)測(cè)區(qū)間、容忍區(qū)間或置信區(qū)間來(lái)評(píng)價(jià)聯(lián)合的準(zhǔn)確度和精密度	新規(guī)主要變化： <1>引入多變量分析方法及其判定方式，屬于全新內(nèi)容。 <2>引入精密度和準(zhǔn)確度的聯(lián)合評(píng)價(jià)方式，屬于全新內(nèi)容，此處的計(jì)算公式筆者不再列出，可參考《關(guān)于分析數(shù)據(jù)的解釋與處理指導(dǎo)原則公示稿》【3】
準(zhǔn)確度	對(duì)于化學(xué)藥應(yīng)報(bào)告已知加入量的回收率（％），或測(cè)定結(jié)果平均值與真實(shí)值之差及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差或置信區(qū)間（置信度一般為95%）；對(duì)于中藥應(yīng)報(bào)告供試品取樣量、供試品中含有量、對(duì)照品加入量、測(cè)定結(jié)果和回收率（%）計(jì)算值，以及回收率（%）的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD%）或置信區(qū)間。	準(zhǔn)確度試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)報(bào)告為在試樣中已知添加量分析物的平均回收率，或報(bào)告為平均值與可接受真值之間的差值，同時(shí)提供合理的100(1-α)%置信區(qū)間（或其他合理的統(tǒng)計(jì)區(qū)間）。 對(duì)于雜質(zhì)檢測(cè)，應(yīng)描述與主成分對(duì)應(yīng)的單雜或總雜的測(cè)定方法（例如，重量/重量或與主成分面積百分比）。  對(duì)于多變量方法的定量應(yīng)用，應(yīng)使用合適的度量指標(biāo)，如均方根預(yù)測(cè)誤差。如果RMSEP與可接受的均方根校正誤差相當(dāng)，則表明在使用獨(dú)立的測(cè)試集進(jìn)行測(cè)試時(shí)模型足夠準(zhǔn)確。對(duì)于分類等定性應(yīng)用，可以使用誤分類率或陽(yáng)性預(yù)測(cè)率來(lái)表征方法的準(zhǔn)確度。	新規(guī)主要變化： <1>置信度沒有設(shè)置推薦值 。通常情況下，置信度越高，可靠度增加，但準(zhǔn)確度下降，對(duì)置信區(qū)間的結(jié)果有重要影響，筆者建議仍以95%計(jì)算。 <2> 引入多變量分析方法及其判定方式，屬于全新內(nèi)容。

 

參考文獻(xiàn)：

【1】中國(guó)藥典2020年版9101

【2】《關(guān)于9101 分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)草案的公示》

【3】《關(guān)于分析數(shù)據(jù)的解釋與處理指導(dǎo)原則公示稿》