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本文我們重讀了CDE電子期刊，主要內(nèi)容包括顯著性變化的概念介紹，低溫/凍融試驗的概念，半通透性容器包裝藥品的試驗要求，氣候帶和穩(wěn)定性研究報告的要求。雖然國內(nèi)已正式實施ICH Q1指南，該技術(shù)指導(dǎo)原則依然是國內(nèi)新藥和仿藥穩(wěn)定性研究有著重要的指導(dǎo)意義，結(jié)合中國藥典9001通則相關(guān)穩(wěn)定性要求，滿足國內(nèi)申報的特點和要求。

為促進我國藥品的研究開發(fā)，指導(dǎo)藥品研究單位用科學(xué)規(guī)范的方法開展研究工作，2005年3月18日正式頒布了《化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等16個化學(xué)藥品的技術(shù)研究指導(dǎo)原則。新版的指導(dǎo)原則的修訂以《中華人民共和國藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》為依據(jù)，充分借鑒了ICH、FDA等技術(shù)指導(dǎo)原則，強調(diào)了科學(xué)性、前瞻性、可操作性。下面結(jié)合參加《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱“《穩(wěn)定性指導(dǎo)原則》”）的起草和修訂工作的經(jīng)歷，就新版《穩(wěn)定性指導(dǎo)原則》的一些新的特點作一簡單的介紹，分析其提出的科學(xué)背景、現(xiàn)實因素和前瞻考慮，與醫(yī)藥界的同仁們分享。

新版《穩(wěn)定性指導(dǎo)原則》與原1993年衛(wèi)生部藥政局發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則和中國藥典2000版附錄XIX穩(wěn)定性指導(dǎo)原則相比，有如下新的特點：首次在指導(dǎo)原則的層次提出了顯著變化、低溫/凍融試驗的概念和要求；將對半通透性容器包裝藥品的試驗要求引入正文中；并參考ICH的有關(guān)規(guī)定和FDA相關(guān)指導(dǎo)原則，將氣候帶、穩(wěn)定性研究報告的要求放在附錄部分進行了介紹。

下面結(jié)合其產(chǎn)生過程，逐一進行介紹和分析：

一、顯著變化：此概念的引入是在參考FDA藥品穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（1998版）的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國藥品研發(fā)中的具體情況而制定的。例如，在以往的藥品的穩(wěn)定性研究中，“符合規(guī)定”的要求一般地是指不超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定范圍。如某藥品，含量限度定為90.0%-110.0%，如在穩(wěn)定性研究中，其含量從107.0%降低到92.0%，降幅高達(dá)15%，而按以往指導(dǎo)原則的要求，仍屬于合格樣品，這就存在著科學(xué)上和常識上的不合理。在FDA的指導(dǎo)原則中提出了“顯著變化”的概念，作為現(xiàn)有穩(wěn)定性考察指標(biāo)規(guī)定基礎(chǔ)上的一個“補充性”的要求，有其科學(xué)性。

在此次指導(dǎo)原則的撰寫中認(rèn)為這個概念是近年來穩(wěn)定性研究領(lǐng)域的重要成果和共識，對國內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀有較重要的指導(dǎo)意義，有利于提高目前穩(wěn)定性研究的水平和質(zhì)量。經(jīng)過對其成熟性和可操作性的認(rèn)真分析和權(quán)衡，將其引入我國的《指導(dǎo)原則》，考慮到其現(xiàn)實指導(dǎo)意義，由編撰初期的“附錄”位置提升進定稿的正文部分。

二、低溫/凍融試驗：關(guān)于某些藥品應(yīng)進行低溫條件下的穩(wěn)定性考察的要求在中國藥典2000版附錄XIX穩(wěn)定性指導(dǎo)原則曾有提及，但沒有提出具體的使用范圍和試驗要求；在CDE網(wǎng)站電子刊物中發(fā)布過介紹FDA對凍融試驗的要求的文章。在近年來的藥品審評工作實踐中，經(jīng)常有申請人就此試驗的開展范圍和具體要求咨詢，以往只能參考國外的指導(dǎo)原則要求。

結(jié)合藥品的特點進行分析，低溫/凍融試驗的研究范圍包括難溶性藥物注射劑（冰凍后的重新置于常溫下的再溶解性能）、凝膠等外用制劑（冰凍后復(fù)熔時凝膠體流變學(xué)性質(zhì)的保持能力），還應(yīng)包括脂質(zhì)體、納米粒（冰凍后產(chǎn)生的冰晶可能會刺破微球體脂質(zhì)膜，破壞劑型結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致包封率下降，進而引發(fā)體內(nèi)藥動/藥效行為等的不可預(yù)知的變化）等新劑型。

