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2020年5月14日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于開展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的公告（2020年第62號(hào)）》，標(biāo)志著注射劑一致性評(píng)價(jià)正式拉開序幕，相關(guān)配套文件、指南陸續(xù)推出。過量灌裝、復(fù)溶時(shí)間、溶液顏色為常見發(fā)補(bǔ)項(xiàng)，但由于缺乏相關(guān)法規(guī)指南或統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各企業(yè)研究程度不一。本文圍繞上述三個(gè)常見發(fā)補(bǔ)項(xiàng)提出回復(fù)思路，供同行參考。

 

一、過量灌裝

 

1.1 發(fā)補(bǔ)意見

 

發(fā)補(bǔ)意見1：請(qǐng)參考FDA《Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products》，結(jié)合本品實(shí)際使用的包裝系統(tǒng)與臨床給藥方法，合理設(shè)計(jì)抽提試驗(yàn)，使得抽提活性成份給予患者的藥物劑量不低于標(biāo)簽規(guī)格標(biāo)示量，必要時(shí)酌情增加灌裝量以補(bǔ)償抽提損失。

 

發(fā)補(bǔ)意見2：請(qǐng)采用將供試品溶解并全量轉(zhuǎn)移至容量瓶定容的方法對(duì)參比制劑的過量灌裝情況進(jìn)行充分研究；如參比制劑存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。

 

發(fā)補(bǔ)意見3：請(qǐng)按照參比制劑說明書描述的臨床使用方法，提供本品與參比制劑復(fù)溶溶液的可抽取量以及濃度測(cè)定結(jié)果，需保證本品復(fù)溶溶液的濃度與參比制劑相同，可抽取量不低于標(biāo)示量，如自制樣品與參比制劑的復(fù)溶溶液濃度以及可抽取量相差較大，建議酌情對(duì)灌裝量進(jìn)行調(diào)整。

 

1.2 過量灌裝相關(guān)概念

 

《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》：注射劑的過量灌裝是指每個(gè)容器中藥品的灌裝量較標(biāo)示量適當(dāng)增加的體積或重量，以確保實(shí)際給藥劑量滿足說明書中規(guī)定的用量。

 

1.3 研究思路

 

《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》對(duì)注射劑過量灌裝研究進(jìn)行了闡述，但仍存在一些問題，例如實(shí)操性不夠、相關(guān)概念模糊等，本文基于實(shí)際操作進(jìn)行總結(jié)歸納。本文主要討論注射用無菌粉末的過量灌裝，不考慮過量投料情形。

 

1.3.1 文獻(xiàn)調(diào)研

 

（1）基于審評(píng)報(bào)告信息

 

一般地，為避免臨床用藥困惑，過量灌裝量通常不需要在標(biāo)簽和說明書中特別說明。RLD或RS審評(píng)報(bào)告中可能存在品種的過量灌裝信息，例如注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉，F(xiàn)DA審評(píng)報(bào)告中明確本品為過量灌裝。根據(jù)審評(píng)報(bào)告計(jì)算可知，本品單劑量含頭孢他啶五水合物2395.4mg，折算含頭孢他啶2056.7mg，推測(cè)灌裝量約為102.8%。

 

（2）基于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)推測(cè)

 

注射用無菌粉末的過量灌裝，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量限度中值一般明顯高于100%，例如注射用鹽酸頭孢吡肟參比制劑馬斯平進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（JX20120039）中含量限度為95.0%~115.0%，研究結(jié)果顯示參比制劑灌裝量約為105%，與理論含量中值基本一致。

 

1.3.2 灌裝量研究

 

（1）參比制劑的灌裝量

 

參比制劑的灌裝量可從總藥量（每瓶制劑中API重量）及裝量?jī)煞矫骈_展研究。對(duì)于注射用無菌粉末，可采用將供試品溶解并全量轉(zhuǎn)移至容量瓶定容的方法（應(yīng)注意避免損失）測(cè)定多支參比制劑的含量，亦可測(cè)定復(fù)溶后的藥液濃度和藥液總體積（稀釋溶劑體積+粉末溶解后的膨脹體積）后相乘得到總藥量。

 

另一方面，考慮到含量值可能在貯藏過程發(fā)生降解，因此裝量有助于輔助判斷其灌裝量。例如，注射用頭孢唑林鈉（0.5g）參比制劑平均裝量為0.56g，明顯高于按分子量計(jì)和水分值（約1%）折算得到的理論裝量0.53g，推測(cè)參比制劑存在過量灌裝。

 

（2）可轉(zhuǎn)移體積

 

《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》對(duì)于可轉(zhuǎn)移體積定義為：指液體藥物或固體藥物復(fù)溶后可以從原容器中轉(zhuǎn)移的體積。筆者認(rèn)為此定義并不完全準(zhǔn)確，除包裝粘附導(dǎo)致的藥液損失，臨床用藥過程針管內(nèi)壁、針頭殘留等均需一并考慮。

