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本文我們重讀了CDE電子期刊，主要內(nèi)容是變更后的穩(wěn)定性研究用樣品的批次選擇。申請人應(yīng)參考技術(shù)指導(dǎo)原則評估變更的分類級別，參考其中的研究要求，選擇代表性樣品和批次數(shù)，用于支持變更后的穩(wěn)定性研究。

變更后補(bǔ)充申請的產(chǎn)品穩(wěn)定性一般采用1-3批商業(yè)化規(guī)模樣品進(jìn)行3-6個月加速實驗和長期實驗考慮，并與變更前三批商業(yè)化規(guī)模樣品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。穩(wěn)定性實驗產(chǎn)品具體批次和考察時間需根據(jù)變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況綜合確定，對于結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長考察時間。

變更后穩(wěn)定性樣品采用幾批，考察時間是3個月，6個月，還是更長？總體上考慮產(chǎn)品穩(wěn)定性情況，采用1-3批，不必均采用3批。不穩(wěn)定的樣品則需要增加考察批次并延長加速及長期條件考察。

EMA/FDA對于變更后產(chǎn)品穩(wěn)定性考察采用商業(yè)化規(guī)?；蛑辽僦性囈?guī)模進(jìn)行，并與變更前穩(wěn)定性結(jié)果對比，對于實驗批次提出了不同要求。對于微小變更，一般不需要穩(wěn)定性考察，對于中等和重大變更，需要根據(jù)具體的產(chǎn)品穩(wěn)定性情況來考察。以處方變更為例，對普通口服制劑和溶液劑的重大變更，如果原料藥性質(zhì)穩(wěn)定，EMA建議采用2批產(chǎn)品進(jìn)行6個月加速和長期條件考察；對于緩釋、控釋等特殊制劑，如果原料藥性質(zhì)不穩(wěn)定，EMA要求提供變更后3批6個月的長期和加速實驗。

在2021年發(fā)布的已上市化學(xué)藥品變更技術(shù)指南中有兩個小章節(jié)提到了上市后變更研究樣品和穩(wěn)定性研究的考慮，如下所述。

(三)關(guān)于研究用樣品的考慮

已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更發(fā)生在藥品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，變更研究驗證建議采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品，如采用中試規(guī)模樣品，應(yīng)提供充分的依據(jù)。

在對變更后藥品進(jìn)行研究時，各項研究(如處方研究、工藝研究 與驗證、相容性研究、密封性研究、溶出度比較研究、雜質(zhì)譜比較研 究(包括致突變雜質(zhì)、元素雜質(zhì)等)、檢測方法學(xué)驗證、穩(wěn)定性研究 等)應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求(包括已在國內(nèi)實施的ICH指導(dǎo)原則)。 在進(jìn)行藥學(xué)對比研究時，如果變更前的藥品是按照質(zhì)量和療效與參比 制劑一致的技術(shù)要求批準(zhǔn)上市的，可以考慮與變更前藥品進(jìn)行藥學(xué)對 比研究。對于需要進(jìn)行體內(nèi)等效性研究的，通常建議選擇與參比制劑 進(jìn)行對比研究。參比制劑應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局的相關(guān)要求。

(四)穩(wěn)定性研究的考慮

在按照本指導(dǎo)原則中提出的相關(guān)要求進(jìn)行穩(wěn)定性研究時，應(yīng)充分考慮研究工作和研究結(jié)果能否充分反映變更后藥品的穩(wěn)定性變化情況，必要時需要增加研究批次或者延長研究時間。而對于部分變更， 在充分評估的基礎(chǔ)上，可能不需要針對變更進(jìn)行穩(wěn)定性研究。在按照本指導(dǎo)原則提供穩(wěn)定性研究資料的同時，應(yīng)承諾按照穩(wěn)定性研究方案考察長期穩(wěn)定性并在年報中進(jìn)行報告。

參考文獻(xiàn)：

已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），CDE，2021