以往此項研究國內(nèi)沒有明確的技術(shù)要求，低溫試驗一般參考中國藥典求自行設(shè)計，凍融試驗方法只能參考FDA的要求。此次《穩(wěn)定性指導(dǎo)原則》將低溫試驗和凍融試驗的要求分別進行了明確，并根據(jù)其設(shè)計的科學(xué)實質(zhì)，將二者合并在一起進行表述?？紤]到其適用范圍還限于部分藥品，故在附錄中加以介紹。

三、半通透性容器：常用的塑料軟袋包裝與玻璃材質(zhì)的包裝不同，因材質(zhì)自身性質(zhì)的原因，一般具有一定的透水透氣能力。而對于目前臨床上常用的大輸液等制劑而言，這種與外界進行水氣交換的現(xiàn)象，可能會導(dǎo)致容器內(nèi)藥液的體積的減少和濃度的升高，這對于臨床的安全應(yīng)用是一個不利因素。因此采用半通透性容器包裝的藥品，在穩(wěn)定性研究中將其放置在低濕度條件下，以加大容器內(nèi)外溶劑蒸氣壓的差距，考察包裝阻止蒸氣外逸的能力，從而驗證其對藥品的保護能力。從穩(wěn)定性研究方案設(shè)計原理的角度來講，這與常規(guī)包裝藥品采用高濕度以加大包材內(nèi)外的蒸氣壓差距的思路是一致的，都是提供藥品/包裝在極端條件下的一些穩(wěn)定性信息，以更全面地評價藥品/包裝保持其穩(wěn)定性的能力。

近年來隨著國際制藥行業(yè)發(fā)展的趨勢，我國非PVC輸液生產(chǎn)線的數(shù)量的逐年增加，采用半通透性容器包裝的產(chǎn)品也逐漸增多。同時一些常采用不可透過性容器包裝的常規(guī)制劑，如洗劑、凝膠劑、酊劑、滴眼液等采用半通透性容器的情況也逐年在增加；國外還出現(xiàn)了塑料安瓶等新的包裝形式。因此此次新版《穩(wěn)定性指導(dǎo)原則》為更接近研發(fā)現(xiàn)狀，同時也兼顧到藥品發(fā)展的要求，將不同通透性容器包裝藥品的研究的要求寫進正文。同時也希望通過引入不同通透性容器包裝要求的理念，引導(dǎo)藥品研發(fā)行業(yè)對藥品包材選擇和穩(wěn)定性考察原理的理性認(rèn)識的深入，促進新包裝形式的藥物產(chǎn)品中的合理推廣和應(yīng)用。

四、氣候帶：在1993年的衛(wèi)生部藥政局發(fā)布的指導(dǎo)原則中未涉及氣候帶的概念。此次參考ICH的最新要求制定，收錄在新版《穩(wěn)定性指導(dǎo)原則》附錄中。內(nèi)容保持與中國藥典2005版相關(guān)指導(dǎo)原則基本一致，以維持SFDA頒布文件的內(nèi)在統(tǒng)一性，便于研發(fā)單位的使用。

五、穩(wěn)定性研究報告的要求：穩(wěn)定性研究報告形式的要求，長期以來即是穩(wěn)定性研究的重要組成部分。眾所周知，一份內(nèi)容翔實、格式規(guī)范、數(shù)據(jù)可靠的報告對于藥品評價的順利開展是非常有意義的，此次撰寫考慮到與國際接軌的需要，主要參考FDA指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容進行。并結(jié)合我國藥品研究與開發(fā)的具體情況，加強了試驗信息完整性的要求。

考慮到穩(wěn)定性研究自身體系較為成熟的特點，特別強調(diào)了申請人作為藥品研究的主體，宜主動地在科學(xué)研究的基礎(chǔ)上，對已有的數(shù)據(jù)進行初步的評價。意在通過這種以科學(xué)為基礎(chǔ)的互動，共同加深對穩(wěn)定性研究的認(rèn)識，促進我國穩(wěn)定性研究水平的規(guī)范和進一步提高。

結(jié)語

以上對新版《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的幾個新特點進行了簡略的回顧，希望通過對其產(chǎn)生的科學(xué)背景和現(xiàn)實考慮的分析介紹，引發(fā)醫(yī)藥界同仁對新版《穩(wěn)定性指導(dǎo)原則》的科學(xué)內(nèi)涵、申請人在研究中責(zé)任主體地位認(rèn)識的思考，起到拋磚引玉的作用。力圖通過及時有效的溝通，更準(zhǔn)確地將《穩(wěn)定性指導(dǎo)原則》的科學(xué)含義傳遞給受眾，更好地為藥品研究事業(yè)服務(wù)。

當(dāng)然，目前的《穩(wěn)定性指導(dǎo)原則》也只是結(jié)合現(xiàn)階段穩(wěn)定性研究領(lǐng)域研究進展，考慮到我國研發(fā)實際水平，從注冊管理的角度提出的申報用的一般性的技術(shù)參考，它還需要隨著時間的推移和研究的深入不斷加以修訂、完善和更新。