 

可轉(zhuǎn)移體積考察方法建議參考USP<697>，該通則細(xì)化了測(cè)定方法，并充分考慮了臨床給藥時(shí)的損失，要點(diǎn)如下：①注射器容量不得過測(cè)定體積的3倍，并配長(zhǎng)度不超過2.5cm的21號(hào)針頭；②針頭中殘留的藥液不應(yīng)排空；③直接測(cè)定體積（測(cè)量的體積至少占量具刻度體積的40%）或通過密度和重量折算體積。

 

（3）自制制劑的灌裝量

 

《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》明確：如參比制劑存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。

 

對(duì)于注射液，可結(jié)合可轉(zhuǎn)移體積、參比制劑及《中國藥典》2020年版通則0102推薦增加裝量制定灌裝量。

 

當(dāng)參比制劑存在過量灌裝，且參比制劑和自制制劑的可轉(zhuǎn)移體積一致且支持過量灌裝量，建議與參比制劑灌裝量保持一致。當(dāng)參比制劑不存在過量灌裝，或存在過量灌裝但參比制劑和自制制劑的可轉(zhuǎn)移體積存在差異，建議根據(jù)自制制劑可轉(zhuǎn)移體積擬定灌裝量，確保每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于標(biāo)示量。例如，參比制劑含量為106%，可轉(zhuǎn)移體積百分比為94%，但自制制劑由于采用了更小體積的內(nèi)包裝，可轉(zhuǎn)移體積百分比為96%，因此擬定灌裝量為104%。

 

二、復(fù)溶時(shí)間

 

2.1 發(fā)補(bǔ)意見

 

發(fā)補(bǔ)意見1：請(qǐng)將復(fù)溶時(shí)間訂入制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在室溫條件下模擬臨床復(fù)溶方式，通過往復(fù)倒轉(zhuǎn)方式觀察內(nèi)容物的溶解時(shí)間，擬定合理的復(fù)溶時(shí)間限度。

 

發(fā)補(bǔ)意見2：請(qǐng)結(jié)合臨床用法用量設(shè)計(jì)溶解試驗(yàn)，對(duì)加入稀釋液后的樣品進(jìn)行靜置、振搖、往復(fù)倒轉(zhuǎn)等不同處理方法的比較研究，結(jié)合自制制劑與參比制劑（近效期）對(duì)比研究結(jié)果，擬定合理的復(fù)溶方法及復(fù)溶時(shí)間限度。

 

2.2 復(fù)溶時(shí)間相關(guān)概念

 

ICH Q6A指出，對(duì)需要進(jìn)行重新溶解配制的干粉制劑，應(yīng)制定復(fù)溶時(shí)間的可接受標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)溶時(shí)間控制可保證臨床配制時(shí)的可操作性，同時(shí)也是考量產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標(biāo)。

 

2.3 研究思路

 

（1）溶劑：水溶性注射用無菌粉末首選注射用水，也可用0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液或其他適宜的水溶液。例如，USP各論中規(guī)定，注射用氨磷汀在0.9%氯化鈉注射液中應(yīng)在45s內(nèi)完全溶解。

 

（2）復(fù)溶體積：一般參考臨床靜脈注射所用溶媒體積，也可采用加嚴(yán)方法，加入更小體積的溶劑進(jìn)行質(zhì)量控制。但需要注意其溶解度，例如注射用頭孢呋辛鈉，肌肉注射配成混懸液使用，過少的溶劑無法使其完全溶解。另外，產(chǎn)品所選用西林瓶的大小可能影響溶解時(shí)間，加入過大體積的溶劑可能使得瓶?jī)?nèi)頂空體積過小，復(fù)溶時(shí)間更長(zhǎng)。

 

（3）溶解方式：建議對(duì)靜置、振搖、往復(fù)倒轉(zhuǎn)等方式進(jìn)行考察，選取重現(xiàn)性更優(yōu)、受外界影響更小的方法，必要時(shí)需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確振搖或往復(fù)倒轉(zhuǎn)的頻率、加入溶劑的溫度等，或采用振蕩器進(jìn)行檢測(cè)，以確保獲批質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有可操作性。

 

（4）限度制定：建議對(duì)多批次參比制劑（含近效期）進(jìn)行研究，尤其需要關(guān)注穩(wěn)定性過程復(fù)溶時(shí)間變化情況，根據(jù)參比制劑檢測(cè)結(jié)果并結(jié)合自制制劑結(jié)果擬定合理控制限度，自制制劑的復(fù)溶時(shí)間不應(yīng)顯著長(zhǎng)于參比制劑。

 

三、溶液顏色

 

3.1 發(fā)補(bǔ)意見

 

發(fā)補(bǔ)意見1：建議采用吸光度法進(jìn)行溶液顏色檢查，對(duì)溶劑種類、檢測(cè)波長(zhǎng)、樣品濃度等進(jìn)行篩選，結(jié)合多批參比制劑和自制制劑檢測(cè)結(jié)果擬定合理限度。

 

發(fā)補(bǔ)意見2：建議比較吸光度和比色法對(duì)溶液顏色表征的差異，必要時(shí)采用吸光度法進(jìn)行質(zhì)量控制，參考?xì)W洲藥典并結(jié)合多批參比制劑和自制制劑實(shí)測(cè)結(jié)果擬定合理控制限度。

 

3.2 溶液顏色相關(guān)概念

 

溶液顏色與藥品的純度、雜質(zhì)含量等密切相關(guān)，可簡(jiǎn)易、直觀、快速判斷藥品中有色雜質(zhì)的含量，與有關(guān)物質(zhì)檢查相互補(bǔ)充。一般地，對(duì)于生產(chǎn)貯藏過程易變色的注射劑，應(yīng)進(jìn)行溶液顏色檢查。

 

《中國藥典》2020年版收載三種溶液顏色檢查方法：目視比色法、分光光度法和色差計(jì)法。目前，《中國藥典》2020年版多采用目視比色法，綜合考慮準(zhǔn)確性和可操作性，發(fā)補(bǔ)常提出利用吸光度法替代比色法進(jìn)行溶液顏色檢查。

 

3.3 研究思路

 

（1）溶劑：注射用無菌粉末優(yōu)選以水為溶劑。當(dāng)由于溶解度或穩(wěn)定性等原因使得水不適用時(shí)，可改用該藥品在臨床使用時(shí)的溶解溶劑。

 

（2）檢測(cè)波長(zhǎng)：《中國藥典分析檢測(cè)技術(shù)指南》對(duì)各標(biāo)準(zhǔn)比色液的最大吸收波長(zhǎng)進(jìn)行了研究，建議參考目視法溶液顏色限度并結(jié)合實(shí)測(cè)結(jié)果、檢測(cè)靈敏度等選擇合適的波長(zhǎng)。例如，品種A藥典采用比色法，限度為不得過黃色或黃綠色8號(hào)，黃色和黃綠色標(biāo)準(zhǔn)比色液的最大波長(zhǎng)分別為435nm和430nm，穩(wěn)定性過程樣品檢測(cè)結(jié)果接近黃色或黃綠色，考慮到430nm波長(zhǎng)處吸光度值更高靈敏度更好，綜合考慮選取430nm進(jìn)行溶液顏色檢查。

 

（3）供試品濃度：CDE電子刊物建議，供試液濃度應(yīng)盡量選擇在0.05~0.1g/ml之間。建議結(jié)合研究品種《中國藥典》質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中比色法供試品濃度、溶解度、檢測(cè)靈敏度等制定?！稓W洲藥典》收載的采用吸光度法控制溶液顏色的頭孢類抗生素，包括頭孢噻吩鈉、頭孢孟多酯鈉、頭孢匹林鈉、頭孢唑林鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢噻肟鈉等，樣品濃度均為0.1g/ml。

 

（4）限度制定：由于吸光度法不能完全反應(yīng)顏色的全部特征，因此根據(jù)目視法限度所對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)比色液的吸光度值制定吸光度法限度并不合適，建議對(duì)實(shí)際樣品比色法色號(hào)與吸光度的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行研究。例如，《中國藥典分析檢測(cè)技術(shù)指南》指出Y8標(biāo)準(zhǔn)比色液在430nm處吸光度值為0.169，但某品種供試品溶液顏色為Y8時(shí)對(duì)應(yīng)吸光度值為0.49，兩者存在明顯差異。

色號(hào)	<Y2	<Y2	<Y3	<Y4	<Y5	<Y6	<Y7	<Y8
吸光度（430nm）	0.08	0.1	0.13	0.18	0.21	0.26	0.38	0.49

建議在此基礎(chǔ)上，結(jié)合多批參比制劑和自制制劑實(shí)測(cè)結(jié)果，及目視法限度所對(duì)應(yīng)供試品溶液的吸光度值、國外藥典等合理擬定限度。

 

四、建議

 

建議監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)一步完善《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，包括可轉(zhuǎn)移體積的研究方法、合理論證系數(shù)的確定等，以更好地指導(dǎo)企業(yè)開展研究工作。對(duì)于溶液顏色和復(fù)溶時(shí)間，建議進(jìn)一步完善相關(guān)指南或藥典通則，細(xì)化研究思路，必要時(shí)經(jīng)充分研究后收載入藥典標(biāo)準(zhǔn)各論中。

 

參考文獻(xiàn)：

[1] 《化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》

[2]AVYCAZ FDA審評(píng)報(bào)告

[3]USP<697> CONTAINER CONTENT FOR INJECTIONS

[4]《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》

[5]ICH Q6A 《Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances》

[6]《中國藥典分析檢測(cè)技術(shù)指南》

[7]CDE電子刊物《藥品研發(fā)過程中藥物顏色研究中存在的問題及分析》